Promotore: Prof. Alessandro Gringeri Fondazione I.R.C.C.S. Ospedale Maggiore Policlinico "Mangiagalli e Regina Elena" Bonomi" Via Pace, Milano

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1 NOTA INFORMATIVA E CONSENSO INFORMATO PER LA PARTECIPAZIONE ALLO STUDIO RESIST- NAÏVE PER I TITOLARI DELLA POTESTÀ GENITORIALE SU UN MINORE (REScue Immunotolerance STudy in ITI-Naïve patients) Studio randomizzato di induzione della tolleranza immunologica per la prima volta in pazienti con severa emofilia di tipo A con inibitore ad alto rischio di fallimento: comparazione tra l induzione della immunotolleranza con concentrati di Fattore VIII (FVIII) con il Fattore di Von Willebrand (FVW)e quelli senza il fattore di Von Willebrand. Promotore: Prof. Alessandro Gringeri Fondazione I.R.C.C.S. Ospedale Maggiore Policlinico "Mangiagalli e Regina Elena" Centro Emofilia e Trombosi Bonomi" Via Pace, Milano "Angelo Bianchi Sperimentatore principale: Invitiamo Suo figlio a partecipare a una ricerca clinica organizzata, in qualità di Promotore, dal Centro Emofilia Angelo Bianchi Bonomi, Dipartimento di Medicina e Specialità Mediche, IRCCS Fondazione Ospedale Maggiore Policlinico Mangiagalli e Regina Elena, Via Pace, 9 Milano. Prima di decidere di dare il Suo consenso alla partecipazione allo studio di Suo figlio è molto importante che Lei capisca i motivi alla base della ricerca e le implicazioni future. Legga attentamente la seguente nota informativa e chieda informazioni sui punti che non le sono chiari. AMBITO DI INTERESSE DELLO STUDIO Il Suo medico Le propone di far partecipare Suo figlio al presente studio in quanto affetto da emofilia grave di tipo A con inibitore. Questo inibitore impedisce l efficacia dell infusione di fattore VIII (FVIII) rendendo quindi molto difficile il trattamento. La comparsa di questo inibitore è una complicanza seria e potenzialmente gravissima dell emofilia. Deve essere trattata appena possibile per ripristinare una condizione in cui il sistema immunitario accetta nuovamente i trattamenti con concentrati di FVIII. Si tratta della tolleranza immunologica. Sono invitati a partecipare allo studio i pazienti adulti e bambini con inibitori del fattore VIII di Paesi Europei ed Extraeuropei. Lo studio di induzione della tolleranza immunologica (RESIST- Naïve) è organizzato da sperimentatori internazionali come studio satellite dello Studio di tolleranza immunologica internazionale (ITI study). OBIETTIVO DELLO STUDIO Il trattamento convenzionale dei pazienti con inibitori del fattore VIII implica la cosiddetta induzione della tolleranza immunologica. Tolleranza immunologica significa che il sistema immunitario dell organismo accetta e tollera il fattore VIII somministrato in perfusione e che il paziente risponde di nuovo normalmente alle iniezioni di fattore VIII. La tolleranza immunologica si ottiene somministrando forti dosi di fattore VIII a scadenza regolare fino alla scomparsa dell inibitore. Questo trattamento non è sempre efficace e nel 10-20% dei pazienti l inibitore persiste nonostante il trattamento. 1

2 Esistono 2 tipi di concentrati di fattore VIII: i concentrati di fattore VIII di origine plasmatica umana che contengono il fattore Von Willebrand e i concentrati di fattore VIII ricombinante che non contengono quest altro fattore della coagulazione. Queste 2 famiglie di concentrati vengono comunemente utilizzate per le induzioni della tolleranza immunologica nei pazienti affetti da emofilia di tipo A. Si è ipotizzato che i concentrati derivanti dal plasma dei donatori e contenenti il fattore Von Willebrand potrebbero migliorare i risultati di tolleranza immunologica nell organismo. L obiettivo principale del presente studio è verificare, attraverso uno studio scientifico, la veridicità di tale ipotesi, allo scopo di migliorare la cura dei pazienti affetti da emofilia grave di tipo A con un inibitore al momento del trattamento di induzione della tolleranza immunologica. Per questo, i pazienti che