UNIVERSITA DEGLI STUDI DI MILANO. Patologie e le loro cure: i disturbi alimentari. Paolo Magni

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1 UNIVERSITA DEGLI STUDI DI MILANO Patologie e le loro cure: i disturbi alimentari Paolo Magni

2 I DISTURBI DEL COMPORTAMENTO ALIMENTARE cenno storico ANORESSIA NERVOSA termine coniato nel 1878 apparso nel DSM III nel 1980

3 DISTURBI DEL COMPORTAMENTO ALIMENTARE (DCA) Definizione e classificazione Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-DSM IV Anoressia nervosa (paradigma di malattia psiconeuroendocrina) Restricting type Binge-eating/purging type Bulimia nervosa Purging Non-purging Binge eating disorder (obesità BED) Disturbi dell alimentazione non altrimenti specificati

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5 Anoressia nervosa: Diagnosi (DSM IV) Peso inferiore a 85% del peso previsto Paura di diventare grassi Alterata percezione della propria condizione Amenorrea secondaria

6 Sottotipi clinici di Anoressia Nervosa Restricting Type: attua una restrizione calorica e non include abbuffate o uso di lassativi Binge Eating/Purging Type: include abbuffate e purging behavior (vomito, abuso di lassativi, diuretici)

7 EPIDEMIOLOGIA (Hoek, 2003) Prevalenza Anoressia nervosa: Bulimia nervosa: 0,3% (giovani donne) 1% (giovani donne) 0,1% (giovani maschi) (fino al 20% delle ragazze al College USA sono bulimiche; 1% anoressiche) Incidenza Anoressia nervosa: Bulimia nervosa: 8 casi per /anno 12 casi per /anno L incidenza di AN è aumentata nell ultimo secolo e in particolare dagli anni 1970 rapporto M/F: 0.5-1/10

8 Possibili sintomi associati calo ponderale, febbre, dolore addominale, ittero, dolore articolare, modificazioni delle abitudini intestinali, stato di emotività, problemi comportamentali, depressione con disturbi del sonno, disfunzione sessuale, incapacità di concentrazione, paura di aumento di peso, eccessiva attività fisica Fattori di rischio sociali Pressione sociale Ossessione per la magrezza magro ti farà bene, magro è poter essere in controllo, magro è meglio familiari depressione, alcolismo Conflitti/traumi familiari, deprivazione parentale, abuso fisico, sessuale, emozionale

9 GRUPPI AD ALTO RISCHIO Femmine (circa il 10% dei pazienti con DCA sono maschi - atleti, attori, omosessuali, bisessuali, o con disturbi della identità o delle relazioni di genere - ) Età anni Scelte di carriera che implicano magrezza (danzatrici, atlete, modelle) Donne con elevata pressione a raggiungere obiettivi Atlete/i di elite Storia familiare di DCA, depressione, alcolismo, abusi familiari

10 Segni premonitori di DCA Computo eccessivo delle calorie/diete Senso di colpa e vergogna dopo il pasto Frequente misurazione del peso Vomito secretivo, andare in bagno immediatamente dopo il pasto Bassa autostima, intensa necessità di perfezione Elevata sensibilità alle critiche Vedersi/sentirsi grassi quando il peso è basso o normale Abbuffate, uso di diuretici/lassativi, ecc. Umore irritabile, depresso, isolamento sociale e intolleranza verso gli altri

11 Segni premonitori: Anoressia Eccessive diete, comportamento alimentare bizzarro Rifiuto di mangiare davanti ad altri Esercizio fisico compulsivo nonostante il peso basso

12 ANORESSIA NERVOSA Mortalità: 5-20%, per squilibrio elettrolitico, malnutrizione, aritmie cardiache, suicidio Prognosi migliore per gli adolescenti rispetto agli adulti Ruolo dell ambiente sociale e culturale e della pressione psicosociale: maggiore per la bulimia rispetto alla anoressia (Keel, 2003)

13 Sintomi e segni presenti nell Anoressia Nervosa ridotta attività dell asse gonadico (regressione prepuberale del pattern secretorio di LH (picchi con ampiezza ridotta e presenti durante il sonno) amenorrea, osteoporosi problemi della termoregolazione intolleranza al freddo, lanugo alterazioni cardiovascolari e ematologiche anemia, aritmie, ipotensione, bradicardia riduzione del metabolismo basale alterazioni dell appetito??? alterazioni dei sistemi di neuropeptidi e neurotrasmettitori implicati nel controllo del comportamento alimentare???

