Significato clinico di BRCA in ovarian cancer. Sandro Pignata Department of Urology and Gynecology National Cancer Institute of Naples Italy

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1 Significato clinico di BRCA in ovarian cancer Sandro Pignata Department of Urology and Gynecology National Cancer Institute of Naples Italy

2 Carcinoma ovarico 4800 nuovi casi nel 2015 in Italia 3251 decessi nel % III e IV stadi 20 % I e II stadi

3 70000 donne all anno muoiono di cancro in Italia ogni anno Maschi Femmine Età Età Rango Polmone (15%) Polmone (30%) Polmone (27%) Mammella (29%) Mammella (23%) Mammella (16%) 2 Sistema nervoso centrale (9%) Colon-retto (10%) Colon-retto (10%) Polmone (9%) Polmone (14%) Colon-retto (12%) 3 Colon-retto (8%) Fegato (8%) Prostata (8%) Colon-retto (7%) Colon-retto (10%) Polmone (11%) 4 Leucemie (7%) Pancreas (6%) Fegato (7%) Ovaio (6%) Pancreas (7%) Pancreas (7%) 5 Stomaco (6%) Stomaco (6%) Stomaco (6%) Sistema nervoso centrale (6%) Ovaio (7%) Stomaco (6%)

4 Perché questa malattia è così letale? E impossibile la diagnosi precoce (eccetto che nelle pazienti BRCA mutate) I numerosi trattamenti disponibili hanno ritardato la progressione ma non migliorato la sopravvivenza I farmaci biologici sono arrivati con ritardo a causa di una biologia estremamente complessa

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8 HRD BRCA mutations : 17% germinal 3% somatic TGA -The Cancer Genome Atlas Network Research. Nature. 2011;474(7353):

9 Cum Survival Survival in BRCA1/2 carriers Carriers Non- carriers TIME (months) Ben David Y et al. JCO 2002;20:463-6 by American Society of Clinical Oncology

10 Mortality per 100,000 women Come è cambiata la storia naturale del carcinoma ovarico negli ultimi 20 anni Platinum + anthracycline 20 Platinum/taxane therapy Platinum/taxane Beva therapy Front line Io ho iniziato qui Year Adapted from: Jemal et al. CA Cancer J Clin 2009

11 Valore per le pazienti Maria 58 anni La madre Elena 37 anni La figlia OC III stadio nel 1995 Carbo-paclitaxel Recidiva nel linee di chemio Deceduta nel 2003 OC stadio IV nel 2011 Carbo-paclitaxel Attualmente in recidiva platino sensibile alla terza linea di CT

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14 Studio svedese di popolazione Unico dato in Italia viene dal MITO15: 30 % delle pazienti con profilo BRCAness è mutato Invasive epithelial ovarian cancer patients (N=161) BRCA mutations: 13/161 (8%) 30% of women had a family history of breast and/or ovarian cancer Serous 65% Endometrioid 14% Mucinous 10% Clear cell 5% Papillary, SSPC 5% Unspecified BRCA mutations 7.6% BRCA mutations 13.0% BRCA mutations 0% BRCA mutations 12.5% BRCA mutations 14.2% BRCA mutations 0% The majority of tumours were serous and among these, 7.6% had BRCA mutations Malander S, et al. Eur J Cancer 2004;40(3):

15 Percentage of patients BRCA status and age at diagnosis in sporadic ovarian cancer: Florida study years years years >60 years BRCA1 BRCA2 Total BRCA positive Canadian study Pal T et al. Cancer 2005;104: Harvey A et al. AM J Hum Genet 2001;68: % of women diagnosed years had BRCA mutations (4.2% for women <40years) Average age of BRCA1 positive cases = 51.2 years Average age of BRCA2 positive cases = 57.5 years

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18 Probability of progression-free survival Study 19: Olaparib maintenance therapy in platinumsensitive relapsed ovarian cancer Randomized treatment* Placebo (n=129) Olaparib 400 mg bd monotherapy (n=136) Time from randomization (months) Primary analysis (58% maturity; n=154/265) PFS HR=0.35 (95% CI, ) P< Interim OS analysis (38% maturity): HR=0.94; 95% CI, ; P=0.75 Ledermann J et al. N Engl J Med 2012;366:

