Dott.Giacomo Magnani U.O. Malattie Infettive Dipartimento Area Medica II

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1 Dott.Giacomo Magnani U.O. Malattie Infettive Dipartimento Area Medica II

2 Caso n.1 Donna di 47 anni, parrucchiera, vivente a Parma con il marito ed 1 figlio di 18 anni. Nulla di significativo all anamnesi patologica remota; appendicectomia. Nelle 24 ore precedenti il ricovero comparsa di iperpiressia, artralgie diffuse, cefalea nucale e vomito.

3 Caso n.1 Per il persistere di febbre, cefalea viene inviata dal MMG al PS di Parma. Esame obbiettivo: vigile, rigor nucalis (?), esantema petecchiale agli arti inferiori; obbiettività cardiovascolare, polmonare ed addominale negativa. Viene contattata l UO Malattie Infettive di Reggio per ricovero (mancanza posti letto a Parma), nel sospetto di meningite batterica; Viene consigliato di effettuare prima dell invio a Reggio: Rachicentesi ceftriaxone 2 gr ev, preceduto da desametasone

4 Caso n. 1 Parametri LCR GB 552/mm 3 Neutrofili % > 94% Proteine 851 mg/dl Glucosio 4 mg/dl Cloro 115 Glucosio LCR/siero <0.4 Colorazione Gram Diplococchi Gram -

5 Caso n.1 Al momento del ricovero a Reggio Emilia: lucida ed orientata (GCS=15), rigidità nucale esantema petecchiale agli arti inferiori obbiettività cardio-polmonare, addominale negativa Esami di laboratorio: GB = N= 90.3%, PLT= ; Glucosio 180 mg/dl, VES= 111, pcr= 4.89, alfa2-globuline=22%, G-globuline= 8.8 %. Esame colturale LCR ( 72 ore) = Neisseria meningitidis sierogruppo C

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7 Caso n.1 Terapia empirica iniziale: ceftriaxone+ ampicillina (+ desametasone) Terapia orientata e mirata: ceftriaxone per 10 gg Profilassi con ciprofloxacina per i famigliari Denuncia di malattie infettive entro 2 ore

8 Caso n.2 Donna di 58 anni, casalinga, vivente a Castelnuovo Monti con il marito ed 2 figlie. Ipertensione arteriosa controllata con ACE inibitore; lupus discoide in remissione (clorochina sino ad 1 anno prima) Nei 3-4 giorni precedenti il ricovero comparsa di otalgia sinistra.

9 Caso n.2 Viene invita al PS locale per disorientamento spazio-temporale ed iperpiressia Viene quindi trasferita presso l UO Neurologia e quindi la Rianimazione dell ASMN. Al momento del ricovero in Rianimazione: stato di coma profondo TAC cerebrale = negativo per lesioni espansive. LCR compatibile con meningite batterica, Gram =diplococchi +, es. colturale= pneumococco VM per 3 gg; terapia con ceftriaxone 2 gr x 2 + desametazone; timpanocentesi orecchio sin.

10 Caso n.2 Trasferimento presso Malattie Infettive al 5 giorno di ricovero. TAC rocche petrose: otomastoideite sinistra; Rx Torace: pleuropolmonite sinistra Terapia: ceftriaxone 2 gr x 2 per 14 gg Dimessa guarita.

11 Linea Guida interaziendale

14 MENINGITE BATTERICA

15 Colonizzazione delle mucose Processi suppurativi di orecchio medio, seni paranasali, mastoide. Patogenesi Focolai di encefalite/mielite Diffusione ematogena (sepsi) e linfatica Invasione meningea e moltiplicazione Flogosi meningea Edema cebrale Ipertensione endocranica Alterato flusso cerebrale Danno vasculitico/neuronale Liberazione di citochine

16 Manifestazioni cliniche generali Segni di ipertensione endocranica Cefalea intensa, continua, gravativa Con vomito a getto Esacerbata da stimoli visivi o acustici, contatti o movimenti Fundus oculi : papilla sfumata papilla da stasi 1

17 Manifestazioni cliniche generali Iperpiressia Segni di irritazione meningea Rigor nucalis Decubito a cane di fucile Addome a barca (contrazione muscolatura addominale) Opistotono (contrazione muscolatura doccia vertebrale) 2

18 Manifestazioni cliniche generali 3 Convulsioni Turbe sensoriali Iper/estesia/acusia fotofobia

19 4 Manifestazioni cliniche generali Interessamento encefalico Alterazioni dello stato di coscienza Diplopia e strabismo per paralisi dei nn. oculomotori Spasmi tonici di gruppi muscolari Segni piramidali (Babinski) Alterazioni EEG