14 Anoressia Nervosa Mantenimento della dieta fino alla emaciazione Anche dopo aver perso oltre il 25% del peso corporeo, la dieta viene proseguita Percezione distorta della propria immagine corporea Atteggiamento quieto, non impulsivo, assenza di spontaneità, perfezionismo Circuito di automantenimento: anoressia-fame-ossessione circa il cibopaura di mangiare in eccesso-restrizione alimentare continua AN viene osservata anche in bambine di 9-10 anni Presenza di ridotta socializzazione e autostima alla pubertà Trattamento estremamente difficile, con una latenza di circa 6 anni in media fra inizio del trattamento e valutazione di eventuali progressi

15 Anoressia: complicanze mediche Cardiovascolari: ipotensione, aritmie Endocrine: amenorrea, deficit estrogenico, ipotiroidismo funzionale (sindrome da bassa T3) Gastrointestinali: ritardato svuotamento gastrico, costipazione Ematologiche: depressione del midollo osseo, anemia Metaboliche: coma ipoglicemico, malnutrizione grave Renali: ridotta funzionalità, calcoli renali Osteoporosi, ipotermia, intolleranza al freddo

16 EZIOPATOGENESI Teorie Biologiche Teorie Comportamentali Teorie Socioculturali Teorie basate sulla famiglia

17 COMPORTAMENTO ALIMENTARE E METABOLISMO ENERGETICO Massa grassa Nutrienti Palatabilità Memoria Comportamento Ormoni cervello Intestino (segnali ormonali e nervosi) Ormoni pancreatici Ipotalamo Tronco encefalico Ricerca del cibo Selezione del cibo Assunzione del cibo Termogenesi

18 PHYSIOLOGICAL SIGNALS INVOLVED IN THE REGULATION OF ENERGY BALANCE Higher brain centers POMC/CART CRH Hypothalamic control mechanisms NPY/AgRP CCK Hunger/ satiety External cues ACTH PNS Ghrelin Adrenals BAT Pancreas Gut Leptin Heat Glucocorticoids Adiponectin other adipokines Insulin WHITE ADIPOSE TISSUE

19 Insulin Leptin Ghrelin PYY 3-36 GLP-1-DPP-IV

20 MECCANISMI DI REGOLAZIONE DI FAME E SAZIETÀ: SISTEMA RIDONDANTE DI SEGNALI Strutture centrali (ipotalamotronco encefalico) Organi periferici (pancreas, adiposo, tratto G-I, ecc.) Altre aree cerebrali implicate nei meccanismi di ricompensa (amigdala, ippocampo, sostanza nera, n. accumbens, ecc.)

21 Endocannabinoids and CB 1 receptor activation Central nervous system Peripheral tissue Adipose tissue Liver GI tract Skeletal muscle Hypothalamus Limbic system Appetite Motivation to eat/smoke Lipogenesis Altered glucose metabolism Gelfand EV, Cannon CP. J Am Coll Cardiol. 2006;47: Pagotto U et al. Ann Med. 2005;37:270-5.

