proteinuria da farmaci anti-vegf

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Demetrio Vinci
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1 Ipertensione e proteinuria da farmaci anti-vegf DR AGOSTINO PONZETTI DR AGOSTINO PONZETTI SCUOLA DI SPECIALIZZAZIONE IN ONCOLOGIA MEDICA COLORECTAL CANCER UNIT S.C. ONCOLOGIA MEDICA 1 A.O.U. «CITTA DELLA SALUTE E DELLA SCIENZA» TORINO

SPECIALIZZAZIONE IN ONCOLOGIA MEDICA COLORECTAL CANCER

2 Caso Clinico (1) Paziente di 66 anni, ipertensione arteriosa cronica in trattamento con irbesartan e furosemide, diabete in insulino-terapia. Intervento di resezione segmentaria del sigma in urgenza per occlusione intestinale da neoformazione del sigma. All esame istologico: adenocarcinoma con aspetti mucinosi G2 pt3pn1b (3/13). Margini di resezione indenni. KRAS mutato al codone 12. Alla TC torace+addome con mdc: lesioni II epatiche bilobari, diffuse + segni di carcinosi peritoneale.

Intervento di resezione segmentaria del sigma in urgenza per occlusione intestinale da neoformazione del sigma.

3 CTCAE versione 3.0 Caso Clinico (2) Posta indicazione a chemioterapia di I linea con bevacizumab 5 mg/kg + FOLFOX4 (fluorouracile/leucovorin + oxalipatino) ogni 14 giorni PAO basale nella norma (120/70), proteinuria 24 h basale 0,8 gr/die, al dipstick 0+, Creatinina 1.15 (eclcr 58 ml/min) Al III ciclo disptick 3+, PAO 140/90. Proteinuria24h: 2,8 g/die. Differenziazione proteinuria: proteinuria glomerulare non selettiva e tubulare completa. Visita NEFRO: non controindicazioni assolute. interrotto Bevacizumab, proseguito con solo FOLFOX (da rivalutare dopo 6 ciclo). Successiva normalizzazione della PA e riduzione della proteinuria A.PONZETTI. IPERTENSIONE/PROTEINURIA a 1,2 g/die. ANTI-VEGF.

norma (120/70), proteinuria 24 h basale 0,8 gr/die, al dipstick 0+, Creatinina 1.15 (eclcr 58 ml/min) Al III ciclo disptick 3+, PAO 140/90. Proteinuria24h: 2,8 g/die.

4 Diagnosi differenziale proteinuria nell adulto Glomerulari primitive GN a lesioni minime, membranosa idiopatica, segmentale focale, membranoproliferativa, nefropatia da IgA Glomerulari secondarie DM, malattie autoimmuni (es. nefrite lupica, amiloidosi, pre-eclampsia, infezioni (es. HIV, HBC e HCV, patologia post-streptococcica, sifilide, malaria, endocardite) paraneoplastica (carcinomi polmonari o gastroenterici, linfomi), farmaci e sostanze (FANS, sali d oro, penicillamina, eroina) Tubulari nefroangiosclerosi da ipertensione, nefropatia da acido urico, nefrite intestiziale allergica acuta (es. FANS, antibiotici) Iperafflusso emoglobinuria, mioglobinuria, amiloidosi, mieloma multiplo Cause transitorie febbre, esercizio fisico Carroll MF, Am Fam Physician 2000

HIV, HBC e HCV, patologia post-streptococcica, sifilide, malaria, endocardite) paraneoplastica (carcinomi polmonari o gastroenterici, linfomi), farmaci e sostanze (FANS, sali d oro,

5 Diagnosi differenziale proteinuria nell adulto Glomerulari primitive GN a lesioni minime, membranosa idiopatica, segmentale focale, membranoproliferativa, nefropatia da IgA Glomerulari secondarie DM, malattie autoimmuni (es. nefrite lupica, amiloidosi, pre-eclampsia, infezioni (es. HIV, HBC e HCV, patologia post-streptococcica, sifilide, malaria, endocardite) paraneoplastica (carcinomi polmonari o gastroenterici, linfomi), farmaci e sostanze (FANS, sali d oro, penicillamina, eroina) Tubulari nefroangiosclerosi da ipertensione, nefropatia da acido urico, nefrite intestiziale allergica acuta (es. FANS, antibiotici) Iperafflusso emoglobinuria, mioglobinuria, amiloidosi, mieloma multiplo Nel nostro caso? Proteinuria da Bevacizumab? Cause transitorie febbre, esercizio fisico Carroll MF, Am Fam Physician 2000