partecipano al presente studio saranno suddivisi in 2 gruppi: uno utilizzerà concentrati di fattore VIII plasmatico, l altro concentrati di fattore VIII ricombinante. L assegnazione dei pazienti al tipo di trattamento avviene in modo casuale (assegnazione randomizzata) e centralizzato dopo il reclutamento nello studio. Ai pazienti dei 2 gruppi verranno somministrate le stesse dosi di trattamento e i soggetti verranno sottoposti allo stesso monitoraggio per tutta la durata dello studio. SVOLGIMENTO DELLO STUDIO Il presente studio osserverà l esistenza di una differenza nella capacità di induzione della tolleranza immunologica nei pazienti tra i concentrati di fattore VIII somministrati a una dose elevata (200 unità/kg/die). All interno di ciascun gruppo di trattamento, verranno somministrate diverse specialità commerciali di concentrati di fattore VIII. Sarà il Suo medico, in accordo con Lei, a decidere quella che verrà assegnata a Suo figlio per tutta la durata dello studio. La durata massima del trattamento di induzione della tolleranza immunologica nel presente studio è di 33 mesi. Dopo l ottenimento della tolleranza immunologica, Suo figlio verrà sottoposto a un follow-up nei 12 mesi successivi per monitorare il rischio di ricaduta. Suo figlio sarà seguito dal proprio medico presso il Centro di emofilia 1 volta al mese per tutta la durata dello studio; un campione di sangue (10 ml, circa 2 cucchiaino da te) sarà preso all inizio e alla fine dello studio, e un campione di 3.5 ml ogni mese. Inoltre, un prelievo di 5 ml sarà effettuato una volta durante il periodo di trattamento per i test genetici (per studiare i fattori che potenzialmente possono essere legati alla risposta di terapia di immunotolleranza). Alla scomparsa dell inibitore saranno effettuati esami del sangue più precisi: un test di recupero con un iniezione da 50 unità/kg e dosaggio del fattore VIII sanguigno a 15 e 30 minuti (5 ml ogni prelievo) dopo l iniezione e successivamente, se i risultati sono normali, un test di farmacocinetica con dosaggio del FVIII sanguigno fino a 48 ore (secondo le modalità convenzionali di farmacocinetica, 15 minuti dopo l iniezione e poi dopo 1h, 2h, 4h, 6h, 24h e 48h. Otto prelievi in totale, ovvero 40 ml di sangue). Questi stessi esami verranno ripetuti nell anno di monitoraggio di eventuali ricadute. RISCHI POTENZIALI Per poter effettuare quotidianamente l iniezione di fattore VIII per diversi mesi di seguito per una durata totale che può arrivare fino a 33 mesi, è probabile che il Suo medico le proponga l applicazione di un catetere venoso centrale. Anche l applicazione di questo dispositivo è una procedura abituale e dipende soprattutto dallo stato venoso periferico di Suo figlio. L inserimento di un catetere venoso centrale è una procedura chirurgica realizzata in anestesia generale ed essendo un intervento chirurgico comporta quindi qualche rischio. Il rischio principale è l eventuale infezione, che richiederebbe il trattamento con antibiotici o l asportazione e la conseguente necessità di reinserire un dispositivo nuovo. Infine, rare complicazioni tromboemboliche sono state osservate in pazienti a rischio di trombosi in presenza di alti livelli di fattore VIII nel sangue. Il medico ha stabilito che Suo figlio non è soggetto tale a rischio. TRATTAMENTO ALTERNATIVO L induzione della tolleranza immunologica è il trattamento convenzionale dei pazienti che hanno sviluppato 2

