L ipertensione è un fattore di rischio per l ictus, per l infarto miocardico, per l insufficienza cardiaca e per l insufficienza renale.

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1 ANTIPERTENSIVI

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3 L ipertensione è un fattore di rischio per l ictus, per l infarto miocardico, per l insufficienza cardiaca e per l insufficienza renale.

4 LA PRESSIONE ARTERIOSA Un farmaco può diminuire la gittata cardiaca per inibizione della contrattilità miocardica o per riduzione della pressione di riempimento ventricolare che può essere ottenuta per azione sul tono venoso o, per effetto sui reni, sul volume ematico. Un farmaco può ridurre le resistenze periferiche agendo sulla muscolatura liscia e determinando il rilassamento dei vasi di resistenza o interferendo con l attività di sistemi che producono contrazione dei vasi di resistenza (per esempio, sistema nervoso simpatico).

5 FATTORI DI RISCHIO CHE INFLUENZANO LA PROGNOSI FR CARDIOVASCOLARI UTILIZZATI PER LA STRATIFICAZIONE PA sistolica e diastolica Età: uomini > 55 aa. donne > 65 aa. Fumo di sigaretta Dislipidemia: col tot > 250 mg/dl o c-ldl > 155 mg/dl o c-hdl < 40 mg/dl (uomini), < 48 mg/dl (donne) Familiarità per mal. cardiovascolari precoci (< 55 aa. uomini, < 65 aa. donne) Obesità addominale (circonferenza addome 102 cm uomini, 88 cm donne)

6 VALUTAZIONE DIAGNOSTICA SCOPI Stabilire i livelli pressori Identificare le cause di ipertensione secondaria PROCEDURE 1) Misurazione ripetuta della pressione arteriosa 2) Valutazione della storia clinica 3) Esame fisico 4) Valutazione strumentale e di laboratorio

7 VALUTAZIONI STRUMENTALI E DI LABORATORIO Valutazione più completa (specialistica) Ipertensione complicata: valutazione della funzionalità cardiaca, cerebrale e renale Cercare la presenza di forme secondarie di ipertensione: misurazione di renina, aldosterone, ormoni corticosteroidi, catecolamine, arteriografia; ecografia renale surrenalica

8 OBIETTIVI DEL TRATTAMENTO L obiettivo primario del trattamento del pz. iperteso è quello di ottenere la massima riduzione del rischio cardiovascolare globale a lungo termine. E perciò richiesto il trattamento di tutti i fattori di rischio reversibili identificati, una gestione appropriata delle condizioni cliniche associate, oltre al trattamento dell ipertensione stessa

9 MODIFICHE DELLO STILE DI VITA COMPRENDONO L abolizione del fumo Il calo ponderale La riduzione del consumo di alcolici, se eccessivo L esercizio fisico La dieta iposodica Incremento di apporto alimentare di frutta e verdura Riduzione dei grassi totali alimentari

10 QUALI FARMACI?

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12 SCELTE TERAPEUTICHE I principali benefici dipendono principalmente dalla riduzione dei valori pressori e solo in minima parte dal tipo di farmaco impiegato Le classi principali di farmaci antipertensivi - diuretici, b-bloccanti, calcioantagonisti, ACE-inibitori, bloccanti recettoriali dell AT II - sono tutte indicate come scelte terapeutiche con cui iniziare e proseguire il trattamento Identificare una classe come prima scelta è di relativa importanza vista la frequente necessità di associare due o più farmaci Tali farmaci si differenziano però per alcuni specifici effetti farmacologici con conseguenti indicazioni differenti Tollerabilità diversa da paziente a paziente

13 SCELTE TERAPEUTICHE Altri farmaci - a-bloccanti - farmaci che agiscono a livello del SNC (clonidina, metildopa) - farmaci agenti sui recettori imidazolinici I 1 - agonisti dei recettori a 2 adrenergici Non sono consigliati come prima scelta Consigliabile invece il loro utilizzo in terapia di associazione Alcuni di questi hanno indicazioni ed usi specifici

14 SCELTE TERAPEUTICHE La scelta terapeutica sarà influenzata da numerosi fattori: - I farmaci impiegati in passato; - Il profilo di rischio del paziente; - Il costo dei vari farmaci; - L eventuale preferenza espressa dal paziente.

