ONCOLOGIA. Dr. Alessandro Bernardini DEFINIZIONE

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1 ONCOLOGIA Dr. Alessandro Bernardini DEFINIZIONE Con il termine tumore (rigonfiamento) o in senso generale neoplasia (nuova formazione) o eteroplasia si definisce una massa di tessuto che cresce in modo anomalo rispetto al tessuto sano da cui origina, e la cui capacità proliferativa permane anche dopo la cessazione dello stimolo che l ha generata. Angelo Claudio Palozzo, VADEMECUM DI TERAPIA ONCOLOGICA,

2 BIOLOGIA DEI TUMORI L omeostasi tissutale è fisiologicamente garantita da un continuo equilibrio tra cellule proliferanti e cellule in apoptosi (morte cellulare programmata), così da mantenere la densità cellulare sempre costante. Nel tumore invece si accumulano alterazioni di svariati geni con disregolazione della proliferazione e differenziazione cellulare e conseguente accumulo di cellule progressivamente meno differenziate. La cancerogenesi è un processo multifasico in cui si accumulano mutazioni genetiche indotte da fattori esogeni o endogeni che causano una progressiva modifica delle cellule da normali a iperplastiche, quindi displastiche e infine neoplastiche. Angelo Claudio Palozzo, VADEMECUM DI TERAPIA ONCOLOGICA, PRINCIPALI TIPI DI CANCRO : possono originare da tutti gli organi con esclusione del sistema emopoietico TUMORI EMATOLOGICI originano dalle cellule del sangue e/o del sistema immunitario localizzate nel midollo osseo, linfonodi o, più raramente, in altri organi. Le leucemie sono caratterizzate da una importante invasione del torrente circolatorio rispetto ai linfomi, che invece si localizzano nei linfonodi o nella milza oppure in un organo preciso. Leucemie e linfonodi possono sovrapporsi. Angelo Claudio Palozzo, VADEMECUM DI TERAPIA ONCOLOGICA,

3 DIAGNOSTICA DEI TUMORI Il grading è parametro prognostico fondamentale per la maggior parte delle neoplasie e viene attribuito in base a morfologia del nucleocitoplasma, il numero di mitosi, la necrosi e gli indici di proliferazione cellulare. La stadiazione è valutare l estensione locale e sistemica nell organismo: essa è rilevante, in quanto, a parità di caratteristiche biologiche del tumore, la sopravvivenza diminuisce all aumentare delle dimensioni locali e all entità della diffusione sistemica. Lo stadio può essere 0 I = locale II = locale avanzato III = loco-regionale IV = metastatico Stato di validità del paziente: qualunque trattamento chemio/radio terapico non può prescindere dalla valutazione dello stato fisico generale del paziente, definito stato di validità o performance status: esso comprende sia gli effetti dell invecchiamento e delle comorbidità, sia le conseguenze dirette o indirette del tumore 5 TERAPIE CHIRURGIA: la miglior garanzia di guarigione per la maggior parte dei pazienti con tumori solidi TERAPIA RADIANTE: utilizza le radiazioni ad alta energia (elettromagnetiche fotoniche o particolate) per bloccare o distruggere le cellule cancerose, generando radicali liberi e rottura delle catene di DNA. L'effetto distruttivo si produce soprattutto nelle cellule a più rapida divisione (al momento della mitosi) e quindi nelle cellule tumorali rispetto a quelle sane. La produzione di radicali liberi determina anche lesione delle membrane cellulari, delle proteine e dei vari organelli cellulari. L'efficacia della terapia dipende dalla capacità delle cellule di riparare il danno cellulare, che è più efficiente nel tessuto normale che in quello tumorale. Secondo le sue finalità la radioterapia può essere curativa, complementare o palliativa. TERAPIA IMMUNOLOGICA (vedi) TERAPIA GENICA: cioè l'inserzione di materiale genetico (DNA o RNA) all'interno delle cellule, al fine di poter curare delle specifiche patologie causate da alterata espressione genica, quali malattie genetiche ereditarie e ovviamente i tumori. TERAPIA ENDOCRINA (vedi) TERAPIE LOCO REGIONALI sono presidi terapeutici di integrazione di neoplasie inoperabili od operabili solo con grossi interventi demolitivi (es. amputazione) come l ipertermia antiblastica,crioterapia, alcolizzazione,.. CHEMIOTERAPIA (vedi) 6 3