19 Proportion of patients progression-free PFS by BRCA mutation status Number at risk Olaparib BRCAm Placebo BRCAm Olaparib BRCAm Placebo BRCAm BRCAm (n=136) Olaparib Placebo Events: total pts (%) 26:74 (35.1) 46:62 (74.2) Median PFS, months Time from randomization (months) HR= % CI (0.11, 0.31); P< % reduction in risk of disease progression or death with olaparib Ledermann JA et al. J Clin Oncol 2013;31(15S); abstr 5505

20 Proportion of patients alive Updated OS in BRCA mutation positive patients Number at risk Olaparib BRCAm Placebo BRCAm Randomized treatment Olaparib BCRAm Placebo BRCAm Time from randomization (months) Olaparib 48 BRCAm (n=136) Placebo Deaths: total pts (%) 37:74 (50.0) 34:62 (54.8) Median OS, months HR= % CI (0.46, 1.19) P= /62 (22.6%) placebo patients switched to a PARP inhibitor Ledermann J et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 5505)

21 Proportion of patients receiving study treatment or first subsequent therapy Study 19: Time to second subsequent therapy Number at risk Olaparib BRCAm Placebo BRCAm Olaparib BRCAm Placebo BRCAm Time from randomisation (months) BRCAm (n=136) Olaparib Placebo Events: total pts (%) 42:74 (57%) 49:62 (79%) Median TSST, months HR= % CI: 0.29, 0.67; p< Ledermann J et al. Lancet Oncol 2014 A uso esclusivo Medical Affairs riservato non promozionale AstraZeneca raccomanda l'uso dei propri prodotti secondo il Riassunto delle Caratteristiche di prodotto

22 Duration of treatment and tolerability Ledermann JA et al. J Clin Oncol 2013;31(15S); abstr 5505/ ASCO 2013 oral presentation

23 Study 19: Dose adjustments, discontinuations and treatment duration Olaparib 400 mg bid (n=136) Placebo (n=128) Discontinuations due to AEs, n (%) 3 (2) 1 (1) Dose interruptions due to AEs, n (%) 38 (27.9) 11 (8.6) Dose reductions due to AEs, n (%) 31 (22.8) 6 (4.7) Median treatment duration, days A uso esclusivo Medical Affairs riservato non promozionale AstraZeneca raccomanda l'uso dei propri prodotti secondo il Riassunto delle Caratteristiche di prodotto AEs, adverse events Ledermann, J J et et al. al. J N Clin Engl Oncol J Med 2011;29;A ;366:

24 QoL in patients with a BRCAm FACT-O domain Olaparib Placebo TOI improved, n (%) 16/64 (25.0) 10/53 (18.9) Odds ratio (OR) >1 favours olaparib OR, % CI , P=0.49 In patients with a BRCAm: No statistically significant differences were observed in improvement rates or time to worsening of TOI, FOSI and Total FACT-O A numerically higher proportion of patients reported improvements in TOI, FOSI and Total FACT-O following treatment with olaparib vs placebo TOI, Trial Outcome Index; FACT-O, functional assessment of cancer therapy for ovarian cancer; FOSI, FACT-O Symptom Index Ledermann JA et al. ASCO 2013 (oral presentation)

25 Solo 1 Olaparib Carbo-taxolo Placebo Studio multicentrico di Fase III, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, per valutare il trattamento di mantenimento con Olaparib in monoterapia dopo una prima linea di chemioterapia a base di platino in pazienti con carcinoma ovarico in stadio avanzato (stadio FIGO III-IV) e mutazione del gene BRCA

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27 PAOLA1 Platine, Avastin and OLAparib in 1 st line of advanced high grade epithelial ovarian, fallopian tube, or primary peritoneal cancer Randomized, Double-blind, Phase III Trial of olaparib vs. placebo in combination with bevacizumab in women following first-line chemotherapy plus bevacizumab for advanced high grade epithelial ovarian, fallopian tube, or primary peritoneal cancer 28