15 Diuretici Molto importanti nel trattamento dell ipertensione: efficaci, sicuri, economici Da soli ipertensione lieve e lieve-moderata (diminuzione PA ~ mm Hg) In associazione per pazienti non controllati da monoterapia

16 FARMACI ANTIPERTENSIVI CLASSE INDICAZIONI CONTROINDICAZIONI assolute relative DIURETICI Tiazidici Scompenso cardiaco Anziani Ipertensione sistolica isolata Razza negra Gotta ravidanza DIURETICI dell ansa Insufficienza renale Scompenso cardiaco DIURETICI Anti-aldosterone Scompenso cardiaco Cardiopatia post-ima Insufficienza renale Iperkaliemia

17 BLOCCANTI DELLE TERMINAZIONI NERVOSE SIMPATICHE POSTGANGLIARI GUANETIDINA RESERPINA Mecc. d azione: La guanetidina inibisce la liberazione di NA che si verifica quando il potenziale d azione del nervo raggiunge le terminazioni nervose simpatiche

18 La guanetidina è trasportata nei neuroni dallo stesso trasportatore della NA Si concentra nelle vescicole, spiazzando la NA Depauperamento delle scorte di NA Non penetra nel SNC

19 Azioni della guanetidina ed interazioni farmacologiche riguardante il neurone adrenergico G=guanetidina NA=noradrenalina ATC=antidepressivi triciclici

20 RESERPINA Alcaloide estratto delle radici di Rauwolfia serpentina Inibitore irreversibile. Blocca il trasporto dipentente da Mg ++ / ATP delle amine biogene (NA, Dopamina, Serotonina),dal citoplasma alle vescicole di deposito dei neuroni adrenergici rendendole così disponibili alla degradazione da MAO.

21 RESERPINA Reazioni avverse Derivano dall azione antiadrenergica centrale (depressione, sedazione, disturbi extrapiramidali parkinsoniani e galattorrea) e a livello del tratto GI (diarrea, ipersecrezione acida) - Ruolo importante in farmacologia sperimentale

22 SIMPATICOLITICI ATTIVI A LIVELLO CENTRALE CLONIDINA a- METILDOPA

23 Clonidina Clonidina Recettore a2 Riduzione delle resistenze vascolari periferiche Altri usi: Analgesico Diminuizione dei segni di astinenza da sostanze d abuso

24 Effetti collaterali Clonidina sonnolenza, astenia, depressione, secchezza delle fauci, sfregamento oculare (questi ultimi a causa dell inibizione delle secrezioni) diminuzione della libido «Sindrome da sospensione improvvisa» up-regulation recettoriale

25 Alfa-metildopa Inibitore della dopa decarbossilasi, sedativo centrale, provoca una riduzione a livello encefalico di 5 idrossitriptamina, che spiegherebbe, insieme alla diminuzione delle resistenza vascolari periferiche, l'effetto ipotensivo. Mecc. d azione Si forma prima alfa-metildopamina e poi alfametilnoradrenalina che viene riconosciuta come falso neurotrasmettitore

26 Alfa-metildopa CONTROINDICAZIONI Parkinsonismo, epatopatie, gravidanza, allattamento. EFFETTI INDESIDERATI Tossicità epatica elevata, sedazione, psicodepressione, anemia emolitica. INTERAZIONI Aumentata pressione arteriosa con simpaticomimetici. Inopportuna la associazione di metildopa con antidepressivi ANTIMAO, litio carbonato. (usati quasi esclusivamente in ospedale nel caso di crisi ipertensiva acuta in soggetti non rispondenti ad altri farmaci)

27 ANTAGONISTI DEI RECETTORI ADRENERGICI

28 DISTRIBUZIONE E FUNZIONE DEI RECETTORI a 1 MUSCOLATURA LISCIA VASALE arteriole e vene contrazione MUSCOLATURA LISCIA ORGANI stomaco rilassamento intestino: pareti sfinteri rilassamento contrazione tratto genito-urinario contrazione CUORE contrazione OCCHIO muscolo radiale dell iride contrazione FEGATO glicogenolisi gluconeogenesi

29 Meccanismi molecolari attivati dalle catecolamine nei vasi a 1 b2

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31 Alfa1 antagonisti Gli alfa-bloccanti dilatano sia i vasi di resistenza sia quelli di capacitanza Riduzione della pressione arteriosa maggiore in posizione eretta che supina Ipotensione posturale (effetto della prima dose) Aumento riflesso della frequenza cardiaca e della renina, transitorio Ritenzione idro-salina (associazione con diuretici)

32 Usati soprattutto in associazione con ß-bloccanti o con diuretici Selettività α1: non inibita azione di NA su α2 presinaptici minore tachicardia riflessa rispetto ai non selettivi

33 DISTRIBUZIONE E FUNZIONE DEI RECETTORI b 1 CUORE Nodo SA aumento di frequenza Atrio aumento della contrattilità Nodo AV aumento della velocità di conduzione aumento dell automatismo Hiss-Purkinje aumento della velocità di conduzione aumento dell automatismo Ventricolo aumento della contrattilità aumento della velocità di conduzione RENE aumento dell automatismo Apparato juxta-glomerulare aumento della secrezione di renina

34 DISTRIBUZIONE E FUNZIONE DEI RECETTORI b 1 VASI Arterie/ole: coronarie muscoli scheletrici polmonari renali gastrointestinali vasodilatazione MUSCOLATURA SCHELETRICA glicogenolisi MUSCOLATURE LISCE ORGANI stomaco intestino bronchi tratto genito-urinario rilassamento FEGATO glicogenolisi gluconeogenesi

