Master di II livello. Terapia Intensiva dell Età Pediatrica. Meningoencefaliti. Ambrogio Di Paolo. U.O.C. di Pediatria Ospedale S.

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1 Master di II livello Terapia Intensiva dell Età Pediatrica Meningoencefaliti Ambrogio Di Paolo U.O.C. di Pediatria Ospedale S. Eugenio, Roma

2 La meningite è un infiammazione delle meningi, le membrane che rivestono l encefalo e il midollo spinale. I microrganismi patogeni attraversano la barriera ematocefalica e invadono lo spazio sub-aracnoideo e causano la risposta infiammatoria

3 Meningiti Meningoencefaliti Infezioni del Sistema Nervoso Centrale

4 Takhar SS, et al: U.S. Emergency department visits for meningitis, Acad Emerg Med Jun;19(6): casi /anno 62/ accessi Eziologia non nota 60% Virali 31% Batteriche 8% Fungine 1%

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7 Eziologia Batteri streptococcus pneumoniae haemophilus influenzae stafilococcus mycoplasma Neisseria miningitidis (meningococcica) Funghi aspergillo candida criptococco Virus HIV rosolia morbillo Parassiti protozoi toxoplasmosi

8 Patogenesi L essudato meningeo si distribuisce intorno alle vene cerebrali, seni venosi, convessità dell encefalo e nel solchi, e intorno al midollo. La ventricolite è causata dai batteri e dalle cellule infiammatorie presenti nel liquor. Alterazioni cerebrali vascolari e parenchimali caratterizzate da Infiltrati di polimorfonucleati perivascolari e parenchimali con vasculite, trombosi e occlusione dei seni venosi, che si estendono alla regione subintimale delle piccole arterie e delle vene con vasculite, trombosi delle piccole vene corticali, occlusione dei seni venosi principali, emorragie subaracnoidee, arterite necrotizzante con necrosi cerebrale corticale (anche in assenza di trombosi chiaramente identificabili). Infarto cerebrale è una complicanza frequente. L infarto può essere di entità variabile da dimensioni microscopiche fino al coinvolgimento di un intero emisfero.

9 Patogenesi

10 Patogenesi L'infiammazione dei nervi spinali e delle radici è una delle cause dei sintomi meningei. L'infiammazione dei nervi cranici produce neuropatie dei nervi cranici con sintomi relativi (nervo ottico, oculomotore, facciale e acustico). La paralisi del nervo oculomotore è causata anche dall aumento della pressione endocranica dovuta alla compressione del lobo temporale per erniazione della base attraverso il tentorio. La paralisi dell abducente è un segno di grave ipertensione intracranica.

11 Anisocoria

12 Patogenesi L aumento pressione endocranica è secondario a: morte cellulare (edema citotossico); presenza delle citochine infiammatorie che causano un aumento della permeabilità capillare (edema cerebrale vasogenico); diminuito riassorbimento e alterata circolazione del liquor (edema interstiziale cerebrale) l ipertensione endocranica spesso supera i 30 cm H 2 O; la perfusione cerebrale può essere ulteriormente compromessa se la pressione di perfusione cerebrale (pressione arteriosa media ICP) è inferiore a 5 cm H 2 O per riduzione del flusso ematico cerebrale (FEC).

13 Patogenesi La sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH): ritenzione di acqua, aumentando il rischio di ipertensione endocranica. Ipotonia degli spazi extracellulari dell encefalo con edema citotossico e lisi. Erniazione del tentorio o delle tonsille si osserva raramente perché l ipertensione endocranica interessa l intero spazio subaracnoideo e non c è dislocazione delle strutture. Il quadro clinico può variare se le fontanelle o le suture sono ancora aperte

14 Patogenesi Idrocefalo

15 Patogenesi Idrocefalo L'idrocefalo può essere una complicanza acuta della meningite batterica. Di solito si presenta come un idrocefalo comunicante per un ispessimento e aderenza dei villi intorno le cisterne alla base dell encefalo. Di conseguenza, vi è un alterato riassorbimento di liquor. Più raramente, l idrocefalo ostruttivo si sviluppa dopo fibrosi e gliosi in prossimità degli acquedotti di Silvio o dei forami di Magendie e Luschka.