4 TERAPIA IMMUNOLOGICA le cellule tumorali diverse per composizione antigenica possono essere riconosciute come estranee dal sistema immunitario Le citochine sono molecole proteiche prodotte da vari tipi di cellule e secrete nel mezzo circostante di solito in risposta ad uno stimolo, ed in grado di modificare il comportamento di altre cellule inducendo nuove attività come crescita, differenziazione e morte. La loro azione di solito è locale, ma talvolta può manifestarsi su tutto l'organismo. Interferoni, interleukina-2, fattori di crescita mieloidi come il fattore stimolante colonie di granulociti (G-CSF) Anticorpi monoclonali un insieme di anticorpi identici fra loro in quanto sono prodotti da linee cellulari provenienti da un solo tipo di cellula immunitaria (quindi un clone cellulare) agiscono selettivamente contro gli antigeni, più o meno specifici delle cellule tumorali, stimolandone l eliminazione con meccanismo 7 d immunità cellulo-mediata o umorale. TERAPIA ENDOCRINA Determinati tumori presentano una crescita ormone dipendente e vari agenti sono in grado di antagonizzare le vie regolatorie ormonosensibili nelle cellule tumorali o interferire con la produzione fisiologica degli ormoni endogeni. Minore tossicità rispetto a chemio, quindi possibili trattamenti per tempi molto lunghi Azione terapeutica nei tumori dove sono espressi recettori tumorali, la cui espressione diventa fattore predittivo di risposta al trattamento Maggiore lentezza per risposta clinica, in genere 1-2 mesi, con possibile prima fase di esacerbazione di proliferazione tumorale 8 4

5 CHEMIOTERAPIA Il meccanismo d'azione comune di questi farmaci è di impedire la crescita e la divisione delle cellule tumorali o, nei casi migliori, di eliminare completamente il tumore stesso. A seconda della capacità di agire solo su cellule in fase replicativa o anche in cellule quiescenti, i farmaci citotossici vengono storicamente classificati in 1) Agenti non ciclo-specifici Questi farmaci sono tossici sia per le cellule che si dividono che per quelle quiescenti. Esempio: agenti alchilanti (melfalan e nitrosouree). 2) Agenti ciclo-specifici, fase-aspecifici Questi farmaci distruggono le cellule che si dividono, a prescindere dalla fase del ciclo cellulare. Esempi: antracicline, mitoxantrone, derivati del platino. 3) Agenti ciclo-specifici, fase-specifici Questi farmaci distruggono le cellule che si dividono, in fasi particolari del ciclo cellulare. Esempi: antimetaboliti, alcaloidi della vinca, bleomicina Attività: sistemica: diffondono attraverso il sangue dappertutto tranne SNC e testicolo poco selettiva: non risparmiano cellule normali Tossicità solitamente temporanea nei confronti dei tessuti a crescita rapida Resistenza per inattivazione del gene oncosoppressore p53, responsabile dell induzione, a livello cellulare, del meccanismo di morte programmata o apoptosi. Questo gene è responsabile dell'induzione, a livello cellulare, del meccanismo di morte programmata o apoptosi. Quando esso è funzionante, il danno al DNA, causato dai farmaci citotossici, rappresenta il segnale per I'avvio della cellula danneggiata verso la via apoptotica, che porta alla morte cellulare. Se il gene viene inattivato, nonostante il danno cellulare indotto dai chemioterapici, la cellula continua a sopravvivere, replicarsi e sviluppare resistenza. Affinché una terapia antitumorale sia efficace, i farmaci e i loro metaboliti attivi devono soddisfare alcuni requisiti: giungere in prossimità della cellula tumorale in quantità sufficiente, penetrare e permanere all'interno della cellula per un tempo adeguato a raggiungere il loro bersaglio, causare un danno possibilmente irreversibile alla cellula causandone la morte, resistere ai meccanismi fisiologici di detossificazione a livello cellulare o sistemico. 9 HOME 5

6 HOME In media, si valuta che una persona ogni due abbia la probabilità di avere una diagnosi di tumore nel corso della vita (tra 0 e 84 anni). sano malato Associazione Italiana Registri Tumori (AIRTUM) - Documento AIRTUM Epidemiologia & Prevenzione2009; 33(1-2) Suppl.2: 1-26 I tumori in Italia, Nuovi dati di incidenza e mortalità HOME In media, si valuta che un uomo ogni tre e una donna ogni sei abbiano la probabilità di morire a causa di un tumore Associazione Italiana Registri Tumori (AIRTUM) - Documento AIRTUM Epidemiologia & Prevenzione2009; 33(1-2) Suppl.2: 1-26 I tumori in Italia, Nuovi dati di incidenza e mortalità Fonte: Ministero della Salute L OMS ha definito il fumo di tabacco come "la più grande minaccia per la salute nella Regione Europea". Nel mondo i fumatori sono 650 milioni e i morti a causa del fumo sono 5.4 milioni ogni anno. Si stima che siano attribuibili al fumo di tabacco in Italia dalle alle morti l anno. sano malato morto 6