3 un inibitore del fattore VIII. Per il momento non esiste una procedura unica ma lo schema generale per l induzione della tolleranza immunologica e per il relativo follow-up è sempre lo stesso. Lo scopo di altri studi in corso (soprattutto l ITI Study) è quello di valutare se dosi diverse di prodotto e la cadenza delle iniezioni migliorano i risultati in termini di scomparsa dell inibitore. Nel caso in cui decidesse di non far partecipare Suo figlio allo studio, quest ultimo verrà sottoposto a un induzione della tolleranza immunologica nell ambito dei trattamenti abituali. Sia che Suo figlio partecipi o meno allo studio, in caso di emorragia attiva non controllata dal suo trattamento con concentrato di FVIII, verrà trattato con altri fattori di coagulazione aventi un attività bypassante l inibitore del FVIII. POSSIBILI BENEFICI DELLO STUDIO Non è possibile garantirle o prometterle un beneficio diretto derivante dalla partecipazione di Suo figlio al presente studio. Tuttavia Le informazioni che saranno fornite dallo studio consentiranno un progresso nelle modalità di trattamento dei pazienti che in futuro avranno bisogno di una tolleranza immunologica permettendo di sapere se una strategia terapeutica che si basa unicamente sulla famiglia di prodotti utilizzati è migliore dell altra. RAPPORTO RISCHI/BENEFICI Di conseguenza, il rapporto rischi/benefici del presente studio, che consente a Suo figlio di essere sottoposto a un induzione della tolleranza immunologica con i concentrati di FVIII plasmatico o con i concentrati di FVIII ricombinante, non comporta rischi particolari rispetto ai trattamenti convenzionali (prodotti utilizzati, catetere, metodo di conduzione dell induzione della tolleranza immunologica, durata del trattamento, monitoraggio clinico e biologico, criteri di successo) ma può migliorare le probabilità di scomparsa dell inibitore del fattore VIII. COMUNICAZIONE DI NUOVE INFORMAZIONI Lei sarà informato di qualsiasi nuova informazione relativa al presente studio che potrebbe influenzare la Sua decisione di proseguire o meno la partecipazione allo studio e dovrà firmare un nuovo modulo di consenso. Allo stesso modo, in ottemperanza alla legge del 4 marzo 2002 relativa ai diritti dei pazienti, sarà informato dei risultati globali dello studio, una volta terminato. PARTECIPAZIONE La partecipazione di Suo figlio al presente studio è completamente volontaria. Inoltre, ha il diritto di ritirare Suo figlio dallo studio in qualsiasi momento e senza dover fornire spiegazioni. Il rifiuto o l interruzione della partecipazione non pregiudicheranno i rapporti con il suo medico del Centro di emofilia. Anche le Autorità Sanitarie Europee (EMEA) e Nazionali, il Promotore del presente studio, con il gruppo di medici organizzatori dello studio e del comitato di controllo della sicurezza e il Suo medico del Centro di emofilia hanno il diritto di bloccare lo studio, senza richiedere il Suo consenso, nel caso lo reputassero necessario nell interesse dei pazienti oppure nel caso in cui la procedura dello studio non venisse rispettata. Se venisse presa una decisione di questo tipo, Lei ne sarà tempestivamente informato e Le sarà comunque fornito il trattamento adeguato. DISPOSIZIONI LEGALI Lo studio verrà condotto in conformità con le norme di Buona pratica clinica e con la Dichiarazione di Helsinki. A garanzia della sicurezza Suo figlio nel corso del presente studio viene adottata ogni ragionevole precauzione. In qualità di promotore del presente studio, tuttavia, il Centro Angeli Bianchi Bonomi di Milano ha stipulato ha appositamente stipulato la polizza assicurativa Fondazione I.R.C.C.S. Ospedale Maggiore Policlinico "Mangiagalli e Regina Elena", che garantisce la responsabilità civile e consente di coprire i partecipanti al presente studio clinico in caso di qualsiasi danno derivante dalla partecipazione ad n 3

4 esso. RISERVATEZZA DELLE INFORMAZIONI RACCOLTE Tutti i dati medici di Suo figlio raccolti nel corso del presente studio saranno conservati in forma strettamente riservata. Per garantire l anonimato, nei documenti relativi allo studio tali dati saranno identificati dal suo Centro di trattamento dell emofilia con un numero e con le sue iniziali. Questo vale anche per le informazioni trasmesse elettronicamente (attraverso Internet al centro di coordinamento dello studio): i dati saranno trasmessi in formato criptato attraverso una linea Internet dedicata, bloccata, che utilizza diversi codici cifrati e altri dispositivi di sicurezza specifici per la