Focus sul test BRCA. Napoli, 06 Novembre Sabrina Cecere Dipartimento di Uro-Ginecologia INT- IRCCS Fondazione G.

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2 Focus sul test BRCA Napoli, 06 Novembre 2018 Sabrina Cecere Dipartimento di Uro-Ginecologia INT- IRCCS Fondazione G. Pascale Napoli

3 Carcinoma ovarico: incidenza 4800 nuovi casi nel 2015 in Italia 1 Nel 2018, nuovi casi stimati decessi nel % III e IV stadi 20 % I e II stadi 1. Rapporto AIRTUM 2018

4 70000 donne all anno muoiono di cancro in Italia ogni anno Maschi Femmine Età Età Rango Polmone (15%) Polmone (30%) Polmone (27%) Mammella (29%) Mammella (23%) Mammella (16%) 2 Sistema nervoso centrale (9%) Colon-retto (10%) Colon-retto (10%) Polmone (9%) Polmone (14%) Colon-retto (12%) 3 Colon-retto (8%) Fegato (8%) Prostata (8%) Colon-retto (7%) Colon-retto (10%) Polmone (11%) 4 Leucemie (7%) Pancreas (6%) Fegato (7%) Ovaio (6%) Pancreas (7%) Pancreas (7%) 5 Stomaco (6%) Stomaco (6%) Stomaco (6%) Sistema nervoso centrale (6%) Ovaio (7%) Stomaco (6%) 1. Rapporto AIRTUM 2018

5 Perché questa malattia è così letale? Non esiste screening validato che consenta di effettuare una diagnosi precoce (eccetto che nelle pazienti BRCA mutate) I farmaci biologici sono arrivati con ritardo, rispetto ad altre neoplasie, a causa di una biologia estremamente complessa

6 High grade serous ovarian cancer is a disease of the Homologus Recombination Dysfuncion (HRD) Figure adapted from Konstantinopoulos PA, et al. Cancer Discov. 2015;5(11):

7 Tumori ovarici legati a mutazioni dei geni BRCA1/2 L esistenza di forme di predisposizione ereditaria ai tumori della mammella e dell ovaio è stata documentata per la prima volta circa 25 anni fa con l identificazione dei geni BRCA1 e BRCA2 (collettivamente indicati come BRCA). Donne portatrici di una copia non funzionante di uno di questi geni hanno un alto rischio di sviluppare tali tumori nel corso della loro vita, anche in età molto precoce.

8 Risk of Ovarian Cancer in BRCA 1/2 carriers King. Science,2003

9 In che proporzione la mutazione dei geni BRCA 1 e 2 aumenta il livello di rischio?

10 BRCA1 e BRCA2: tumor soppressor genes coinvolti nel riparo del DNA

11 BRCA mutated tumors: BRCAness clinical phenotype BRCA1/2 mutated tumors are also associated with: higher grade (grade 3) poorly differentiated or undifferentiated tumors higher stage (stage III or IV) at presentation serous histology exhibit prominent intraepithelial lymphocytes visceral metastases (liver, lung, adrenal, spleen and brain metastases) higher response to chemotherapy that affect DNA (e.g. platinum compounds) longer treatment-free intervals between each line of therapy 1. Alsop K, et al. J Clin Oncol 2012; Hyman DM, et al, Cancer 2012

12 HRD in OC subtypes K Moore ASCO 2017

13 BRCAness clinical phenotype 1. Ashworth et al. in 2004 identified fenotype challenges in sporadic ovarian cancer 2. Tan et al. in 2008 identified BRCAness such as: High grade serous OC Prolonged Platinum free interval after first line platinum-based chemo Higher end durable responses to subsequent platinum re-treatments Long periods of clinical remission Improved OS Tan et al, JCO 2008

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15 BRCA and prognosis BRCA mutated OC have an improved Overall Survival compared to patients with non-brca mutated tumors 1 BRCA2 mutation carriers exhibit longer survival compared to BRCA1 The survival advantage of BRCA1 seems to depend on the location of the mutation Prognostic (worse significance survival of HR was deficiency observed due as to increased the mutation sensitivity site moved to from 5 to 3 end chemotherapy of BRCA1 or to gene) other 2 independent factors? Which is the role of the immune system in those tumors? Epigenetic silencing of BRCA1 through promoter hypermethylation appear not to exhibit improved survival 3 Heterozygosity for BRCA mut tumors have significantly more favourable prognosis and are highly sensitive to platinum combinations 1. Bolton KL, et al.jama 2012; TCGA. Nature 2011; Ruscito I,.et al. Eur J of Cancer 2014