20 Manifestazioni cliniche generali Squilibri del tono neurovegetativo Dermatografismo rosso Respiro di Biot Bradicardia Stipsi e paralisi vescicale Rash 5

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22 RASH IN CORSO DI van de Beek D, et al. NEJM 351: MENINGITE BATTERICA Presenza rash in 176/683 (26%) casi Patogeno in causa: N. meningitidis 162 (92%) Str. pneumoniae 8 (4.5%) Staph. aureus 2 (1.1%) Str. Gruppo B 2 (1.1%) H. influenzae 1 (0.5%) L. monocytogenes 1 (0.5%) Aspetto petecchiale in 157 casi (89%) in 13/14 dei casi non da meningococco

23 Manifestazioni cliniche generali Riflessi tonico-antalgici Contratture muscolari che si realizzano per diminuire il dolore provocato dalla manovra 1. Rigor nucalis 2. Segno di Brudzinski 3. Segno di Lasegue 4. Segno di Kernig 5. Segno di Binda 6

24 Rigor nucalis

25 Brudzinski La flessione passiva dei capo in avanti fa flettere gli arti inferiori = gamba flessa sulla coscia e coscia flessa sul bacino.

26 Kernig Mantenendo una flessione della gamba sul bacino di 90 non si riesce ad estendere l arto inf. La flessione degli arti inferiori è accentuata dal tentativo di porlo seduto sollevando il tronco. Impossibilità di mettersi a sedere dalla posizione supina se si impedisce la flessione degli arti inferiori.

27 Lasegue Impossibilità di flettere la coscia sul bacino se si mantiene la gamba estesa sulla coscia.

28 Binda La lateralizzazione passiva del capo comporta la rotazione in avanti consensuale della spalla controlaterale Brudzinski controlaterale La flessione passiva dell arto inferiore induce il rialzo dell altro. Magnus De Klein Se si ruota il capo compare l estensione degli arti controlaterali e la flessione degli omolaterali.

29 Mortalità e complicanze neurologiche Adulti Pfister HW,et al. Arch Neurol 50:575-81, mortalità 18.6%, complicanze 50% (cerebrovascolari 15.1%, edema cerebrale 14%, idrocefalo 11.6%) Durand ML, et al. N Engl J Med 328:21-28, Mortalità 25% (stabile nel periodo ; S. pneumoniae > N. meningitidis e Listeria) Schuchat A, et al. N Engl J Med 337:970-75, Mortalità: S. pneumoniae 21%, Listeria 15%, N. meningitidis 3%. Aronin SI, et al. Ann Intern Med 129: , 1998 Mortalità 27%, esiti neurologici permanenti 9% van de Beek, et al. NEJM 351: , 2004 Mortalità 34% (Str. pneumoniae 30% vs N. meningitidis 7% p< 0.001)

30 Casi (n= 21) di meningite batterica dal maggio 2003 al maggio 2005 Batteri non identificati 5 ram neg 4 Meningoccco 1 Pneumococcco Rianimazione 7 7/7 = pneumococco 4/7 = decesso

31 QUESITO #1 Quando va posto il sospetto di meningite acuta batterica?

32 Does this adult patients have acute meningitis? Attia J. et al. JAMA 281: ,1999 Metanalisi di 10 studi ( ) comprendenti 845 pazienti adulti non immunocpromessi; Nel 46% dei casi erano contemporaneamnete presenti febbre, rigidità nucale e alterato stato di coscienza (triade classica) L assenza della triade escludeva, con sensibilità del %, la meningite.

33 Clinical Features and Prognostic Factors in Adults with Bacterial Meningitis. van de Beek D, et al. NEJM 351: Studio nazionale olandese episodi di meningite batterica comunitaria : 51% Str. pneumoniae, 37% N. meningitidis Nel 44% dei casi, contemporaneamente presenti febbre, rigidità nucale e alterato stato di coscienza Nel 95% dei casi, presenti 2 su 4 dei sintomi febbre, rigidità nucale,, alterato stato di coscienza e cefalea.