22 Dominant Agouti Yellow obese mouse e non-agouti lean black mouse la produzione ectopica di proteina agouti antagonizza l alfa-msh A VY /a a/ a cute: manto giallo cervello: antagonismo ai recettori MC4R con obesità

23 Genomica dell anoressia nervosa e dei DCA Geni candidati: food intake, spesa energetica, reward, reinforcement Linkage con varie regioni e con polimorfismi/mutazioni dei seguenti geni: Serotonin 2A receptor gene AN Melanocortin receptor 4 (MC4-R) binge eating Leptin (e leptin receptor) binge eating Neuropeptide Y? Dopamine receptors D3-D4? Dopamine transporter (DAT) binge eating Brain-derived neurotrophic factor (BDNF - Met66) AN (R)

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26 Il polimorfismo Val66Met di BDNF è associato anche a disturbi dell umore, depressione e ansietà

27 Fattori di origine adipocitaria coinvolti nel controllo del metabolismo energetico angiotensinogeno estrogeni leptina PAI-1 adiponectina cholesterol ester transfer protein (CETP) NEFA lattato IL-6 TNF-alfa NO-sintasi retinol binding protein (RBP) acylating stimulating protein (ASP) visfatin resistina

28 LEPTINA proteina di 146 aa (16 kda) struttura correlata alle citochine di classe I espressione e secrezione ubiquitaria, prevalente nell adiposo (anche cervello, ipofisi ant., stomaco, placenta) informa le strutture centrali sulle riserve di energia, induce sazietà e aumento della spesa energetica attraverso un aumento dell attività simpatica Ha azioni permissive sulla funzionalità riproduttiva e altre azioni (proliferazione cellulare, angiogenesi, metab. osseo, emopoiesi, ecc.)

29 Genotipo: Fenotipo: mutazione nel gene della leptina Assenza di leptina circolante Obesità Iperfagia Infertilità La somministrazione di leptina corregge eccesso di peso, iperfagia e infertilità

30 Risposta al calo ponderale ipotalamo NPY Leptina metabolismo Appetito (bilancio energetico negativo) Massa adiposa sopra il set point Riduzione della massa adiposa

31 LEPTINA E REGOLAZIONE DELL APPETITO E DELLA SPESA ENERGETICA Redrawn from Ahima et al., 2001

32 DEFICIT DI LEPTINA E TERAPIA CON LEPTINA

33 PESO CORPOREO % MASSA GRASSA V V LEPTINA V V V

34 Inadequate nutrition Ob/ob mouse Adequate nutrition Inadequate adiposity Obesity Exogenous leptin replacement Adequate adiposity Low leptin levels Leptin absent Female High leptin levels Male LH FSH REPRODUCTIVE INADEQUACY STERILITY Ovarian and uterine weight Testicular and seminal vesicle weights Sperm count

35 100 F (pre-m) F (post-m) Leptin (ng/ml) 50 M fat mass (kg) Redrawn from Rosenbaum M. et al.,1996

36 GHRELINA Peptide acilato di 28 aa, prodotto principalmente dallo stomaco Stimola il rilascio di GH dall ipofisi Ligando endogeno del recettore GHS-R Ormone oressigeno: stimola l appetito e riduce la spesa energetica antagonizzando l azione della leptina a livello ipotalamico

37 AZIONI BIOLOGICHE DELLA GHRELINA

38 Azione oressizzante Nell uomo: Ghrelina: funzioni fisiologiche inizialmente, descritto un aumento dell appetito come effetto collaterale in corso di studi sull azione di un agonista sintetico del GH (Ghigo, 2000) Presenza di un ritmo della secrezione di ghrelina, con picco massimo alle ore elevati livelli di ghrelina circolante a digiuno - innalzamento pre-pasto dei livelli di ghrelina (2x), come segnale di fame--> inizio del pasto - il pasto riduce rapidamente i livelli di ghrelina circolante

39 Ghrelina: modificazioni in condizioni patologiche Anoressia nervosa e bulimia nervosa l anoressia nervosa è una condizione energetico negativo cronica di bilancio * i livelli di ghrelina a digiuno sono in media due volte superiori in ragazze con anoressia nervosa a confronto di soggetti con magrezza costituzionale, tendono a valori normali dopo rinutrizione: GHRELINA RIFLETTE LO STATO NUTRIZIONALE Tali livelli sono più alti anche dopo assunzione di cibo * simili risultati riscontrati in modelli di cachessia cardiaca nel ratto

