NEFROPATIE GLOMERULARI SECONDARIE A MALATTIE SISTEMICHE

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1 NEFROPATIE GLOMERULARI SECONDARIE A MALATTIE SISTEMICHE Enrico Imbasciati Università Milano - Bicocca

2 NEFROPATIE GLOMERULARI Forme primitive Unico organo bersaglio: rene Forme secondarie a m. sistemiche Molteplici organi colpiti Immunologiche: es. LES, Vasculiti Metaboliche: es. Diabete Paraproteinemie: es. Amiloidosi AL Spesso condividono: fattori eziologici, meccanismi di danno, sindromi cliniche

3 GLOMERULOPATIE SECONDARIE Lupus Eritematoso Sistemico Vasculiti sistemiche Sclerosi sistemica (Sclerodermia) Porpora di Schoenlein Henoch Sindromi Crioglobulinemiche Sindrome di Goodpasture Sindrome emolitico-uremica Porpora trombotica Trombocitopenica Nefropatia Diabetica Amiloidosi sistemica (AA-AL), Malattia da depositi di componenti monoclonali

4 Lupus Eritematoso Sistemico Malattia caratterizzata dalla produzione di autoanticorpi verso antigeni ubiquitari Le manifestazioni cliniche sono dovute alla formazioni di immunocomplessi e più raramente al danno diretto di anticorpi su organi e tessuti

5 Rene Cute e mucose Apparato muscolo-scheletrico Sintomi generali (astenia, febbre, perdita di peso) LES Apparato cardio-vascolare Sistema emato - linfatico Sistema nervoso centrale e periferico Apparato respiratorio

6 LES - Epidemiologia Prevalenza: casi/ F:M = 7-20:1 Età a. Più frequente nelle aree urbane > incidenza negli asiatici e afro-americani Associazione con HLAB8, HLADR2,-DR3 deficit di C1q, C2, C4

7 LES - Patogenesi F. Ormonali Estrogeni F.Genetici Disfunzione T e B linfociti Rottura immunotolleranza Virus Agenti fisici (UV) Farmaci Autoanticorpi Attivazione citochine Immunocomplessi Ridotta clearance ICX Danno d organo

8 LES - Patogenesi

9 AUTOANTICORPI NEL LES anticorpi anti-nucleo nucleo (ANA) anticorpi anti-ena (anti- RNP, SSA, SSB, Scl70, Sm,, Jo) anticorpi anti-dna (ds) anticorpi antinucleosoma anticorpi anti-c1q anticorpi anti-fosfolipidi/ fosfolipidi/β2glicoproteinai anticorpi anti-eritrociti (anemia emolitica) anticorpi anti-piastrine (porpora trombocitopenica) anticorpi anti-proteina P ribosomiale (LES cerebrale) 9

10 ANA - SPECIFICITA ANTIGENICA

11 LES-Criteri classificativi ARA (ACR 1997) 1. Eritema malare 2. Rash discoide 3. Fotosensibilità 4. Ulcere orali 5. Artrite non erosiva 6. Sierosite (pleurite e/o pericardite) 7. Alterazioni renali (proteinuria o cilindruria) 8. Epilessia o psicosi 9. Alterazioni ematologiche (anemia emolitica o leucopenia o linfopenia o piastrinopenia) 10. Anti-dsDNA o Sm o apl o LA o VDRL 11. ANA Il riscontro di 4 o più criteri anche in tempi diversi permette di inquadrare il paziente come LES 11

12 Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC) classification (2012) Arthritis Rheum 2012;64:2677 Criteri clinici Lupus cutaneo acuto Lupus cutaneo cronico Ulcere orali Alopecia non cicatriziale Sinovite Sierosite Nefropatia Manifestazioni neurologiche centrali o periferiche Anemia emolitica Leucopenia Trombocitopenia ANA Criteri immunologici A-dsDNA A-Sm A-Fosfolipidi/LAC Ipocomplementemia (C3-C4) Coombs positivo La classificazione di LES richiede 4 criteri di cui almeno 1 clinico e 1 immunologico In presenza di aspetti suggestivi di nefrite lupica alla BR è sufficiente 1 criterio immunologico