7 IL CANCRO Sebbene il cancro sia una malattia che colpisce in prevalenza gli anziani, esso rappresenta la principale causa di mortalità negli adulti di età inferiore ai 65 anni. I risultati migliori sono quelli ottenibili quando il trattamento è somministrato presso un centro specializzato per la cura dei tumori oppure sotto la sua supervisione diretta. Il termine "cancro" viene utilizzato per descrivere più di 200 malattie diverse che includono leucemie, linfomi e quelle neoplasie che colpiscono organi definiti e che nel loro insieme possono essere descritte come tumori solidi. E' importante ricordare che alcuni tumori sono benigni ed essenzialmente innocui. 7

8 rappresentata da neoplasie maligne polmonari, mammarie, colorettali o 8

9 FUMO: un terzo delle morti per cancro sono associate all'uso di tabacco 9

10 Tabella 52,1 A-K di fattori associati a specifici siti di tumore: una base empirica per raccomandare cambiamenti di stile di vita (Jankowski & Boulton 2005) 20/11/2011 Clinical Pharmacy and Therapeutics by Roger Walker 20 10

11 tumori del polmone, esofago, laringe, bocca, gola, reni, vescica, pancreas, stomaco e della cervice, così come la leucemia mieloide acuta tumori del polmone, esofago, laringe, bocca, gola, reni, vescica, pancreas, stomaco e della cervice, così come la leucemia mieloide acuta PREVENZIONE La forte associazione tra rischio di cancro e lo stile di vita significa che c'è un grande potenziale per la prevenzione primaria del cancro attraverso un'alimentazione più sana, il bere moderatamente (alcolici), limitare l'esposizione ai raggi solari, evitare il fumo di sigaretta e incoraggiare l'esercizio fisico. Attuali campagne di salute pubblica come il programma delle 5 porzioni di frutta e verdura al giorno, hanno come obiettivo i necessari cambiamenti dello stile di vita. 11

12 CRESCITA TUMORALE Un tumore solido: cellule sia in fase di attiva divisione che in fase quiescente. tempo di raddoppiamento Il tempo per raddoppiare le proprie dimensioni: per molti tumori solidi pari a circa 2-3 mesi. crescita di Gompertzion: velocità di crescita quando il tumore aumenta di dimensioni ed età: la frazione di crescita si riduce all'aumentare delle dimensioni della neoplasia. la chemioterapia ha maggiori possibilità di successo quando il numero di cellule tumorali è piccolo e la frazione di crescita è alta, cioè nelle primissime fasi del cancro. DIFFUSIONE TUMORALE: In concomitanza con la progressiva crescita, le cellule maligne tendono ad infiltrare le pareti dei vasi sanguigni e del sistema linfatico diffondendosi per via ematica oppure linfatica ad altri organi a tumori secondari o metastasi. E' possibile prevedere in una certa misura quale sarà il percorso il tumore mammario polmoni e sistema nervoso centrale, il cancro della prostata metastasi ossee, in partic.vertebre lombari. In genere, quanto più grande è una massa tumorale tanto più facilmente essa ha già causato metastasi a distanza. 12

13 inizialmente molto rapida e del sistema linfatico, diffondendosi per via ematica oppure linfatica ( ) ad tumori del polmone, esofago, laringe, bocca, gola, reni, vescica, pancreas, stomaco e della cervice, così come la leucemia mieloide acuta inizialmente molto rapida Il trattamento ottimale del paziente mediante una chemioterapia citotossica si basa sulla prevenzione degli effetti collaterali associati all'impiego di questi farmaci e sulla somministrazione di una terapia farmacologica efficace. e del sistema linfatico, diffondendosi per via ematica oppure linfatica ( ) ad 13

14 spesso le cellule maligne tendono ad infiltrare le pareti dei vasi sanguigni e del sistema linfatico, diffondendosi per via ematica oppure linfatica ( ) ad Il trattamento migliore è quello somministrato presso i centri specializzati nella terapia oncologica (oppure in unità che hanno stretti legami con tali centri) e può includere terapia chirurgica, radioterapia, chemioterapia oppure una associazione tra di esse. La chemioterapia antineoplastica rappresenta il principale trattamento per i pazienti con tumore disseminato. La radioterapia è una terapia medica, consistente nell'utilizzo di radiazioni ionizzanti, efficace della cervice, così per come la il controllo locale dei tumori. Si evita l asportazione diretta dei tumori. Essa consiste nell indirizzare la radiazione ionizzante sulle cellule cancerogene per danneggiarne il DNA, poiché queste non dispongono di meccanismi di riparazione efficienti. La radioterapia trova il suo limite nello stato di ipossia delle cellule tumorali che le rende resistenti alle radiazioni. [W] spesso le cellule maligne tendono ad infiltrare le pareti dei vasi sanguigni e del sistema linfatico, diffondendosi per via ematica oppure linfatica ( ) ad 14