trasmissione dei dati medici. I dati dello studio così raccolti saranno affidati agli organizzatori per essere analizzati e soddisfare così l obiettivo dello studio. I rappresentanti dell Agenzia europea per la valutazione dei farmaci (EMEA), dell Agenzia Italiana del Farmaco, il Promotore dello studio o i suoi rappresentanti, potranno esaminare e copiare i dati medici necessari al presente studio. I risultati saranno oggetto di pubblicazione in relazione allo studio, ma l identità di Suo figlio non sarà rivelata in nessun caso. Lei dispone inoltre di un diritto di accesso, di verifica e di opposizione alla trasmissione dei dati coperti dal segreto professionale utilizzabili nell ambito del presente studio. Tali diritti possono essere esercitati presso il medico che segue Suo figlio nell ambito del presente studio e che è a conoscenza della Sua identità. CONTATTI Per eventuali domande in merito allo studio o ai Suoi diritti, o in caso di problemi legati allo studio, contatti i medici responsabili della sperimentazione del Suo Centro di trattamento dell emofilia: il Professor Alessandro Gringeri, al seguente n. di telefono: Eventuali commenti, domande e qualsiasi forma di richiesta sono ben accetti. Per maggiori informazioni, non esitare a contattare il personale del centro di emofilia o il Professor Gringeri 4

5 CONSENSO INFORMATO PER LA PARTECIPAZIONE ALLO STUDIO RESIST- NAÏVE PER I TITOLARI DELLA POTESTÀ GENITORIALE (REScue Immunotolerance STudy in ITI-Naïve patients) Studio randomizzato di induzione della tolleranza immunologica per la prima volta in pazienti con severa emofilia di tipo A con inibitore ad alto rischio di fallimento: comparazione tra l induzione della immunotolleranza con concentrati di Fattore VIII (FVIII) con il Fattore di Von Willebrand (FVW)e quelli senza il fattore di Von Willebrand. 1. Confermo di aver letto e compreso la nota informativa relativa allo studio sopra riportato e di aver avuto modo di porre domande al medico sperimentatore. 2. Ho capito che la partecipazione di mio figlio è volontaria e che sono libero di ritirare il mio consenso in qualsiasi momento presso il medico sperimentatore, per qualsivoglia ragione, senza che siano compromessi i trattamenti medici e i diritti legali di mio figlio. 3. Sono a conoscenza del fatto che i dati di carattere medico di mio figlio saranno trattati nel più totale anonimato sin dall inserimento nello studio. Autorizzo l accesso a tali dati a coloro che lavorano al presente studio. 4. Firmando il modulo di consenso, accetto di far partecipare mio figlio allo studio RESIST- Naïve. Questi documenti sono redatti in duplice copia, una per lo studio, l altra per il sottoscritto. 5. Sono d accordo/non sono d accordo (si prega di scegliere l opzione desiderata) che i campioni di sangue di mio figlio potranno essere conservati e utilizzati per ricerche future compresi eventuali test genetici. Sarò sempre contattato per ogni futura ricerca che possa implicare l uso di un campione di sangue di mio figlio al fine di approvare l utilizzo di tale campione con il consenso informato I TITOLARI DELLA POTESTÀ GENITORIALE: padre, madre, titolare della potestà genitoriale (cancellare i termini inutili) Io sottoscritto/a (COGNOME e NOME), dichiaro di accettare di far partecipare mio figlio liberamente e volontariamente allo studio denominato RESIST- Naïve. [Luogo] Data (gg/mm/aa): Firma: I TITOLARI DELLA POTESTÀ GENITORIALE: padre, madre, titolare della potestà genitoriale (cancellare i termini inutili) Io sottoscritto/a (COGNOME e NOME), dichiaro di accettare di far partecipare mio figlio liberamente e volontariamente allo studio denominato RESIST- Naïve 5

6 [Luogo] Data (gg/mm/aa): Firma: IL MEDICO SPERIMENTATORE: Io sottoscritto/a Dott/Dott.ssa (COGNOME e NOME), attesto di aver spiegato al/alla paziente firmatario/a lo scopo, le modalità e i potenziali rischi del presente studio e di aver risposto alle domande postemi. [Luogo] Data (gg/mm/aa): Firma del medico: 6