13 LES Coinvolgimento renale Frequenza 30-70% La nefropatia può essere il primo segno di malattia Espressione variabile, sia sul piano clinico che istologico Il tipo istologico comportano specifiche strategie terapeutiche

14 CLASSIFICAZIONE MORFOLOGICA DELLA NEFRITE LUPICA WHO Classe I Lesioni minime Classe II Proliferativa mesangiale Classe III Proliferativa focale (< 50%) Classe IV Proliferativa diffusa (> 50%) Classe V Membranosa Classe VI Sclerosi avanzata La classe IV è la più frequente Non rara la sovrapposizione di classe V e III o IV

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16 II III IV V

17 II-III V IV IV+V

18 Nefrite Lupica Istopatologia Indicatori di attività (proliferazione intra e extracapillare, necrosi, microtrombi glomerulari, infiltrazione interstiziale) e di cronicità (sclerosi globale e segmetaria, fibrosi interstiziale, atrofia tubulare) Lesioni vascolari: depositi e trombosi arteriolare, lesioni nefroangiosclerotiche

19 Nefrite Lupica - Correlazioni clinico-istologiche Classe I e II Funzione renale normale, microematuria e proteinuria lieve. Raramente evolutiva, salvo i casi di riacutizzazione con passaggio di classe istologica Classe III-IV Funzione renale spesso ridotta, sedimento nefritico, spesso SN, ipocomplementemia. Prognosi severa se non trattata Classe V Funzione renale e complementemia generalmente normali, SN, decorso lentamente evolutivo. Classe V+III-IV Caratteristiche cliniche e prognosi simili alle classi III e IV Lesioni vascolari A) Arteriolosclerosi, B) Depositi di Icx, C) Microangiopatia trombotica (Sindrome da antifosfolipidi)

20 S. da Antifosfolipidi Definizione clinico-laboratoristica Criterio clinico > 1 fenomeni riferibili a trombosi (arteriosa, venosa o capillare) o > 1 Eventi gravidici: perdite fetali > 10w, o > 3 aborti < 10 w, o > 1 parto prematuro associato a preeclampsia + Criterio laboratoristico LAC e/o ab a-cardiolipina IgG o IgM, e/o ab a-β2- glicoproteina I IgG o IgM a titolo > 99 pc I test laboratoristici debbono essere riscontrati almeno 2 volte a distanza di12 w La tripla positività è maggiormente associata a trombosi Gli ab a-cardiolipina si associano a falsa positività dei test per la sifilide (RW)

21 Livedo Reticularis (Ruiz Irastorza, Lancet 2010)

22 S. da Antifosfolipidi Primitiva o associata LES Riscontrabile nel 40% dei soggetti con LES Significato prognostico sfavorevole, specie nei soggetti con nefropatia Nelle forme primitive il coinvolgimento renale è raro, generalmente associato a manifestazioni neurologiche gravi (s. da APL catastrofica) Altre associazioni: cardiopatia valvolare, piastrinopenia, anemia emolitica

23 Nefropatia lupica Diagnostica laboratorio Creatinina clearance/egfr, Proteinuria 24 h, sedimento urinario ANA, adna, aena, anucleosoma, ac1q acardiolipina, ab2gpi, LAC, fattore reumatoide C3, C4, Ig, Crioglobuline Profilo ematologico (Coombs)

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25 Nefropatia lupica Monitoraggio LES: attenzione ai flares Sintomi generali ed extrarenali, PA Fattori scatenanti (esposizione UV, infezioni virali, farmaci, gravidanza) Markers sierologici: adna, (non ripetere ANA),aNucleosoma, ac1q, C3, C4, altri markers presenti all esordio (LAC, acl, ab2gpi) Funzione renale, proteinuria, sedimento Sorveglianza su eventi ostetrici (aborti ripetuti, preeclampsia), e trombotici (rischio cardiovascolare)

26 Vasculiti sistemiche Gruppo eterogeneo di malattie relativamente comuni, dovute a un processo infiammatorio che colpisce organi e distretti vascolari diversi. Le forme con interessamento renale sono solitamente associate ad ab A-neutrofili (ANCA) Sono talora gravi ma curabili.