40 POMC=pro-opiomelanocortin CART=cocaine and amphetamine-related transcript NPY =neuropeptide Y AGRP=agouti gene-related peptide Nucleo arcuato POMC\CART LEPTINA Tessuto adiposo GH GC Insulina Nervo vago GHRELINA Digiuno Stomaco

41 AMP-activated kinase : sensore metabolico intracellulare Nucleo arcuato POMC\CART modulata da: nutrienti (glucosio, acidi grassi liberi (nutrient sensing) leptina, ghrelina, adiponectina

42 Leptina e plasticità sinaptica

43 LA LEPTINA REGOLA LE RISPOSTE CEREBRALI A IMMAGINI DEL CIBO Farooqi et al., 2007

44 LOW PLASMA LEPTIN LEVELS:!!!!!!!!!!!!!! ANOREXIA NERVOSA!!!!!! ATHLETES! HIGH PLASMA LEPTIN LEVELS:!!!!!!!!!!!!!! OBESITY!!!!!! HYPOGONADISM!

45 ANORESSIA NERVOSA 12 PAZIENTI DI SESSO FEMMINILE CON ANORESSIA NERVOSA RESTRICTER (AN-R) O BINGE-EATER (AN-BE) E 17 CONTROLLI INDICE DI MASSA CORPOREA (BMI) DOSAGGIO RADIOIMMUNOLOGICO DELLA LEPTINA CORNELL SCORE (YBS-EDS) (n) Eta BMI-in BMI-out Lep-in Lep-out (anni) (kg/m2) (kg/m2) (ng/ml) (ng/ml) AN-R (6) 20.8± ± ± ± ±3.0 AN-BE(6) 22.4± ± ± ± ±3.3 CONTROLLI (17) 27.0± ± ±5.9

46 BMI Differenza significativa nel BMI tra ANR e ANBE, sia come valori basali sia come andamento nel tempo

47 Leptina totale Differenze non significative nell andamento nel tempo della leptina totale

48 RECETTORI PER LEPTINA (Ob-Rs) Ob-Rb Ob-Ra Ob-Rc Ob-Rd Ob-Rf Ob-Re Ob-Rb: long form (mainly hypothalamus) Ob-Ra, Ob-Rc, Ob-Rd: short forms (reproductive and other tissues) OB-Re: soluble (plasma binding protein) Intracellular signals: JAK2-STAT3-SOCS3, MAP-kinase, PI3K-Akt

49 Leptina libera Leptina ricombinante Leptina legata Leptina (ng / frazione) Uomo magro Uomo obeso Volume di eluizione (ml)

50 LEPTINA LIBERA E LEGATA IN UNA PAZIENTE CON ANORESSIA NERVOSA RESTRICTER T1 ( INGRESSO ) T2 ( META DEGENZA ) T3 ( DIMISSIONI ) LEPTINA (ng / frazione) LEPTINA LIBERA LEPTINA LIBERA VOLUME DI ELUIZIONE (ml) VOLUME DI ELUIZIONE (ml) VOLUME DI ELUIZIONE (ml)

51 LEPTINA LIBERA E LEGATA IN UNA PAZIENTE CON ANORESSIA NERVOSA BINGE-EATER T1 ( INGRESSO ) T2 ( META DEGENZA ) T3 ( DIMISSIONI ) LEPTINA (ng / frazione) LEPTINA LIBERA LEPTINA LIBERA LEPTINA LIBERA VOLUME DI ELUIZIONE (ml) VOLUME DI ELUIZIONE (ml) VOLUME DI ELUIZIONE (ml)