16 Meningite Due forme cliniche differenti

17 Sintomatologia Forma clinica a esordio improvviso rapidamente progressiva; shock; porpora; coagulazione intravascolare disseminata (DIC); coma; elevata mortalità entro le prime 24 ore.

18 INFEZIONE SIRS SEPSI SEPSI GRAVE SHOCK SETTICO MODS MORTE

19 Risposta infiammatoria Attivazione coagulazione ipercoagulabilità CID Trombosi microvascolare Ipoperfusione Ipotensione Sanguinamento Consumo Fattori coagulazione

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22 Sintomatologia Forma meno grave ad esordio lento Preceduta da: febbre; infezione delle vie aeree superiori; sintomi gastro-intestinali. Sintomi neurologici aspecifici letargia, irritabilità; cefalea.

23 Sintomatologia Forma meno grave ad esordio lento

24 Sintomatologia Forma meno grave ad esordio lento Sintomi Febbre Rifiuto dell alimentazione Infezione delle prime vie aeree Mialgie Artralgie Tachicardia Ipotensione arteriosa Segni cutanei: petecchie; porpora; rash maculo-eritematoso.

25 Sintomatologia Forma meno grave ad esordio lento Sintomi neurologici Rigidità nucale Segno di Kernig* Segno di Brudzinski* Ipertensione endocranica Cefalea Vomito Fontanella protrusa Diastasi delle suture Paralisi dell abducente Ipertensione arteriosa Bradicardia Apnea Iperventilazione, Postura decorticata o decerebrata Convulsioni* Focali Generalizzate Stupore, Coma *se entro le 72 ore non sono un segno prognostico negativo. Convulsioni in 4ª giornata sono associate a esiti a distanza

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27 Sintomatologia

28 Amarilyo G, et al: Diagnostic accuracy of clinical symptoms and signs in children with meningitis. Pediatr Emerg Care Mar;27(3):196-9.

29 Puntura lombare

30 Puntura lombare

31 Puntura lombare

32 Puntura lombare Controindicazioni Ipertensione endocranica GCS <9 Bradicardia Ipertensione Segni focali Postura anomala Reattività pupillare ridotta o patologica occhi di bambola Infezione del sito Shock Insufficienza respiratoria Convulsioni in atto Grave coagulopatia Purpura fulminans Kim KS: Acute bacterial meningitis in infants and children. Lancet Infect Dis Jan;10(1):32-42.

33 Liquor Condizione Pressione mm/h 2 O Leucociti/ml Valori normali <5 75% linfociti Meningite batterica acuta Meningite parzialmente trattata Elevata PMN Normale o elevata Fino a PMN Raram. linfociti Proteine mg/dl Glucosio >40 mg/dl 40% della glicemia <40 mg/dl 100 Diminuito o normale Meningite virale Normale o poco aumentata PMN poi linfociti Normale Ridotto con alcuni virus (parotite aumentato) Tubercolosi Elevata Bassa se idrocefalo PMN in seguito linfociti <50 mg/dl

34 Antigeni batterici nel liquor H. influenzae tipo B S. agalatiae S. pneumoniae N. meningitidis A C Y W135 N. meningitidis B E. coli K1

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36 Eziologia Meningiti a liquor limpido Virus Coxsackie Echo Virus della parotite Morbillo Herpesvirus Altri ( Virus coriomeningite linfocitiaria, HIV, Influenza, Arbovirus) Rickettsiae Batteri Micobatteri Leptospire. Brucelle Listeria monocytogenes (a volte) Funghi Criptococco, histoplasma Protozoi Toxoplasmosi Larve di elminti Trichinella

37 Eziologia Meningiti a liquor torbido Batteri Pneumococco (Streptococcus pneumoniae) Meningococco (Neisseria meningitidis) Haemophilus influenzae sierotipo b (HIB) Streptococco di gruppo B Listeria Monocitogenes Enterococchi Staphilococchi Klebsiella pneumoniae Funghi - Candida Protozoi