34 Frequenza di segni/sintomi correlati a meningite acuta batterica Febbre Rigidità nucale Alterato stato coscienza Cefalea Nausea/vomito Segni focali Rash Febbre/alterato stato coscienza/cefalea Attia J. JAMA % 70 % 67 % 50 % 30 % 23% 22 % 46 % Van de Beek NEJM % 83% 69 % 87 % 74 % 33% 26 % 44 %

36 QUESITO #2 E necessario effettuare TAC cerebrale prima di procedere a puntura lombare?

37 COMPLICANZE DELLA PUNTURA LOMBARE Cefalea Parestesie dolorose sanguinamento locale o infezione Ematoma subdurale o epidurale Cecità corticale Erniazione cerebrale

38 Erniazione cerebrale (1) Può verificarsi dopo LP, in presenza di lesioni espansive cerebrali (infettive, neoplastiche, emorragiche). Nel 1-2% dei casi può essere anche una diretta conseguenza della ipertensione endocranica legata solo alla meningite Horwitz SJ Arch Neurol 7:524,1980. Rennick G BMJ 306: 953, 1993.

39 Erniazione cerebrale (2) In una sostanziale proporzione di pazienti con meningite, sia la clinica che la TAC non sono in grado di identificare i soggetti che andranno incontro ad erniazione cerebrale. Kastenbauer S., et al N Engl J Med 346: , 2002

40 TAC cerebrale di screening? PRO i rilievi clinici non sono sufficienti per escludere lesioni espansive; la terapia antibiotica prima della LP non altera la possibilità di isolamento microbiologico. CONTRO un attento esame clinico ed obbiettivo possono focalizzare l uso della TAC; lo screening può ritardare l inizio della terapia con ripercussioni cliniche negative.

41 Computed tomography of the head before lumbar puncture in adults with suspected meningitis Hasbun et al. NEJM 345: 1727, ptz con sospetta meningite sottoposti a TAC 56/235 (24%) alterazioni neurologiche 11 (5%) lesioni con effetto massa Dati clinici correlabili alle alterazioni neuroradiologiche 60 anni (RR = 4.3) immunodeficit ( RR = 1.8) storia pregressa di danno cerebrale (RR = 4.8) crisi epilettiche (RR = 3.2) deficit focali (anomalie cognitive, lesioni focali, alterazioni linguaggio; RR = )

42 Computed tomography of the head before lumbar puncture in adults with suspected meningitis Hasbun et al. NEJM 345: 1727, pazienti non presentava parametri correlati a danno cerebrale; TAC normale in 93 (97%) casi; VPN = 97% TAC con lesione con minimo effetto massa e idrocefalo in 1 caso Tutti i pazienti sono stati sottoposti a LP senza complicanze successive Dei 201 clinici partecipanti allo studio, il 39% prescriveva la TAC come standard care o per paura di problemi legali. L effettuazione della TAC ritardava la LP di ~2.5 ore.

45 QUESITO #3 Quale indagine su LCR effettuare per la diagnosi eziologica di meningite batterica?

46 QUESITO #4 Entro quanto tempo va iniziata la terapia antibiotica in un paziente con sospetta meningite batterica?

47 Timing della somministrazione della prima dose di antibiotico Mancano dati conclusivi in merito alla necessità che la terapia antibiotica sia tempestiva. Gli studi disponibili si basano sulla durata dei sintomi e non del processo meningitico Revisione di 27 studi ad opera della BSI : 1 decesso (1.9%) su 53 pazienti trattati con antibiotici prima del ricovero; 30 decessi (12%) su 252 pazienti non trattati (BSSI. J Infect 1995; 30:89) dati eterogenei per caratteristiche demografiche, microrganismi in causa, durata del follow-up

48 Timing della somministrazione della prima dose di antibiotico Indicazione della BIS: somministrare a tutti i pazienti con sospetta meningite batterica 1.2 MU di benzilpenicillina nel momento di invio in ospedale. Begg N. et al. J Infect 39: 1-15, 1999 L indicazione appare ragionevole nella meningite meningococcica, che può avere un decorso rapidamente fatale. Rosentein NE et al. NEJM 344: 1378, 2004 Nelle altre forme di meningiti l evoluzione non pare influenzata dal trattamento antibiotico pre-ricovero Rispetto alla benzilpenicillina, appare preferibile il ceftriaxone per l ampio spettro, la migliore di diffusione nel LCR, la possibilità di somministrazione ai pazienti allergici a penicillina e la facile reperibilità.

49 Somministrazione in Pronto Soccorso della prima dose di antibiotico nei pazienti con meningite batterica?

50 ANDAMENTO CLINICO DELLA MENINGITE BATTERICA IN RAPPORTO ALLA VARIAZIONE DI STADIO PROGNOSTICO 269 adulti con meningite batterica ad eziologia nota Individuati tre fattori prognostici indipendenti di mortalità: Ipotensione Alterato stato di coscienza Epilessia Aronin SI, et al. Ann Intern Med 1998;129:862.