52 ADIPONECTINA Multimer formation of adiponectin Kadowaki et al., 2005

53 LEPTINA E ADIPONECTINA (ApN) IN ANORESSIA NERVOSA Brichard et al., 2003

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55 Criteri Diagnostici per Bulimia Nervosa A) Episodi ricorrenti di abbuffamento Un episodio di abbuffamento si caratterizza per i seguenti aspetti: 1) mangiare entro un periodo discreto di tempo (es., 2 ore) una quantità di cibo che è chiaramente maggiore rispetto a ciò che un soggetto normale mangerebbe nello stesso tempo e nelle stesse circostanze 2) senso di mancanza di controllo sulla alimentazione (conclusione del pasto, quantità di cibo) durante tali episodi B) Comportamento compensatorio ricorrente per prevenire l aumento di peso C) Abbuffate e comportamento compensatorio epr almeno due volte la settimana per 3 mesi D) Il disturbo non compare esclusivamente durante gli episodi di anoressia nervosa

56 Due sottotipi clinici di Bulimia Nervosa Purging Type: con regolare associazione di comportamento compensatorio agli episodi di abbuffata Nonpurging Type: durante gli episodi di abbuffata, la paziente non utilizza un comportamento compensatorio purging, ma associa attività fisica strenua e altro.

57 Segni premonitori: Bulimia Sembra mangiare molto ma non aumenta di peso o sembra mangiare poco Ampie fluttuazioni del peso Irritabilità, scarso controllo degli impulsi, abuso di sostanze

58 SINTOMI ASSOCIATI A BULIMIA NERVOSA Comorbidità con disturbi psicologici Disturbo Borderline della Personalità Complicazioni mediche Fattori psicologici Ricerca di perfezione e controllo Immagine corporea negativa Fattori biologici

59 Bulimia: Binge/Purge Possibile ruolo della base genetica Possibile associazione con: ansietà, depressione, alimentazione per alleviare lo stress, variazioni di peso, intolleranza al caldo, astenia Uso di antidepressivi La bulimia colpisce donne con peso normale, con episodi ricorrenti di abbuffate e purging Si può avere alternanza di ridotta alimentazione autoimposta e comportamento binge-purge (con rapido consumo di elevate quantità di cibo in breve tempo e successivo frequente vomito) Il vomito è autoindotto; vengono usati lassativi, diuretici, stimolanti e esercizio fisico eccessivo per evitare di aumentare di peso La paziente può introdurre anche Kcal in 30 minuti e attuare un comportamento purging 4-10 volte al giorno Impulsiva, non riduce l assunzione di cibo, che assume per sentirsi bene Assenza di autostima

60 BULIMIA NERVOSA: APPORTO ENERGETICO (Alpers et al., 2004) Controlli Bulimia Nervosa Totale (Kcal) 2227,98 ± 469, ,79 ± 3942,44 Pasti extra-abbuff. (Kcal) 2227,98 ± 469, ,91 ± 668,59 Pasti-abbuffata (Kcal) ,59 ± 1031,58 Range abbuffate : > 80% con > 1000 Kcal (max in un caso)

61 Complicazioni Mediche : Bulimia Cardiovascolari: insufficienza cardiaca, edema periferico Endocrine: irregolarità mestruali, ridotti livelli di ormoni dell asse riproduttivo Disidratazione, alterazioni elettrolitiche Gastrointestinali: costipazione, ritardato svuotamento gastrico, sanguinamento gastrointestinale, ulcere, sindrome da malassorbimento, riflusso gastroesofageo Ipoglicemia, carie dentaria

62 Differenze e somiglianze tra Anoressia Nervosa e Bulimia Nervosa

63 Attuali conoscenze sul binge eating disorder Definizione: episodi ricorrenti di abbuffata, senza comportamento estremo di controllo del peso Clinica: frequenti abbuffate (come BN), elevata associazione con obesità, assente o occasionale comportamento purging, frequente tratto depressivo Distribuzione: insorge a circa 40 anni, 25% maschi Patogenesi: poco o nulla studiata Decorso: non ben stabilito Risposta al trattamento: talora migliore di AN e BN, ma non studi a lungo termine

64 Disturbi del Comportamento Alimentare Comorbidità con depressione Associazione tra eating disorders e depressione Efficacia di farmaci antidepressivi e antiansia nella bulimia Alcuni ricercatori propongono che gli eating disorders sono una forma di disturbo depressivo dell umore