27 Vasculiti sistemiche - classificazione ANCA negative E.Imbasciati Jennette - Monza C, Falk 05/05/2015 R. Nature Rev Rheumatol 2014

28 Anticorpi anti citoplasma dei neutrofili C- ANCA P- ANCA

29 PATTERNS ANCA ALL IFI E SPECIFICITA ANTIGENICHE ASSOCIATE PR3 altri MPO ELA LATTO CATP-G altri 5 % 2 % 5 %11 % 12 % 95 % 80 % C-ANCA P-ANCA

30 VASCULITI ANCA ASSOCIATE Patterns ANCA Sindromi cliniche C-ANCA/a-PR3: Micropoliangioite granulomatosa (S. di Wegener) P-ANCA/a-MPO: Micropoliarterite, glomerulonefriti necrotizzanti paucimmuni e alcuni casi di s. di Churg e Strauss

31 VASCULITI ANCA ASSOCIATE PATOGENESI Fattori genetici - Ambientali Infezioni Attivazione di neutrofili e monociti Liberazione di enzimi lisosomiali Risposta immune (T e B) ANCA Citochine-Molecole di adesione-ros-complemento Danno endoteliale Necrosi Infiltrati infiammatori (granulomi)

32 Assenza di immunoglobuline alla immunofluorescenza (GN paucimmuni)

33 Rene Polmoni Vie aeree superiori Sintomi generali (astenia, febbre, perdita di peso) Vasculiti ANCA Associate Apparato intestinale Cute Cuore Sistema nervoso centrale e periferico

34 Vasculiti ANCA Associate Micropoliangioite granulomatosa (S.( di Wegener) Interessamento prevalente delle vie respiratorie (polmoni, naso e seni paranasali, laringe) Infiltrato infiammatorio di tipo granulomatoso (nei polmoni tendenza alla escavazione) Glomerulonefrite necrotizzante (60-70%) Marker: c-anca/apr3

35 VASCULITI SISTEMICHE ALVEOLITE EMORRAGICA Prima e dopo trattamento 35

36 Vasculiti ANCA Associate Poliarterite microscopica Interessamento polmonare nel 40-50% (alveolite emorragica) La GN necrotizzante può essere l unico organo interessato (renal limited MPA) La microematuria può essere il primo sintomo (decorso silente) Marker: p-anca/ampo

37 Vasculiti ANCA Associate Granulomatosi eosinofila con poliangite (Sindrome di Churg-Strauss) Eosinofilia (>1.500/ microl) Manifestazioni allergiche (asma, rinite) Opacità polmonari transitorie, raramente alveolite emorragica Interessamento renale 30-40% Eosinofili negli infiltrati Marker: p-anca/ampo Più frequente nei soggetti con nefropatia

38 SCLERODERMIA Malattia autoimmune dovuta ad aumentata produzione di collagene per effetto di citochine (IL4, TGFβ, PDGF) Incidenza: 20 casi/mil/anno (malattia rara) Variante localizzata (cute) e sistemica (polmone, cuore, esofago, reni) Sintomi iniziali: Raynaud Markers a-topoisomerasi/scl70 (40-60% forma diffusa), a-centromero (12-40%, 80% sindrome CREST) a-rna-polimerasi III (forme renali)

39 SCLERODERMIA Renal Scleroderma Crisis Insufficienza renale a rapida progressione 5-20% delle forme sistemiche Grave ipertensione arteriosa (retinopatia 3-4 grado) Anemia emolitica microangiopatica Alla BR: ispessimento mucinoso dell intima e microangiopatia trombotica Prognosi severa Effetto benefico degli ACE-Inibitori

40 Porpora di Schoenlein Henoch Patogenesi: Icx IgA prevalenti Manifestazioni cliniche Porpora cutanea % Artralgie/artrite 70-80% Dolori addominali 50-70% Nefropatia: % (> frequenza negli adulti) Lesioni renali GN proliferativa e necrotizzante Depositi mesangiali di IgA Evoluzione variabile

