Professor Paolo Calabresi Clinica Neurologica Università degli Studi di Perugia. Le cefalee. Corso Neurologia Anno Accademico 2016/2017

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1 Professor Paolo Calabresi Clinica Neurologica Università degli Studi di Perugia Le cefalee Corso Neurologia Anno Accademico 2016/2017

2 CEFALEE emicrania Cefalee Primarie 85-90% cefalea tensiva cefalea a grappolo Cefalee secondarie 10-15%

3 Cefalee Primarie Emicrania Cefalea Tensiva Cefalea a grappolo Altre 10% Cefalee Secondarie Processi infiammatori Tumori Disordini vascolari Traumi Arterite a cellule giganti 90% Cefalee primarie Cefalee secondarie

4 Anamnesi La durata della cefalea (mesi, anni di malattia) Il pattern degli attacchi Relazione Con: cibi, tosse, esercizio fisico Sintomi di accompagnamento Durata degli attacchi (ore, giorni) Frequenza Severità

5 Anamnesi Eta di esordio e durata della cefalea Il pattern degli attacchi: durata (minuti, ore), frequenza (n. attacchi mese), intensità (severa, moderata, lieve) Presenza o assenza di sintomi di accompagnamento: nausea, vomito, fotofobia, fonofobia, lacrimazione, iniezione congiuntivale, sudorazione, disturbi neurologici focali (visivi, sensitivi, motori) Relazione della cefalea con alcuni eventi: tosse, cibi, esercizio fisico, weekend, ritmo sonno-veglia, movimenti del collo o della mascella

6 Sintomi e segni che possono far sospettare una cefalea secondaria Esordio improvviso Età: esordio >50aa (Arterite a cellule giganti) Sintomi sistemici (febbre, perdita di peso, mialgie) Malattie sistemiche (HIV, storia di neoplasia) Cambiamenti nel pattern della cefalea Sintomi o segni neurologici (confusione, alterazioni di coscienza o vigilanza)

7 Valutazione Diagnostica Cefalea NO Sono presenti segni di allarme? SI Cefalea primaria Cefalea secondaria Caratteristiche atipiche Accertamenti

8 Segni neurologici si Algoritmo cefalea non acuta La cefalea peggiora con il Valsalva La cefalea risveglia il paziente no no no Una nuova cefalea in un paziente anziano si si si si Eseguire Neuroimmagini Neuroimmagini non necessarie no Altri segni di allarme? no La cefalea peggiora progressivamente si no Indotta da sforzo Massima severità all esordio Crisi convulsive Malattie sistemiche La peggior cefalea Storia f. di aneurismi cerebrali

9 CLASSIFICAZIONE CEFALEE 1. Emicrania 2. Cefalea di tipo tensivo 3. Cefalea a grappolo ed emicrania cronica parossistica 4. Cefalee varie non associate a lesioni strutturali 5. Cefalee associate a trauma cranico 6. Cefalea associata a patologie vascolari 7. Cefalea associata a patologia endocranica non vascolare 8. Cefalea da assunzione o da sospensione di sostanze esogene 9. Cefalea associata ad infezioni non craniche 10. Cefalea associata a patologie metaboliche 11. Cefalee o dolori facciali associati a patologie del cranio, collo, occhi, orecchi, naso e seni paranasali, denti, bocca o di altre strutture facciali o craniche 12. Nevralgie craniche, nevriti e dolori da deafferentazione 13. Cefalee non classificabili

10 Prevalence of migraine by age in male and females with migraine

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14 Spreading depression during migraine aura (A) A drawing showing the scintillations and the visual field defect as described by the patient. (B) A reconstruction of the same patient's brain, based on anatomical MR data. MR signal changes over time are shown to the right (Hadjikhani et al., PNAS 2001)

15 OSSIDO NITRICO (NO) ED EMICRANIA Cellule Endoteliali NO vaso NO VASODILATAZIONE Neurone GLU NO GLU NO TRASMISSIONE DELLA SENSAZIONE DOLOROSA NMDA Piastrine NO MODIFICAZIONE DELLA AGGREGABILITA

16 1.1 Emicrania senz aura A. Almeno 5 attacchi che soddisfino i criteri B-D B. Durata 4-72 ore (senza trattamento con trattamento inefficace) C. Almeno 2 delle seguenti caratteristiche : 1. unilateralità 2. dolore pulsante 3. intensità moderata o forte 4. aggravamento con le attività fisiche di tutti i giorni D. almeno 1 dei seguenti sintomi : 1. nausea e/o vomito 2. fono e fotofobia E. Si verifica una delle seguenti condizioni: 1. La storia clinica, l esame obiettivo generale e neurologico escludono i disturbi elencati nei gruppi La storia clinica, l esame obiettivo generale e neurologico suggeriscono uno di tali disturbi che non è peraltro confermato da appropriate indagini strumentali 3. Il disturbo è presente, ma gli attacchi di emicrania non si presentano per la prima volta in stretta relazione temporale al disturbo stesso