16 Cells per HPF Cells per HPF Cells per HPF Cells per HPF HRD status and infiltrating lymphocytes CD3+ intraepithelial lymphocytes 10 0 P= CD8+ intraepithelial lymphocytes 10 0 P= BRCA1/2- mutated HR intact 0 BRCA1/2- mutated HR intact CD4+ intraepitheli al lymphocytes BRCA1/2- mutated P= HR intact CD20+ intraepithelial lymphocytes BRCA1/2- mutated P= HR intact HR, homologous recombination; HRD, homologous recombination deficiency Strickland et al. Oncotarget 2016;7:

17 BRCA1/2-mut HGSOCs more sensitive to PD- 1/PD-L1 inhibitors compared to HR-proficient? BRCA1/2-mutated tumors exhibited: significantly increased CD3+ and CD8+ TILs elevated expression of PD-1 and PD-L1 in tumor-associated immune cells compared to HR-proficient tumors. BRCA1/2- and TILs independently associated with outcome Very poor prognosis group (HR proficient with low number of TILs) and one with very good prognosis (BRCA1/2-mutated tumors with high number of TILs) StricklandK et al. JCO ASCO Annual Meeting 2015; ; Strickland KC, et al. Oncotarget. 2016

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19 La possibilità di effettuare il test deve essere presa in considerazione per tutte le donne con carcinoma ovarico 1 Le mutazioni di BRCA non sono limitate solo alle donne con carcinoma ovarico in età precoce o con storia familiare, infatti: 1.Bella MA et al. Raccomandazioni per l implementazione del test BRCA nei percorsi assistenziali e terapeutici delle pazienti con carcinoma ovarico. 2.Song H et al. Hum Mol Genet 2014;23: Stavropoulou AV et al. PLoS One 2013;8:e Alsop K et al. J Clin Oncol 2012;30:

20 Il test BRCA Il test BRCA è l analisi eseguita a partire da un campione biologico (sangue o tessuto tumorale) che consente di esaminare questi geni per capire se è presente un alterazione in grado di conferire un alto rischio di sviluppare un tumore e un particolare profilo biologico tumorale (variante patogenetica di tipo ereditario, visibile su sangue) oppure unicamente un particolare profilo biologico tumorale (variante visibile solo su tumore).

21 Test Germinale BRCA Le mutazioni di BRCA ereditarie nel carcinoma ovarico sono anche chiamate mutazioni germinali. 1 Le mutazioni germinali aumentano la probabilità di sviluppare alcuni tipi di tumori 2 e svolgono un ruolo significativo nella risposta alla chemioterapia e alla target therapy. 3 Il test germinale di BRCA può fornire informazioni utili per le scelte terapeutiche 4 e identificare le pazienti con carcinoma ovarico che potrebbero trarre beneficio dalle strategie di gestione del rischio. 5 Il test è utile per individuare i familiari della paziente portatrice della mutazione Romero I, Bast RC. Endocrinology 2012;153: National Cancer Institute. BRCA1 and BRCA2: Cancer risk and genetic testing 3.Filipski KK et al. Front Genet 2014;5:73 4.Trainer A et al. Int J Gynecol Cancer 2010;20: Pruthi S et al. Mayo Clin Proc 2010;85: Song H et al. Hum Mol Genet 2014;23:4703 9

22 Test somatico BRCA Le mutazioni di BRCA de novo presenti unicamente nel tessuto tumorale ovarico sono anche dette mutazioni somatiche. 1 Il test somatico può aumentare significativamente il numero totale dei pazienti che potrebbero trarre beneficio dalle terapie mirate con gli inibitori di PARP Romero I, Bast RC. Endocrinology 2012;153: Koczkowska M et al. Cancer Med. 2016;5(7): Bourgon R et al.. Clin Cancer Res 2014;20: Pennington KP et al. Clin Cancer Res 2014;20(3):764-75

23 Loss of BRCA is synthetic lethal when combined with PARP inhibitors +/+ or +/- Ovarian Tumor BRCA2 +/- BRCA2 -/- -/- Tissue BRCA +/+ or +/- Normal tissue has not lost BRCA function Is not dependent upon PARP for survival BRCA mutant -/- Loss of both BRCA alleles causes dependency on PARP and sensitivity to Olaparib Surviving Fraction (Log 10 ) Potential for high therapeutic index Wild type 1000x more sensitive PARP Inhibitor Concentration (M) Disclaimer: These data are from preclinical models and cannot be directly related to clinical efficacy. Farmer et al., Nature 2005; Bryant et al., Nature 2005; O Connor M et al. Molecular Cell 2015