41 2008 UpToDate

42 Nefropatia crioglobulinemica Crioglobuline: tipo I (monoclonali), tipo II (miste IgM monoclonale + IgG) tipo III (miste senza CM) Patogenesi(crio mista): Icx IgG-IgM fissanti il complemento Patologia non rara, correlata con infezione HCV. Clinica: microematuria e proteinuria, talora insufficienza renale progresiva, generalmente associata a vasculite cutanea, neuropatia periferica Laboratorio: Crioglobuline con IgM monoclonale Fattore reumatoide, ipo-c3 e C4 Istopatologia: GN proliferativa con depositi subendoteliali, microtrombi e infiltrazione di mononucleati. Al ME depositi strutturati. Evoluzione variabile, spesso progressiva

43 Sindrome di Goodpasture Malattia rara dovuta ad ab a-membrana basale glomerulare e polmonare (epitopo α3nc1 type IV collagen) Alveolite emorragica e glomerulonefrite rapidamente progressiva Fattori predisponenti: esposizione idrocarburi Istopatologia: GN extracapillare (crescent), depositi lineari di IgG Richiede rapido riconoscimento e si giova di plasmaferesi

44 Sindrome emolitico-uremica (HUS) Porpora Trombotica Trombocitopenica (TTP) Sindromi cliniche similari caratterizzate da lesioni microvascolari occlusive Hanno in comune Danno endoteliale con attivazione della cascata coagulatoria e attivazione piastrinica, scatenata da fattori diversi (anomalie genetiche, infezioni, autoab, farmaci, gravidanza) Quadro istopatologico di microangiopatia trombotica

45 Sindrome emolitico-uremica Manifestazioni cliniche Anemia emolitica microangiopatica Insufficienza renale acuta Sintomi neurologici (nelle forme gravi) Patogenesi Forme epidemiche: infezioni intestinali da coliformi produttori di shigatoxin Forme sporadiche o familiari: mutazioni di fattori del complemento (FH, FI, MCP) o autoanticorpi verso fattori complementari

46 Porpora Trombotica Trombocitopenica (TTP) Sintomi neurologici Porpora (piastrinopenia) Febbre Manifestazioni cliniche Anemia emolitica microangiopatica Insufficienza renale acuta (rara) Patogenesi Deficit di ADAMTS13 (metalloproteinase attiva nel clivaggio di VWF) da mutazioni genetiche o auto-ab

47 GLOMERULOPATIE SISTEMICHE AUTOIMMUNI Markers GN LES S.di Wegener Vasculiti Micro Churg p.arterite Strauss Crio mista SHP S.di Good Pasture adna ANCA - apr3 ampo (ampo) C3-C F.Reumatoide - - (+) agbm - (+) (+)

48 NEFROPATIA DIABETICA Si sviluppa nel 20-40% dei pz tipo I e II Principale causa di ESRD in US e nord -EU Trend: aumento in tutti i paesi sviluppati principalmente tipo II Elevata comorbidità cardiovascolare, vascolare periferica e retinica Fattori favorenti: genetici, obesità, scarso controllo glicemico Fasi evolutive: micro-> macro-albuminuria, insufficienza renale ->ESRD, in gran parte correlabili con le lesioni glomerulari (MB e mesangio) Descritte forme con prevalenza di lesioni tubulo-interstiziali e vascolari in assenza di proteinuria Potenzialmente reversibile nei primi stadi (ACE-I)

49 GLOMERULOPATIE DA DEPOSITI DI COMPONENTI MONOCLONALI Depositi organizzati Amiloidosi AL Crioglobulinemia tipo I e II GN fibrillare non amiloide GN immunotattoide Depositi non organizzati Malattia da depositi di catene leggere Malattia da depositi di catene pesanti GN proliferativa con depositi di CM Macroglobulinelia di Waldenstrom

50 AMILOIDOSI SISTEMICA Malattia caratterizzata da depositi di una sostanza positiva al Rosso Congo e birifrangente a luce polarizzata in molteplici organi e tessuti. La sostanza amiloide è costituita da fibrille di proteine che assumono una conformazione anomala (β sheet) che tendono ad aggregarsi in depositi insolubili