38 Procalcitonin PCT levels were significantly higher in patients with bacterial meningitis (mean, 24.8 ng/ml) compared to patients with viral meningitis(mean, 0.3 ng/ml) (P<0.001). PCT levels in bacterial meningitis group decreased after 3 days of starting treatment, but remained higher than viralmeningitis group (mean, 10.5 ng/ml). All CSF parameters, blood leukocytes, and CRP showed overlapping values between the two groups. Serum PCT with cut off value >2 ng/ml showed sensitivity, specificity, positive predictive value, and negative predictive value of 100%, 66%, 68%, and 100%, respectively, for the diagnosis of bacterial meningitis. Alkholi UM, et al.: Serum procalcitonin in viral and bacterial meningitis. J Glob Infect Dis Jan;3(1):14-8.

39 Pace D, Pollard AJ: Meningococcal disease: clinical presentation and sequelae. Vaccine May 30;30 Suppl 2:B3-9.

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41 Età Vaccinazioni Patogeno Terapia empirica < 1 mese GBS, E. coli, Listeria M. Ampicillina 100 mg/kg ogni 6 ore + Gentamicina 5 mg/kg ogni 8 ore o Cefotaxime 50 mg/kg ogni 8 ore 1-3 mesi Non vaccinati o solo 1 dose GBS, E. coli, Listeria M., Str. Pneumoniae, N. meningitis, HIB 3-6 mesi Non vaccinati Str. Pneumoniae, N. meningitis, HIB 2 dosi di HIB Str. Pneumoniae, N. meningitis 6 mesi - 5 anni Non vaccinati Str. Pneumoniae, N. meningitis, HIB Vaccinazioni completate Str. Pneumoniae (sierotipi non vaccinati), N. meningitis, HIB 6 21 anni Str. Pneumoniae, N. meningitis Ampicillina 100 mg/kg ogni 6 ore + Cefotaxime 75 mg/kg ogni 6-8 ore o Ceftriaxone 50 mg/kg ogni 12 ore o Vancomicina 15 mg/kg/ ogni 6 ore (in associazione se Pneumocco) Cefotaxime 75 mg/kg ogni 6-8 ore o Ceftriaxone 50 mg/kg ogni 12 ore + Vancomicina 15 mg/kg/ ogni 6 ore (non più di 1 g/dose)

42 Hemophilus influenzae B

43 Cunha BA: Central nervous system infections in the compromised host: a diagnostic approach. Infect Dis Clin North Am Jun;15(2): Kim KS: Treatment strategies for central nervous system infections. Expert Opin Pharmacother Jun;10(8): Kim KS.: New diagnostic and therapeutic options in bacterial meningitis in infants and children. Minerva Pediatr.2009 Oct;61(5): Kim KS: Acute bacterial meningitis in infants and children. Lancet Infect Dis Jan;10(1):32-42.

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45 Corticosteroids Overall, corticosteroids significantly reduced rates of mortality, severe hearing loss and neurological sequelae. In adults with community-acquired bacterial meningitis, corticosteroid therapy should be administered in conjunction with the first antibiotic dose. In children, data support the use of adjunctive corticosteroids in children in high-income countries. We found no beneficial effect of corticosteroids for children in low-income countries.. van de Beek D, et al: Corticosteroids for acute bacterial meningitis. Cochrane Database Syst Rev Jan 24;(1):CD004405

46 Intraventricular antibiotics In one trial that enrolled infants with gramnegative meningitis and ventriculitis, the use of intraventricular antibiotics in addition to intravenous antibiotics resulted in a three-fold increased RR for mortality compared to standard treatment with intravenous antibiotics alone. Based on this result, intraventricular antibiotics as tested in this trial should be avoided. Further trials comparing these interventions are not justified in this population. Shah SS, et al.: Intraventricular antibiotics for bacterial meningitis in neonates. Cochrane Database Syst Rev Jul 11;7:CD

47 TC

48 Ascesso cerebrale

49 Ascesso cerebrale Patologia di qualsiasi età, più frequente tra 4-8 anni Di solito secondario a embolizzazione batterica da altro sito (shunt sn-dx, FOP) Oppure complicanza di meningite batterica Sintomatologia di esordio lenta, più raramente acuta con sintomi meningei.