24 Test BRCA da effettuare alla diagnosi Le linee guida per il test BRCA variano considerevolmente a seconda dei Paesi, ma la tendenza è quella di non considerare solo la storia familiare di carcinoma. Le linee guida NCCN raccomandano il test per lo stato mutazionale di BRCA a tutte le pazienti con carcinoma ovarico, a prescindere dalla loro storia familiare o dall'età della paziente 1. Le linee guida ESMO raccomandano il test della mutazione germinale di BRCA a tutte le pazienti con tumore di grado alto. Inoltre, esplicitano che si dovrebbe considerare il test per la mutazione somatica di BRCA 2. In Italia AIOM - SIGU - SIBIOC - SIAPEC-IAP consigliano l'invio al test BRCA, sin dal momento della diagnosi, per tutte le pazienti con diagnosi di carcinoma epiteliale ovarico non mucinoso e non borderline, di carcinoma delle tube di Falloppio e di carcinoma peritoneale primitivo NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines ) for Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast and Ovarian V Ledermann JA, Sessa C, Colombo N on behalf of the ESMO Guidelines Committeee. Update Ovarian Cancer Treatment Recommendations. 21 September Bella MA et al. Raccomandazioni per l implementazione del test BRCA nei percorsi assistenziali e terapeutici delle pazienti con carcinoma ovarico.

25 The evolving role of BRCA mutation testing Why are patients with ovarian cancer being tested for BRCA? Risk assessment Women who harbour a BRCA mutation are more likely to suffer from breast cancer or ovarian cancer, in their lifetime, than those without a mutation Allows patients to take preventive action Prognostic factor Important prognostic factor, other than stage and extent of surgical debulking Estimate PFS and OS according to BRCA status Predictive factor Identification of patients who may be more sensitive to different treatment options PFS: progression free survival; OS: overall survival Neff RT, Senter L, Salani R. BRCA mutation in ovarian cancer: testing, implications and treatment considerations. Therapeutic Advances in Medical Oncology. 2017;9(8): doi: /

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27 «Effetto cascata»: la donna sana BRCA mutata quali armi ha contro l eventuale comparsa di un tumore? Avere una mutazione non significa avere un tumore, ma avere una maggiore predisposizione ad ammalarsi di alcuni tipi di tumore. Con quali armi? Inizio percorso di counseling genetico (genetista, oncologo, ginecologo oncologo e psicologo) Sorveglianza: ca. mammario, ca. ovarico, ca. prostatico, ca. pancreatico, ca. mammario maschile e melanoma. Strategie di riduzione del rischio: - Mastectomia profilattica (ca.mammario) - Terapia ormonale estero-progestinica_donna in età fertile (ca. ovarico) - Salpingectomia e/o ovariectomia profilattica >35anni (ca. ovarico)

28 Sorveglianza: criticità IN CAMPANIA: I centri counseling appartenenti al SSN (INT Pascale; Federico II; A.O. Avellino; U. Vanvitelli) non riescono a far fronte alla richiesta regionale Non in tutte le strutture lo psicologo o il genetista è nello staff dedicato Non esiste codice di esenzione per esami di screening delle persone sane portatrici di mutazione BRCA e per quelli non mutati ma a rischio

29 Strategie di riduzione del rischio: criticità IN CAMPANIA: Non esistono codici DRG che identifichino procedure chirurgiche profilattiche Non identificate strutture di elezione per tali procedure

30 BRCA testing sequencing: blood or tumour first? Germline test Tumour test A patient with ovarian cancer who is BRCA wild-type on germline testing would need subsequent tumour testing to establish whether or not she has a somatic BRCA mutation to determine management decisions Negative Positive A patient with ovarian cancer who has a BRCA mutation identified from tumour testing would need subsequent germline testing to determine whether there are implications for her relatives Tumour test Germline test Beginning with a tumour test, rather than a germline test, could be more cost-effective Adapted from: Current perspectives on recommendations for BRCA genetic testing in ovarian cancer patients. Vergote, et al., Eur J Cancer. 2016;69:

31 Selecting patients for PARP inhibitor treatment: consideration of somatic BRCA Maintenance studies Study Agent sbrca PFS HR (95% CI) gbrca PFS HR (95% CI) Study 19 1 Olaparib vs placebo 0.23 ( ) 0.17 ( ) NOVA 2 Niraparib vs placebo Treatment study 0.27 ( ) 0.27 (0.17 to 0.41) Hollis RL, et al. Cancer Biol Med. 2016; 13: Study ARIEL2 3 Agent Rucaparib vs placebo sbrca Response rate gbrca Response rate 63% 74% If you do not test for somatic BRCA via tumour test you may miss information that can help support treatment decisions and guide benefit:risk profile of treatment Note: In the absence of head to head data between PARPi efficacy and safety comparisons between PARPi are not to be made or communicated 1. Dougherty BA, et al. Oncotarget. 2017;8(27): Mirza MR, et al. NEJM. 2016; 375: McNeish IA, et al. ASCO Abs 5508.