28 An International Randomised Trial of Cediranib and Olaparib Maintenance in Patients with Relapsed Platinum Sensitive Ovarian Cancer Proposal from the NCRI Clinical Studies Group GCIG Melbourne, Nov 2014

29 PARP Inhibitors Olaparib Niriparib Rucaparib

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31 PARP Inhibition in HRD deficient

32 61 % response rate in platinum sensitive BRCA mut 32 % response rate in High LOH 8% response rate in Low LOH Ariel 3

33 Opportunità e sfida I PARP inibitori hanno la doppia potenzialità di dare beneficio al paziente e di migliorare il SSN BRCA è stato sottovalutato anche da noi oncologi, il sistema sanitario non è stato costruito adeguatamente e non è pronto La identificazione dei familiari mutati è l unico modo di impattare sulla mortalità

34 Opportunità e sfida Abbiamo scritto le raccomandazioni AIOM, forse le più avanzate in Europa Le regioni si devono adeguare Sanger o NGS? In alcune regioni non vi è accesso al test o non è rimborsato

35 La conoscenza del BRCA status è importante anche per altre scelte terapeutiche

36 Efficacy of platinum based therapy in BMOC Response rate Comment Author First line 87%-96% (n= 105) 71% (p=0.002) in sporadic OC No difference between BRCA1 and BRCA2 Venken et al 1 Tan et al 2 Recurrent 2nd- 3 line % (n=67) Mostly platinum sensitive Only one cohort of 10 pts had primary platinum resistant disease with 8 reponders (80%) Alsop et al 3 Tan et al 2 Platinum based therapy more active in BRCA mutated than in sporadic patients 1. Venken et al Ann Onc Tan et al Jco Alsop et al JCO2012

37 Efficacy of Pegylated liposomal doxorubicin (PLD)- based treatment in BMOC Response rate (RECIST or Ca125) Median PFS (months) Comment Author 68% (n= 40) 15.8 mo PLD plus platinum in 22 Mostly platinum sensistive (31) RR for PD/platinum in NH of 49%; mpfs of 8 mo (p=0.009) Safra et al 1 56% (n= 23) 6.3 mo Single agent PLD RR for PD/platinum in NH of 19%; mpfs of 4 mo (p=0.004) Non correlation with platinum sensitivity Adams et al 2 39% (n=33) 7.1 mo Single agent PLD Patients had 0-12 months of PFI Part of randomized trial vs olaparib wich had a RR of 59% and mpfs of 8.8 mo Kaye et al 3 1. Safra et al Mol Canc Ther Adams et al Gyn Onc Kaye et al J Clin Oncol 2012

38 Efficacy of Trabectedin-based treatment in BMOC Trabectedin is a minor groove DNA binding agent derived from marine organism Trabectedin Schöffski, et al. Eur J Cancer 2011

39 Efficacy of trabectedin-based treatment in BMOC PFS and OS by BRCA1 Genotypes in Treatment Groups BRCA1 mut BRCA1 wt BRCA1-mutated patients treated with T+PLD showed longer PFS and OS compared to PLD. XPG-mutated patients treated with T+PLD had shorter PFS compared to XPG-wildtype. BRCA1 mut may predict improved outcome to T+PLD treatment XPG mut was associated to less RR, PFS and OS. Possible biomarker of poor outcome in this patients Monk et al. Gynecologic Oncology 133 (2014) Abs 99

40 Cosa resta da fare? Maria non sapeva di essere mutata. Elena lo ha saputo

41 Nuovi modelli di counseling? 42 Author 00 Month Year Set area descriptor Sub level 1

42 Cosa resta da fare? La prima reazione di Elena... Ho sbagliato a sposarmi... Cosa sarà di Stefania...

43 Conclusioni Olaparib è il nuovo standard nella recidiva platino sensibile in pazienti BRCA + BRCA serve anche per la scelta delle sequenze chemioterapiche..ma

44 Conclusioni Non dimentichiamo che BRCA non seleziona solo per il trattamento La mutazione serve per la prevenzione e diagnosi precoce L impatto su una famiglia può essere pesante

45 Conclusioni Va bene la selezione da parte dell oncologo Ma il ruolo del counseling genetico è centrale e va potenziato