15 La CHIRURGIA è curativa per rimuovere tumori solidi localizzati o confinati, ma può essere usata per asportare masse metastatiche isolate spesso le cellule maligne tendono ad infiltrare le pareti dei vasi sanguigni e del sistema linfatico, diffondendosi per via ematica oppure linfatica ( ) ad La chemioterapia antineoplastica rappresenta il principale trattamento per i pazienti con tumore disseminato. spesso le cellule maligne tendono ad infiltrare le pareti dei vasi sanguigni e del sistema linfatico, diffondendosi per via ematica oppure linfatica ( ) ad 15

16 DIAGNOSI per biopsia o aspirazione con ago, mediante marcatori Prima del trattamento tutti i pazienti devono essere accuratamente studiati allo scopo di ottenere una stadiazione precisa della malattia, che includa la caratterizzazione del tipo e dell'estensione della malattia. Classificazione (dal I al IV: in generale, quanto più è elevato lo stadio tanto più la malattia è avanzata): inizialmente occorre molto rapida stabilire l'estensione e la natura della malattia. 16

17 Obiettivi: 1 guarigione 2 sopravvivenza 3 cure palliative Importanza della DOSE del chemioterapico citotossico: una riduzione della dose di un farmaco citotossico o della quantità somministrata per unità di tempo, a causa di diminuzioni della posologia o ritardi nel trattamento, può comportare una riduzione delle percentuali di sopravvivenza. 17

18 La dose della maggior parte degli agenti chemioterapici è calcolata la velocità utilizzando di crescita è la superficie corporea del paziente inizialmente molto (BSA) rapida e di solito è data sotto forma di milligrammi per metro quadrato. L'area della superficie corporea può essere calcolata dall'altezza e dal peso del paziente mediante un nomogramma e potrebbe dover essere ricalcolata successivi di chemioterapia se il paziente va incontro a significative variazioni di peso. infiltrare le pareti per dei i vasicicli sanguigni Si impiegano associazioni di farmaci singolarmente efficaci, con meccanismo d'azione e tossicità diversa. 18

19 6 CICLI. IL RATIONALE DEI CICLI. La chemioterapia colpisce qualsiasi cellula normale in proliferazione attiva, quindi in particolare le cellule del midollo osseo: la conta dei globuli bianchi risulta essere ai suoi livelli inferiori (o nadir) dopo circa 10 giorni dalla somministrazione della chemioterapia; il recupero si verifica in genere al 20 giorno dopo il trattamento: il trattamento chemioterapico si ripete ogni 3-4 settimane. Nella maggior parte dei casi, un ciclo di trattamento sarà composto da un massimo di sei cicli di chemioterapia. 6 CICLI. IL RAZIONALE DEI CICLI. Con farmaci come la mitomicina, il recupero ematologico può essere ritardato di giorni dopo il trattamento, nel qual caso l'intervallo tra i cicli di trattamento deve essere aumentato. 19

20 EFFETTI COLLATERALI dei farmaci citotossici: sui tessuti in rapida proliferazione: mielosoppressione cardiotossicità, nefrotossicità e tossicità polmonare effetti collaterali a lungo termine (sterilità e secondo tumore) EFF COLLATERALI Trattamento del vomito acuto (che dura da meno di 24 ore): infusione degli antagonisti del recettore di tipo 3 della 5-idrossitriptamina (5-HT3) cioè granisetron, ondansetron, tropisetron associati al desametasone. EFF COLLATERALI 20

21 LO STRAVASO accidentale di un chemioterapico somministrato per via ev nel tessuto circostante può essere causa di dolore, eritema e necrosi locale anche di grave entità: occorre interrompere la somministrazione di ulteriore chemioterapia. EFF COLLATERALI FARMACO-RESISTENZA: i cloni cellulari possono essere naturalmente resistenti fin dall'inizio (resistenza intrinseca), mentre altre cellule tumorali sembrano acquisire una forma di resistenza dopo numerosi cicli di trattamento; inoltre è possibile la multifarmaco-resistenza. EFF COLLATERALI 21

22 polmonari, Chemioterapia mammarie, colorettali o adiuvante: terapia dopo l'intervento chirurgico o la radioterapia, nel tentativo di eliminare qualunque metastasi. EFF COLLATERALI Chemioterapia neo-adiuvante: si somministrano farmaci citotossici prima della terapia locale, spesso prima dell'intervento chirurgico, al fine di ridurre le dimensioni del tumore e di facilitarne l'asportazione chirurgica. EFF COLLATERALI 22

23 EFF COLLATERALI 23