17 1.2. Emicrania con aura A. Almeno 2 attacchi che soddisfino il criterio B B. Sono presenti almeno 3 delle seguenti quattro caratteristiche: 1. uno o più sintomi dell aura di disfunzione focale emisferica, completamente reversibili; 2. Almeno 1 sintomo neurologico dell aura che si sviluppi gradualmente in più di 4 minuti oppure 2 o più sintomi che si presentano in successione 3. Nessun sintomo che duri più di 60 minuti (ma talvolta può esordire prima o contemporaneamente alla cefalea) 4. La cefalea segue l aura con un intervallo libero inferiore a 60 minuti (ma talvolta può esordire prima o contemporaneamente all aura) C. Si verifica una delle seguenti condizioni: 1. La storia, l esame obiettivo generale e neurologico escludono disturbi elencati nei gruppi La storia clinica, l esame obiettivo generale e neurologico suggeriscono uno di tali disturbi che peraltro non è confermato da appropriate indagini strumentali 3. Il disturbo è presente, ma gli attacchi di emicrania non si presentano per la prima volta in stretta relazione temporale al disturbo stesso

18 Aura emicranica E una disfunzione focale emisferica e/o tronco-encefalica caratterizzata da uno o più sintomi neurologici deficitari che usualmente si sviluppano gradualmente in 5-20 minuti e perdurano non più di 60 minuti. La cefalea, la nausea e/o la fotofobia in genere seguono immediatamente i sintomi neurologici dell aura o comunque si presentano entro un periodo di tempo inferiore ad un ora.

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20 Vari tipi di aura

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22 AURA EMICRANICA L AURA VISIVA PUO ESSERE ASSOCIATA AD ALTRI DISTURBI NEUROLOGICI FOCALI PER ESTENSIONE DELLA DISFUNZIONE CEREBRALE VERSO LE AREE ADIACENTI ALLA CORTECCIA VISIVA: PARESTESIE: INTERESSANO IN SUCCESSIONE LA REGIONE PERIORALE, I POLPASTRELLI DELLE DITA E LA MANO SINO ALL AVAMBRACCIO OMOLATERALE. DEFICIT DI FORZA: EMIPARESI, TALORA VERA E PROPRIA EMIPLEGIA. DISFASIE

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24 Attacco emicranico: possibili fattori scatenanti Fattori psicologici emozioni, stress, rilassamento dopo un periodo stressante, modificazione del tono dell umore Fattori ormonali mestruazione, ovulazione, contraccettivi orali Fattori alimentari cibi e bevande contenenti nitrati, glutammato, tiramina Fattori ambientali modificazioni climatiche, altitudine, esposizione alsole e alla luce intensa, rumore, odori pungenti, monossido di carbonio ecc. Fattori farmacologici trinitrina, reserpina, fenfluramina, estrogeni Altri fattori insonnia, eccesso di sonno, ipoglicemia, fatica fisica, febbre, ipertensione, fumo, lunghi viaggi, traumi, angiografia, dialisi, ecc.

25 1.6. Complicanze dell emicrania Stato emicranico A. Il paziente soddisfa i criteri 1.1. o 1.2 B. Il paziente soddisfa i criteri per una forma di emicrania, ma dura più di 72 ore, indipendentemente dall instaurazione di un trattamento C. La cefalea è continua per tutto l attacco o con intervalli liberi inferiori a 4 ore (non è considerata l interruzione durante il sonno)

26 Cefalea Tensiva Episodi di cefalea che durano da minuti a giorni. Il dolore è tipicamente bilaterale, costrittivo o gravativo, l intensità è lieve o moderata, non peggiora con l attività fisica abituale. Non è presente nausea ma possono essere presenti fotofobia o fonofobia.