32 Test gbrca- un diritto per le pazienti ed i familiari: criticità in Campania L accesso al test non è un diritto omogeneamente garantito in tutte le Regioni italiane, con marcate differenze interregionali e addirittura nell ambito della medesima Regione. IN CAMPANIA: RIMBORSABILITÀ, PRESCRIVIBILITA ED ACCESSO AL TEST Test BRCA germinale è ad oggi: Prescrivibile dagli oncologi, genetisti e ginecologi oncologi operanti c/o SSN Rimborsabile solo per le pazienti affette da neoplasia (mammaria/ovarica) (impegnativa non dedicata) Manca codice esenzione dedicato per i familiari Effettuabile c/o -Strutture Sanitarie pubbliche (Univ. Vanvitelli, A.O. Avellino, CeINGE? INT Pascale) insufficienti rispetto alla richiesta -Laboratori privati accreditati con SSN (non governata con atti programmatori Nazionali e Regionali - fatta eccezione per alcune regioni- necessaria identificazione attraverso criteri di qualità ed efficienza) - Alcuni laboratori territoriali accreditati usano solo la metodica Sanger

33 Test BRCA: un diritto per le pazienti ed i familiari Disomogeneità e ostacoli all accesso al test genetico BRCA sono al centro del tavolo di discussione regionale per intraprendere un attività istituzionale finalizzata a sensibilizzare le Istituzioni sul tema e sollecitare la promozione di interventi concreti.

34 A breve le nuove linee guida italiane Attualmente, il gruppo inter societario AIOM-SIGU-SIBIOC-SIAPEC-IAP sta lavorando a: Mappare i centri italiani in cui viene eseguito il test BRCA (su sangue e su tessuto tumorale). Sollecitare un intervento dei decisori nazionali (Ministero salute, CCM - Centro nazionale per la prevenzione e controllo delle malattie, Istituto Superiore di Sanità) per la realizzazione di un programma nazionale teso al superamento delle criticità attuali e alla conseguente miglior offerta di servizi alle donne e alle famiglie ed ad un uso più efficiente delle risorse.

35 La «ri-evoluzione» con i PARP inibitori La consapevolezza dell importanza di BRCA è aumentata negli ultimi 2 anni L approvazione dei PARP inibitori nel trattamento di mantenimento del carcinoma ovarico ha contribuito: - ad aumentare la percentuale di test BRCA su pazienti e famiglie a dare beneficio alle pazienti migliorando la percentuale di pazienti viventi a 5aa - migliorare il SSN

36 PARP inhibitors development PARP INHBITORS journey

37 Efficacy of PARP inhibitors in BRCAm patients Primary endpoint: PFS SOLO-2 - gbrcam 1 NOVA gbrcam 2 ARIEL-3 - tbrcam vs 5.5 months HR 0.30 (95% CI: ) 14.8 vs 5.5 months HR 0.27 (95% CI ) 16.6 vs 5.4 months HR 0.23 ( ) INV REVIEW 30.2 vs 5.5 months HR 0.25 (95% CI: ) 21.0 vs. 5.5 months HR 0.27 (95% CI: ) 26.8 vs 5.4 months HR 0.20 ( ) BICR REVIEW Note: In the absence of head to head data between PARPi efficacy and safety comparisons between PARPi are not to be made or communicated 1. Pujade et al. Lancet Oncol 2017; 18: Last accessed August Coleman RL et al. Lancet Oct 28;390(10106):

38 Nonostante l approvazione dei PARP inibitori come terapia di mantenimento nella recidiva platino sensibile (PSR) indipendentemente dallo stato mutazionale di BRCA Non c è alcun dubbio che il beneficio maggiore sia nelle pazienti con mutazione g/s di BRCA La mutazione BRCA resta un significativo biomarcatore predittivo di efficacia ai PARP inibitori

39 Uno sguardo al futuro La mission di tutti noi è migliorare la cura di questa malattia L introduzione del test BRCA alla diagnosi è un obbligo morale (es.studio SOLO1), nonché un investimento sostenibile e conveniente per il SSN perché produce salute aggiuntiva e riduce i costi Lo screening dei familiari contribuirà a ridurre la mortalità cancro-specifica Nel prossimo futuro il test BRCA sarà ancor più richiesto anche in altre neoplasie. Il SSN dovrà essere pronto a rispondere a questo crescente bisogno La partnership con le pazienti è fondamentale Non vi sono motivi che giustifichino la mancata promozione di un tale programma nazionale!

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