51 AMILOIDOSI SISTEMICHE Forme con interessamento renale Tipo di Amiloidosi Precursore Organi coinvolti AL (primaria o associata a MM) AA (reattiva o secondaria)* Catene leggere k o λ Serum amyloid protein (SAP) Rene, Cuore, Fegato, SNP, SNA Rene, fegato, SNA Ereditarie -ATTR (portoghese) -A fibrinogeno -Apo AI AII -Lisozima -Gelsolin (finlandese) -Cistatina C -LCTF2 (?) Mutazioni Transtiretina SNP, Cuore, (Rene) Catena α fibrinogeno Rene(SNP,fegato,cuore) Apolipoproteine AI AII Rene,SNP(fegato,cuore) Lisozima Rene (fegato,intestino) Gelsolina SNP,Cute,Rene(omozig) Cistatina C SNC (rene) Leukocyte Chemotactic Factor 2 Rene * Incluse forme secondarie a febbre periodica ereditaria (febbre mediterranea)

52 AMILOIDOSI SISTEMICA AL

53 Amiloidosi AL Primitiva o associata a mieloma Produzione monoclonale di catene leggere (solitamente lambda) Clone plasmacellulare identificabile nel midollo anche in assenza di proliferazione mielomatosa Organi coinvolti: rene (46%), cuore (30%), fegato (9%), intestino (7%) SN periferico (5%) Altamente evolutiva, prognosi infausta (causa di morte più frequente scompenso cardiaco) Trattabile, se diagnosticata precocemente, con i criteri e i regimi adottati nel mieloma, inclusa la chemioterapia mieloablativa e trapianto autologo di stem cells

54 Amiloidosi reattiva AA Secondaria a malattie infettive o infiammatorie croniche Cause Infettive: tbc, lebbra, osteomielite, bronchiettasie, ascessi profondi Infiammatorie: artrite reumatoide, spondilite anchilosante, Crohn, colite ulcerosa Neoplasie: linfoma di Hodgking Febbre mediterranea familiare I depositi di amiloide sono costituiti da frammenti di una proteina della fase acuta (SAA) e dalla componente P (SAP)

55 Amiloidosi reattiva AA Secondaria a malattie infettive o infiammatorie croniche Organi coinvolti Rene: molto comune (s. nefrosica) Milza, fegato, apparato gastro-intestinale, surrenali Evoluzione Progressione dipendente dalla intensità del processo infiammatorio E essenziale trattare la causa prima laddove posssibile

56 Amiloidosi renale 5-10 % delle SN % delle SN in pazienti > 50 aa Amiloidosi AA rara nelle casistiche recenti Esordio: SN, raramente proteinuria isolata (talora selettiva ) Raramente diabete insipido nefrogenico Frequente ipotensione arteriosa (instabilità cardiovascolare in dialisi) Evoluzione più rapida nelle forme AL

57 Amiloidosi - Diagnosi Ipotesi Clinica M. Infiammatorie o infettive croniche: AA Coinvolgimento d organo + CM: AL Coinvolgimento d organo (CM -): AL o genetica Conferma istologica (Rosso Congo + Su rene, grasso PO, altro organo) Ipotesi AL BOM, Immunofissazione, Free Ligth chains Caratterizzazione tissutale Indagine E.Imbasciati - Monza genetica 05/05/2015

58 Anticorpi a-enaa Anticorpo Malattia Frequenza Sm LES 10-30% U1-RNP MCTD 95% Ro/SSA S. Sjögren 60% La/SSB S. Sjögren 40% Scl-70 SSc diffusa 70% Centromero SSc limitata 50-70% Jo-1 1 PM 30%

59 NEFRITE LUPICA CLASSIFICAZIONE WHO Up-date ISN/RPS 2003 (Weening JJ et al. KI 2004; 65:521) Classe I Lesioni mesangiali minime Gl. normali in MO e depositi con IF e ME Classe II Proliferativa mesangiale Ipercellularità e > di matrice mesangiale, depositi mesangiali. Classe III Proliferativa focale (proliferazione e necrosi <50% dei glomeruli, depositi mesangiali e subendoteliali) Sottocategorie A lesioni attive, C cronicizzanti (sclerosi) Classe IV GN proliferativa diffusa (>50%, depositi subendoteliali prevalenti IF full house) IV S (A-C-A/C) lesioni segmentarie (attive e/o sclerosanti) IV G (A-C-A/C) lesioni globali (attive e/o sclerosanti) Classe V GN Membranosa Membranosa pura o associata a lesioni classe II o III o IV Classe VI GN Sclerosante avanzata (> 90%)