65 Indagini di laboratorio Emocromo con piastrine Ves Prot. tot + elettroforesi Colesterolo tot. + HDL Elettroliti Trigliceridi Glicemia Insulina Transaminasi, gamma Gt Creatinina Ormoni tiroidei e frazioni Ormoni sessuali Valutazione immunologica Enzimi muscolari Gas analisi Zinco Rame

66 Trattamento Terapia Comportamentale Terapia Cognitiva Terapia Cognitivo-Comportamentale Terapia Interpersonale Terapia breve Solution-Focused Terapia Familiare Terapia di Gruppo Intervento Psicofarmacologico (antidepressivi)

67 Riabilitazione Psiconutrizionale Raccolta dell anamnesi alimentare Presenza/assistenza durante i pasti Concorda il menù con la paziente Predisposizione dello schema alimentare nelle varie fasi del percorso Rilevamento dei rifiuti, delle fobie e delle difficoltà relativi ai cibi proposti Verifica e discussione dei dati raccolti nel diario alimentare

68 Rilevamento dei rituali e delle difficoltà relativi al pasto Adeguamento dello schema alimentare in rapporto al momento terapeutico ed alle singole capacità Verifica delle capacità di autonomia ed autogestione sul piano alimentare Coordinamento e svolgimento dei gruppi psicoeducazionali Coordinamento con il personale di reparto e di cucina Raccordo e confronto con gli altri membri dell equipe

69 Atteggiamenti comportamentali verso il cibo: Preoccupazioni per il cibo Collezione di ricette, libri di cucina e menù Bizzarre abitudini alimentari Incremento del consumo di caffè, tè e spezie Attacchi bulimici

70 La strategia Contrastare ogni comportamento restrittivo Eliminare ogni riferimento a comportamenti dietetici e all idea stessa di dieta Promuovere un comportamento alimentare il più possibile accettabile

71 Il peso corporeo Va concordato e la paziente va sempre informata Riferimento range Non accettare valori di BMI inferiori a 20 Tenere conto della storia ponderale

72 Regole del Percorso Psiconutrizionale Le pazienti mangiano sempre in sala da pranzo comune Non è permesso l uso di alimenti speciali o personali Non è consentito tenere cibo in camera Non sono consentiti scambi di alimenti tra le pazienti L orario dei pasti è concordato e deve essere rispettato Il pasto deve terminare entro un ora dall inizio Non è consentito lasciare la stanza da pranzo prima dell orario stabilito

73 Obiettivi della riabilitazione psiconutrizionale (da Beaumont, 1995, modificato) 1. Raggiungere e mantenere uno stato nutrizionale accettabile 2. Ristabilire un comportamento alimentare abbastanza normale 3. Far assumere un atteggiamento accettabile nei confronti del cibo 4. Far recuperare capacità di risposte normali agli stimoli della fame e della sazietà 5. Raggiungere e mantenere un peso corporeo accettabile

74 TRATTAMENTO Accoglienza della persona e della famiglia Diagnostica psicologica di valutazione della personalità e motivazione al trattamento Indicazioni al trattamento psicologico Intervento nutrizionale Intervento farmacologico Intervento di sostegno (arte, danza, gruppi di autoaiuto, gruppi genitori)

75 INDICAZIONI PER IL RICOVERO CONDIZIONI FISICHE SCADUTE GRAVE SINDROME DEPRESSIVA CRISI BULIMICHE PLURIQUOTIDIANE SPERIMENTAZIONE DI NUOVI MODELLI RELAZIONALI IN AMBIENTE PROTETTO

76 Eating disorders Fairburn and Harrison The Lancet, 361, , 2003 Topiramate for binge-eating disorder associated with obesity Tata, Kockler Ann Pharmacother. 40:1993-7, Canadian clinical practice guidelines on the management and prevention of obesity in adults and children CMAJ 176, S1-S13, 2007 Anorexia nervosa Morris and Twaddle BMJ 334:894-8, 2007 The genetics of anorexia nervosa Bulik et al. Annu. Rev. Nutr. 27, , 2007