50 Pseudotumor cerebri Sindrome clinica caratterizzata da sintomi di ipertensione endocranica e/o irritazione meningea. Rientra nella diagnosi differenziale delle meningiti Può essere secondario a numerose patologie: Metaboliche, infettive, da farmaci, disordini ematologici, trombosi venose dei vasi cerebrali È sempre presente papilledema

51 Caso clinico Arnold-Chiari syndrome - Syringomyelya

52 Meningite tubercolare 0,3% dei casi di TBC non trattati Tutte le età, più frequente tra 6 mesi e 4 anni Forma a insorgenza acuta Forma a insorgenza lenta

53 Tubercolosi Forma a insorgenza rapida Preceduta per breve tempo cefalea, febbricola, malessere, ecc. Idrocefalo Convulsioni Edema cerebrale

54 Miliaria

55 Tubercolosi Forma a insorgenza lenta : 3 fasi 1. Sintomi generici cefalea, febbricola, malessere, ecc. 2. Idrocefalo, paralisi dei nervi cranici, segni di irritazione meningea 3. Coma per ipertensione endocranica e vasculite

56 Meningite tubercolare

57 Tubercoloma 0,3% - 0,5% dei casi di TBC

58 Idrocefalo

59 Herpes Simplex Virus

60 HSV Encephalitis: Presentation Fever Altered mental status Altered level of consciousness Focal cranial nerve deficits Hemiparesis Dysphasia/aphasia Ataxia Focal seizures

61 HSV Encephalitis: Presentation Fever Altered mental status Altered level of consciousness Focal cranial nerve deficits Hemiparesis Dysphasia/aphasia Ataxia Focal seizures

62 Encefalite da HSV: Diagnosi Imaging Localizzazione temporale

63 Enecefalite da HSV: Diagnosi Imaging : Localizzazione temporale Più spesso monolaterale Effetto massa Diagnosi con MRI EEG Alterazioni focali in >80% dei casi Onde lente ampie (delta e theta) Complessi punta-onda localizzate nelle regioni coinvolte

64 Encefalite da HSV: Terapia La terapia precoce è fondamentale! Prima dell alterazione dello stato di coscienza Entro 24 ore dall inizio dei sintomi Con Glasgow Coma Scale tra 9 e 15 Acyclovir 10 mg/kg IV ogni 8 ore (infondere lentamente per evitare cristalluria/insufficienza renale) Mortalità 19-28% vs 50-58% vidarabina Follow up a 6 mesi migliore con acyclovir Terapia per giorni Corticosteroidi? Non dati disponibili

65 Encefalite da HSV: Prognosi Se non trattata mortalità 70% Sequele neurologiche gravi tra i sopravvissuti Trattata Mortalità 20% Sequele neurologiche gravi in 20% 60% sequele neurologiche

66 REFERENCES Kimberline, DW. Management of HSV Encephalitis in Adults and Neonates: Diagnosis, Prognosis, and treatment. Herpes. (14) Klein, R. Clinical manifestations and diagnosis of herpes simplex virus type 1 infection. UpToDate, version Jan Klein, R. Herpes Simplex Type 1 Encephalitis. UpToDate, version Feb Shandera, WX and H Koo. Infectious Diseases: Viral & Rickettsial Current Medical Diagnosis & Treatment. 46 th ed. The McGraw Hill Companies: USA

67 Grazie per l attenzione

68 Liquor Glucosio* mg/dl Acido lattico mg/dl Glutamina 5-20 mg/dl Urea 6-16 mg/dl Creatinina mg/dl LDH 0-40 UI/L Bilirubina - * glul/glus = 0.79 o >45% *Bil. indiretta (non coniugata) attraversa la BEE

69 Amarilyo G, et al.: Diagnostic accuracy of clinical symptoms and signs in children with meningitis. Pediatr Emerg Care Mar;27(3): Sensibilità Specificità Cefalea 76% 53% Vomito 71% 62% Fotofobia 28% 88% Rigidità nucale (pz con FA chiusa) 65% 67% Brudzinski 81% 51% Kernig 77% 27% FA protrusa 50% 38%