51 ANDAMENTO CLINICO DELLA MENINGITE BATTERICA IN RAPPORTO ALLA VARIAZIONE DI STADIO PROGNOSTICO I pazienti venivano stratificati in 3 stadi a seconda della presenza dei fattori prognostici : I = nessun fattore; mortalità: 9%; II = 1 fattore presente; mortalità: 33%; III = > 1 fattore presente; mortalità: 56%; Aronin SI, et al. Ann Intern Med 1998;129:862.

52 ANDAMENTO CLINICO DELLA MENINGITE BATTERICA IN RAPPORTO ALLA VARIAZIONE DI STADIO PROGNOSTICO Stadio all arrivo in Area Emergenza I Stadio alla 1 dose di antibiotico I II III Andamento sfavorevole 3/35 0/6 3/4 a II a P=0.008 b P=0.003 II III 55/159 20/32 b

54 QUESITO #5 Quali terapia antibiotica effettuare nel paziente con sospetta o provata meningite batterica?

56 TERAPIA ANTIBIOTICA EMPIRICA (A-III) Età Terapia antibiotica <1 mese Ampicillina + cefalosporina 3^ b gen a ; ampicillina +aminoglicoside b 1-23 mesi cefalosporina 3^generazione a b 2-50 anni cefalosporina 3^generazione a b > 50 anni cefalosporina 3^generazione a b + ampicillina 3^ a cefotaxime o ceftriaxone b aggiunta di vancomicinsa se provenienza da aree ad alta incidenza di PRP

57 TERAPIA ANTIBIOTICA EMPIRICA (A-III) Fattori predisponenti Immunodeficienza Frattura della base cranica Trauma cranico, Postchirurgica, Shunt LCR Terapia antibiotica ampicillina + cefepime o ceftazidime b cefalosporina 3^gen a b Vancomicina +ceftazidime o cefepime o meropenem a cefotaxime o ceftriaxone b aggiunta di vancomicina se provenienza da aree ad alta incidenza di PRP

58 TERAPIA ORIENTATA DAL GRAM (A-III) Microorganismo Terapia antibiotica S. pneumoniae cefalosporina 3^gen a b c N. meningitidis Penicillina G, ampicillina, o cefalosporina 3^gen a L. monocytogenes Ampicillina o penicillina G d a cefotaxime o ceftriaxone b eventuale aggiunta di rifampicina c aggiunta di vancomicina se provenienza da aree alta incidenza si PRP c eventuale aggiunta di aminoglicoside

59 TERAPIA ANTIBIOTICA MIRATA (A-II, A-III) Microrganismo Terapia antibiotica Streptococcus pneumoniae PCN MIC <0.1 µg/ml Penicillina G o ampicillina PCN MIC µg/ml Cefalosporina 3^gen a PCN MIC >2.0 µg/ml Vancomicina + MIC >1.0 µg/ml Cefalosporina 3^gen a CTX Vancomicina + Cefalosporina 3^gen a a cefotaxime or ceftriaxone

60 TERAPIA ANTIBIOTICA MIRATA (A-I, A-III) Microrganismo Neisseria meningitidis PCN MIC <0.1 µg/ml PCN MIC µg/ml Haemophilus influenzae β-lattamasi-negativo β-lattamasi-positivo Terapia antibiotica Penicillina G o ampicillina Cefalosporina 3^gen a Ampicillina Cefalosporina 3^gen a a cefotaxime or ceftriaxone

61 TERAPIA ANTIBIOTICA MIRATA (A-II, A-III) Microrganismo Terapia antibiotica Enterobatteriacee Cefalosporina 3^gen a, o meropenem Pseudomonas aeruginosa Ceftazidime b, cefepime b, o meropenem b Streptococcus agalactiae Listeria monocytogenes Staphylococcus aureus MRSA o S. epidermidis Ampicillina or penicillina G b Ampicillina o penicillina G b Oxacillina Vancomicina b Valutare se associare un aminogicoside

62 QUESITO #6 Qual è il ruolo della terapia aggiuntiva steroidea nei pazienti con meningite batterica?

63 TERAPIA AGGIUNTIVA CON DESAMETASONE - RAZIONALE Nella meningite batterica, il danno neurologico e la mortalità sono legati principalmente al processo flogistico nello spazio subaracnoideo. Ridurre il processo flogistico significa ridurre le conseguenze patofisiologiche ( edema cerebrale, ipertensione endocranica, danno vasculitico o neuronale, alterato flusso sanguigno) della meningite