27 Cefalee Primarie: Cefalea Tensiva Cefalea di tipo tensivo episodico infrequente 2.2 Cefalea di tipo tensivo episodico frequente 2.3 Cefalea di tipo tensivo cronico 2.4 Probabile cefalea tensiva

28 Cefalea Tensiva E la più frequente forma di cefalea, la prevalenza nella popolazione generale varia a seconda degli studi tra il 30% e il 78 % Meccanismi di dolore periferico sembrano giocare un ruolo nelle forme episodiche mentre meccanismi di dolore centrale hanno un ruolo importante nella cefalea tensiva di tipo cronico La cefalea dura dai 30 minuti a una settimana nelle forme episodiche, può essere continua nella forma cronica Può essere associata o no a tensione, alla palpazione manuale, della muscolatura pericraniale

29 EPIDEMIOLOGIA DELLA CEFALEA A GRAPPOLO PREVALENZA 0,1% Rasmussen (1995) RAPPORTO MASCHI/FEMMINE 4,5-6,7:1 Silberstain (1998) ETA MEDIA D ESORDIO Sjaastad (1992) anni

30 Attacchi di dolore severo, strettamente unilaterale, orbitario, sovraorbitario, temporale, che durano minuti e ricorrono da 1 a 8 volte al di. Le crisi compiono a grappolo una o più volte all anno e sono in genere intervallati da periodi di benessere. Gli attacchi sono associati con una o più delle seguenti caratteristiche, tutte ipsilaterali: iniezione congiuntivale, lacrimazione, congestione nasale, rinorrea, sudorazione alla fronte e al volto, miosi, ptosi, edema palpebrale. La maggior parte dei pazienti e agitata e irrequieta durante la crisi (cefalea del suicidio). Cefalea a Grappolo (Cluster headache)

31 Diagnosi differenziale tra le più comuni forme di cefalea Emicrania Cefalea di tipo tensivo Cefalea a grappolo Familiarità presente assente rara Distribuzione per sesso F:M 3:1 2:1 1:6 Qualità del dolore pulsante gravativo/costrittivo trafittivo Sede unilaterale bilaterale unilaterale e retro bulbare Intensità medio-forte lieve o media forte Durata 4-72 ore 30 minuti - 7 giorni minuti Profilo temporale variabile costante periodico Sintomi e segni associati nausea, vomito lieve lacrimazione, fono e fotofobia fono e fotofobia iniezione negli attacchi più congiuntivale, intensi miosi congestione nasale e rinorrea Comportamento del paziente isolamento in lieve modificazione agitazione ambiente buio delle attività quotidiane e silenzioso, riposo

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34 NEVRALGIA Condizione clinica nella quale il dolore, che costituisce il sintomo fondamentale, è strettamente localizzato nel territorio di distribuzione di una o più branche di un nervo sensitivo. Il dolore intenso è a parossismi di breve durata (5-20 secondi).

35 NEVRALGIA TRIGEMINALE IDIOPATICA E la forma nevralgica più frequente. Esordio dalla 5-6 decade di vita. Interessa in ordine di frequenza la II, la III e solo nel 5% dei casi la I. Nel 33% dei casi il dolore interessa contemporaneamente la II e III branca. Il dolore è spesso scatenato da stimoli comuni (lavarsi, radersi, parlare, mangiare)

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37 NEVRALGIA TRIGEMINALE NEVRALGIA DEL GLOSSOFARINGEO NEVRALGIA DEL NERVO INTERMEDIO NEVRALGIA OCCIPITALE Idiopatica Secondaria Idiopatica Secondaria

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39 PATTERN TEMPORALE EMICRANIA CEFALEA DI TIPO TENSIVO CEFALEA A GRAPPOLO NEVRALGIA TRIGEMINALE

40 NEVRALGIA TRIGEMINALE SINTOMATICA Elementi di allarme: - esordio in giovane età - interessamento I branca - forme bilaterali Cause più comuni Tumori dell angolo ponto-cerebellare; MAV della fossa cranica posteriore; fratture della base cranica; sclerosi multipla; siringobulbia.

41 Diagnosi differenziale Tipo di cefalea Età di esordio Localizzazione Durata Frequenza Gravità Qualità Sintomi (anni) associati Cefalea a unilaterale volte al violento trafittivo iniezione grappolo peri/retro minuti giorno lacerante congiuntivale orbitale ipsilaterale, lacrimazione, congestione nasale, rinorrea, miosi, sudorazione facciale Nevralgia > 2a -3a branca secondi parossistico violento tipo spasmo dei trigeminale trigger points variabile scossa muscoli facciali elettrica ipsilaterali

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43 CARBAMAZEPINA: mg/die GABAPENTIN: mg/die

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47 Trattamento sintomatico dell emicrania Farmaci specifici Farmaci non specifici agonisti 5HT 1B/1D analgesici e FANS derivati dell ergot