6 Farmaci anti-vegf e proteinuria * Utilizzo frequente

7 Meccanismo Biopsia renale: fino a nell 80-90% dei casi quadro di microangiopatia trombotica con: Duplicazione della membrane basale glomerulare (GBM) Perdita delle fenestrazioni Perdita dei pedicelli podociti Ipotesi prevalenti: Ridotta sintesi NO in comune con sviluppo ipertensione Alterazione asse di segnalazione podociti-endotelio perdita effetto trofico dei podociti Izzedine H, Kidney Int 2014

pedicelli podociti Ipotesi prevalenti: Ridotta sintesi NO in comune con sviluppo ipertensione

8 Fattori di rischio per sviluppo proteinuria da Bevacizumab Pregresso carcinoma renale Dosaggi più elevati (10 mg/kg/2 settimane) Non utilizzati chiaro in carcinoma renale, polmonare, mammario e astrocitomi di alto grado HTN G2-3 è associata fino a nel 54% dei casi con PTN G2-3 nei pazienti con carcinoma renale [Yang, NEJM 2003] Pregressa nefropatia cronica (++ nefropatia diabetica) Nelle pazienti con carcinoma della mammella, lo sviluppo di PTN predispone a un rischio x 3 di ipertensione [Miller K, JCO Etnia Afro-Americana 2005] Sesso femminile Ipertensione arteriosa? Izzedine H, Eur J Cancer 2010

carcinoma renale [Yang, NEJM 2003] Pregressa nefropatia cronica (++ nefropatia diabetica) Nelle pazienti con carcinoma della mammella, lo sviluppo di

9 Effetto collaterale di semplice gestione? Proteinuria abitualmente silente < 1 gr/die Ipertensione di non difficile controllo Scarsa ematuria Raro deterioramento funzione renale Reversibilità con sospensione Quadro istologico SEVERO Possibili segni periferici di microangiopatia trombotica (anenia emolitica, plts-penia, schistocitosi) Se G3-4 importante FdR Cardiovascolare Sporadici case report di rechallenge : frequente recidiva Izzedine H, J Nephrol 2013

deterioramento funzione renale Reversibilità con sospensione Quadro istologico SEVERO Possibili segni periferici

10 La proteinuria da anti-vegf E possibilmente effetto collaterale di classe, in particolare bevacizumab e aflibercept Dose-dipendente (Bevacizumab) e spesso associata con ipertensione (ma non necessariamente) Discrepanza tra dati clinici e danno renale sottostante. Valore predittivo? Revisione sistematica: dati contrastanti da piccole casistiche, spesso manca descrizione dose-intensity, esatta insorgenza proteinuria e modalità di gestione ipotesi al momento inconclusiva [Horsley L, Exp Opin Drug Metab Toxicol 2012]

11 Management (1) Attendibilità del dipstick Indicazione alla biopsia nei soli casi G3-4 o anche solo se > 1 g/die??? Izzedine H, J Nephrol 2013 Ruolo del nefrologo fondamentale!

12 Management (2) CRITICITA : 1)Uso routinario dipstick durante Bevacizumab: cambia percorso 2% [Yeh J, Ann Pharmacother 2010] 2) E applicabile alla clinica l esame delle urine e del sedimento urinario prima di ogni trattamento antivegf? 3) Esiste un trattamento medico che, riducendo la proteinuria, renda possibile prosecuzione del trattamento antivegf? Ruolo ACE-i e Sartanici non definito. Izzedine H, J Nephrol 2013

13 Take-home messages Fondamentale valutazione basale (es/diabetici) e dei farmaci concomitanti (es/bisfosfonati) in tutti i pazienti in trattamento con farmaci anti VEGF Valutazione multidisciplinare oncologo/ nefrologo Discrepanza tra clinica e danno renale valutare SEMPRE la sospensione del farmaco Esiste vantaggio in OS e PFS da Anti-VEGF in nel setting metastatico in linee di trattamento precoci

multidisciplinare oncologo/ nefrologo Discrepanza tra clinica e danno renale valutare SEMPRE la

14 Lisbona, Mosteiro dos Jerónimos, 2014

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