64 TERAPIA AGGIUNTIVA CON DESAMETASONE - ADULTI 5 trial pubblicati 3 randomizzati e con confronto placebo, 1 randomizzato ma senza confronto placebo, 1 studio osservazionale di coorte. In 4/5 studi, risultati non significativi

65 TERAPIA AGGIUNTIVA CON DESAMETASONE - ADULTI 301 adulti, di età > 17 anni, con meningite batterica Studio randomizzato, in doppio cieco, con confronto placebo. Desametasone (0.15 mg mg/kg ogni 6 ore per 4 gg) dato min. prima della 1a dose di antibiotico. Tutti i pazienti: fl di complicanze (15 vs. 25% P=0.03) e di mortalità (7 vs. 15%; P=0.04) Meningite pneumococcica : fl sigificativa di complicanze (26 vs. 52%; P=0.006) e di mortalità (14 vs. 34%; P=0.02) de Gans J, van de Beek D. NEJM 2002;347:1549.

68 QUESITO #7 Chi sottoporre a chemioprofilassi? Quale chemioprofilassi?

69 GESTIONE DEI CONTATTI di MENINGITE MENINGOCOCCICA In Italia, i casi secondari di meningite meningococcica sono <2% (dati ISS) La maggior parte dei casi secondari si verifica entro 5 giorni dal contatto con il caso indice. Nei contatti ad alto rischio va effettuata la la chemioprofilassi, anche se mancano studi controllati di alta qualità sulla sua efficacia. Nel caso di focolai epidemici deve essere presa in considerazione la vaccinazione.

70 CHEMIOPROFILASSI NEI CONTATTI DI MENINGITE MENINGOCOCCICA (1) Deve essere iniziata il più presto possibile, preferibilmente entro 24 ore dalla identificazione del caso indice (A-III) Va limitata a chi ha avuto un contatto stretto (<1 metro) e prolungato con l ammalato nei 7 giorni precedenti l esordio della malattia: conviventi persone che frequentano regolarmente (quotidianamente) il domicilio del malato colleghi di lavoro che condividono la stessa stanza contatti scolastici (stessa classe) operatori sanitari esposti direttamente e senza di mascherina alle secrezioni del malato.

72 Linea Guida interaziendale CHEMIOPROFILASSI NEI CONTATTI DI MENINGITE MENINGOCOCCICA (2) Ciprofloxacina solo adulti: 500 mg in dose unica Rifampicina adulto: 600 mg x 2 ad die per 2 gg bambino >1 m: 10 mg/kg al dì per 2 gg <1 m: 5 mg/kg al dì per 2 gg Ceftriaxone adulto e gravide: 250 mg im in dose unica bambino <15 aa: 125 mg im in dose unica

73 VACCINAZIONE NEI CONTATTI DI MENINGITE MENINGOCOCCICA Vaccino tetravalente A,C,Y,W135: può essere utilizzato in associazione con la chemioprofilassi, se l agente etiologico appartiene ad un sierogruppo contenuto nel vaccino. Efficacia limitata nei bambini di età inferiore ai 2 anni. Vaccino monovalente coniugato C: per bambini di età 2 mesi e 2 anni nel caso di focolai epidemici in cui l agente eziologico sia costituito dal sierogruppo C. Non esiste un vaccino verso il meningococco di sierogruppo B, causa di cluster epidemici in Europa. La vaccinazione non sterilizza i portatori.

74 CHEMIOPROFILASSI NEI CONTATTI DI MENINGITE DA h. INFLUENZAE (1) La chemioprofilassi va effettuata ai contatti stretti ( minori e adulti, anche se vaccinati ), in un cluster epidemico (2 o più casi insorti nella stessa classe o sezione entro un periodo di 60 gg ). Rifampicina Adulti e bambini età > 1 mese: 20 mg/kg/die (fino ad un massimo di 600 mg/die) in unica somministrazione per 4 giorni; Bambini età = 1 mese: 10 mg/kg/die in unica somministrazione per 4 giorni.

75 CHEMIOPROFILASSI NEI CONTATTI DI MENINGITE DA h. INFLUENZAE (2) Ai bambini di età compresa tra 0 e 6 anni, contatti del caso, se non già vaccinati, deve essere offerta la vaccinazione anti Hib nei 60 giorni successivi al manifestarsi di un caso di malattia invasiva da Hib.