48 SOTTOTIPI DEL RECETTORE 5HT 1 NEL SISTEMA TRIGEMINO VASCOLARE RECETTORE SEDE AZIONE 5HT 1B periferica post-giunzionale vasocotrizione extra ed intracranica periferica vasi 5HT 1D periferica pre-giunzionale inibizione del rilascio terminazioni nervose trigeminali 5HT 1D centrale inibizione della tronco-encefalo di peptidi vasoattivi trasmissione dolorifica

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50 Meccanismo d azione dei nuovi agonisti 5-HT 1B/1D Vascolare: inducono vasocostrizione e riduzione del flusso ematico cerebrale agendo prevalentemente a livello delle anastomosi artero-venose all interfaccia dei neuroni sensitivi trigeminali e dei vasi durali: inibiscono l infiammazione neurogenica ed il rilascio di peptidi in particolare il CGRP in siti centrali del tronco: determinano un inibizione del firing neurale a livello del nucleo caudale del trigemino

51 NMe 2 NMe 2 NMe 2 MeNHSO 2 N H Sumatriptan O O NH N H Zolmitriptan N N N N H Rizatriptan NHMe Me N NMe 2 NH 2 CO N H Frovatriptan Me NHSO 2 N H Naratriptan N S O O N H Almotriptan O S Eletriptan O Me N N H

52 Agonisti 5HT 1B/1D s.c. Formulazioni Orale Supposte Spray nasale Sumatriptan 6 mg 50 mg 25 mg 20 mg 100 mg Zolmitriptan 2,5 mg Rizatriptan 5-10 mg

53 AGONISTI 5HT 1B/1D Controindicazioni: patologia coronarica pregresso infarto del miocardio angina di Prinzmetal o vasospasmo coronarico emicrania vertebro-basilare ipertensione moderata anche se controllata patologia cerebrovascolare trattamento concomitante con IMAO trattamento concomitante con litio trattamento concomitante con derivati dell ergot

54 Sono indicati per il trattamento sintomatico di crisi emicraniche di lieve e moderata intensità. Sono l unico presidio terapeutico per attacchi d intensità forte quando vi sia una controindicazione all uso di agonisti 5HT 1B/1D o derivati dell ergot.

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56 Controindicazioni: patologie a carico dell apparato gastroenterico (gastrite, ulcera peptica) patologie renali patologie epatiche (in particolare il paracetamolo)

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58 La profilassi dell emicrania dovrebbe essere iniziata: Quando si hanno 2 o più attacchi di emicrania al mese Se gli attacchi durano più di 48 ore Se la cefalea è di notevole gravità Nel caso di inefficacia o parziale efficacia della terapia sintomatica Se la terapia sintomatica dà eventi avversi importanti

59 Intermittente Emicrania catameniale da 2-3 giorni prima dell inizio delle mestruazioni fino a 2-3 giorni dopo l inizio. Emicrania da week-end Continua su base giornaliera

60 FARMACI DI PROFILASSI PER L EMICRANIA BETA-BLOCCANTI CALCIO-ANTAGONISTI ANTIDEPRESSIVI TRICICLICI ANTIEPILETTICI

61 Beta-bloccanti Propranololo ( mg/die) Metoprololo ( mg/die) Atenololo ( mg/die) Nadololo ( mg/die) Timololo (10-20 mg/die)

62 Indicati ipertensione angina Eventi avversi fatica broncospasmo bradicardia ipotensione insufficienza cardiaca congestizia depressione impotenza disturbi del sonno Controindicati blocco A-V bradicardia asma diabete mellito sindrome di Raynaud Insufficienza cardiaca congestizia

63 Dose flunarizina 5-10 mg/die cinnarizina mg/die verapamile mg/die

64 Indicati Ipertensione Emicrania emiplegica familiare Eventi avversi Fatica aumento di peso depressione (flunarizina) bradicardia ipotensione costipazione (verapamile) nausea edema cefalea segni extrapiramindali Controindicati Depressione Obesità Disturbi extrapiramidali

65 Antidepressivi Dose Amitriptilina mg/die

66 Indicati ansia depressione cefalea di tipo tensivo Eventi avversi secchezza della bocca costipazione aumento di appetito incremento ponderale ipotensione ortostatica capogiri riduzione della soglia epilettogena effetti cardiovascolari Controindicati disturbo maniacale ritenzione urinaria

67 Antidepressivi Fluoxetina Fluvoxamina Paroxetina Sertralina Citalopram

68 FARMACI ANTIEPILETTICI Acido valproico mg Gabapentin mg Topiramato mg

69 Indicato Eventi avversi Controindicato Epilessia Disturbo maniaco depressivo Nausea Tremore Aumento di peso Alopecia Incremento degli enzimi epatici Sonnolenza Disfunzione epatica

70 Trattamento dell emicrania: misure non farmacologiche Interventi comportamentali corretta igiene di vita comportamenti di evitamento Terapie non farmacologiche attive Tecniche di rilassamento Biofeedback non attive Agopuntura massoterapia, terapia manipolativa, chiroterapia

71 Terapia della cefalea tensiva Sintomatica Analgesici: aspirina, acetaminofene Anti-infiammatori non steroidei: indometacina, naprossene, ketorolac, ketoprofene, ibrupofene Combinazioni: aspirina o acetaminofene +caffeina Miorilassanti Triciclici Preventiva SSRI: citalopram, paroxetina, fluvoxamina, fluoxetina, Venlafaxina Trattamenti non farmacologici Tecniche di rilassamento Bioffedback Ginnastica posturale Botulino

72 CEFALEA A GRAPPOLO: TRATTAMENTO DI PROFILASSI PRINCIPI GENERALI Iniziare la terapia di profilassi precocemente nel periodo di grappolo Continuare il farmaco fino a quando il paziente è libero dal dolore per almeno due settimane Ridurre gradualmente la dose e non effettuare una brusca sospensione Iniziare nuovamente la terapia al prossimo periodo di grappolo

73 TERAPIA DELLA CEFALEA A GRAPPOLO TERAPIA SINTOMATICA : SUMATRIPTAN: 6 mg/sc terapia d elezione per l attacco: SOMMINISTRAZIONE DI OSSIGENO: 7 L/min può alleviare l intensità e ridurre la durata dell attacco

74 CEFALEA A GRAPPOLO : TRATTAMENTO DI PROFILASSI PRINCIPI GENERALI Iniziare la terapia di profilassi precocemente nel periodo di grappolo Continuare il farmaco fino a quando il paziente è libero dal dolore per almeno due settimane Ridurre gradualmente la dose e non effettuare una brusca sospensione Iniziare nuovamente la terapia al prossimo periodo di grappolo

75 CEFALEA A GRAPPOLO: FARMACI DI PROFILASSI VERAPAMIL: mg (talvolta dosaggi più elevati) previo ECG, controlli ECG durante la titolazione. Effetti collaterali: ipotensione, fatica, sensazione di sbandamento, nausea, stipsi. CARBOLITIO: 300 mg indicato nelle forme croniche (efficace a concentrazioni ematiche meq/l) Risposta terapeutica entro una settimana Effetti collaterali: segni extrapiramidali, sensazione di confusione, nausea, anoressia, letargia, visione offuscata.

76 The International Classification of Headache Disorders, 2nd Edition. Cephalalgia 2004: Cefalea da uso eccessivo di farmaci (Medication-overuse headache) 1.L uso eccessivo di farmaci sintomatici per l emicrania e/o di analgesici è di gran lunga la causa più comune di una cefalea cronicizzata. 2.La cefalea si presenta almeno 15 giorni al mese. In generale, l'uso eccessivo è definito in termini di giorni di assunzione mensile. 3.L uso del farmaco avviene non solo frequentemente, ma anche regolarmente, cioè in più giorni per ogni settimana.

77 EMICRANIA CRONICA e TOSSINA BOTULINICA 1.L emicrania cronica (EC) è una patologia fortemente disabilitante, sottostimata e non trattata che colpisce circa il 2% della popolazione. 2.Si definisce come EC una forma caratterizzata da almeno 15 giorni o più di dolore al mese, da oltre 3 mesi e con almeno 8 giorni di dolore di tipo emicranico ( emicrania senz aura ). 3.Recentemente è disponibile ella terapia della EC il trattamento con la tossina botulinica ( onabotulintoxin tipo A o BOTOX Allergan, Inc, Irvine, CA, USA ) che promette di essere un nuovo strumento di cura per tale patologia. 4.Questa tossina, responsabile del botulismo, viene iniettata sottocute in 31 punti del capo e della muscolatura del collo. Il trattamento è eseguito ambulatorialmente, dura circa 30. Il trattamento viene ripetuto ogni 3 mesi per 4 cicli (dura quindi un anno).

78 Emicrania emiplegica familiare FHM 1 FHM 2 FHM % CACNA1A ATP1A2 SCN1A 19p13 1q23 2p24

79 A papyrus from the British Museum describes headache treatment in 1200 BCE. Herbs were placed in the mouth of a clay crocodile and secured to the patient's head by a linen strip.