35 Beta-bloccanti Inibizione competitiva dell'attività beta-adrenergica riduzione della portata cardiaca diminuzione della secrezione di renina riduzione dell'attività nervosa simpatica efferente blocco presinaptico che inibisce la liberazione delle catecolamine

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37 Tolleranza da sforzo I betabloccanti possono ridurre la capacità di svolgere attività fisica per una più rapida insorgenza del senso di fatica. Tuttavia si può ottenere un buon allenamento allo sforzo con i betabloccanti cardioselettivi. I farmaci con elevata ASI (attività simpaticomimetica intrinseca) (Pindololo) consentono di mantenere una portata cardiaca normale, ma apparentemente non preservano la tolleranza allo sforzo meglio di quelli privi di ASI. Nonostante questi problemi nei confronti della tolleranza allo sforzo, i BB sono considerati i farmaci di elezione nel prevenire eccessivi aumenti della PA durante esercizio isotonico

38 Sindrome da sospensione L'interruzione improvvisa del trattamento con BB può provocare angina, infarto e morte improvvisa: gli ipertesi nei quali è frequente un'aterosclerosi coronarica, possono essere particolarmente vulnerabili a questo tipo di sindrome da sospensione; pertanto, quando si sospendono i farmaci di questo tipo, il loro dosaggio dovrebbe essere dimezzato ogni 2--3 giorni e la sospensione completa dovrebbe avvenire non prima di tre riduzioni consecutive.

39 Altri beta-bloccanti LABETALOLO Solo l isomero RR è attivo,sembra che abbia un azione vasodilatante. Il meccanismo d azione è sconosciuto CARVEDILOLO Somministrato come miscela racemica, è un bloccante non selettivo dei recettori b, inoltre presenta attività a-bloccante

40 EFFETTI COLLATERALI L'effetto più frequente è l'ipotensione ortostatica, osservata più spesso all'inizio della terapia. Altri effetti sono il prurito intenso al cuoio capelluto, deficit dell'eiaculazione e broncospasmo. Più preoccupante è l'epatotossicità : devono essere eseguiti adeguate indagini di laboratorio al primo sintomo o segno di disfunzione epatica. In accordo con il loro effetto alfabloccante nè il labetalolo nè il carvedilolo, a differenza dei beta bloccanti, influenzano l'assetto lipidico.

41 VASODILATATORI a) Vasodilatatori attivi per via orale (idralazina, minoxidil) b) Vasodilatatori attivi per via parenterale (nitroprussiato, diazossido, fenoldopam)

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43 Idralazina Rilascia la muscolatura liscia arteriolare Meccanismo:? Scarsi effetti sulle vene no ipotensione posturale Uso limitato: Attivazione riflessa del simpatico e della renina (aumento frequenza e contrattilità cardiaca, ritenzione di liquidi). E metabolizzata per acetilazione: acetilatori lenti ed acetilatori rapidi

44 Tossicità: 1) Estensione effetti farmacologici (ipotensione, cefalea, tachicardia). Possibile ischemia (non dilata le arterie coronariche). Ritenzione salina Associare beta-bloccante e/o diuretico 2) Lupus iatrogeno e altre reazioni autoimmunitarie 3) Neurotossicità periferica ad alte dosi (si combina con la piridossina formando un idrazone)

45 Minoxidil Pro-farmaco: deve essere trasformato in minoxidil- N-O-solfato (emivita 24 h) Il metabolita attiva i canali K+ modulati da ATP Efflusso di K+ iperpolarizzazione rilassameno della muscolatura liscia EFFETTI Vasodilatazione arteriolare, senza effetti sui vasi di capacitanza Efficace nelle forme ipertensive più gravi e resistenti ad altri farmaci

46 Effetti collaterali: Ritenzione idro-salina: deriva da riduzione della pressione di perfusione renale e stimolazione riflessa dei recettori alfa-adrenergici tubulari Effetti cardiovascolari riflessi Irsuitismo (utilizzo del minoxidil topico nell trattamento dell alopecia androgenica)

47 (nelle emergenze ipertensive e nei casi di scompenso cardiaco grave) E un vasodilatatore arterioso e venoso L effetto terapeutico è dovuto all azione di NO aumento di cgmp attivazione di una kinasi cgmp-dipendente chiusura di canali al Ca++ rilassamento della muscolatura liscia

48 Effetti collaterali Sono dovuti all accumulo di cianuro, che viene liberato dal metabolismo del nitroprussiato: acidosi metabolica, aritmie, ipotensione eccessiva fino a morte.

49 DIAZOSSIDO Apre i canali del potassio,determinando iperpolarizzazione e rilassamento della muscolatura liscia. Viene somministrato come boli endovenosi ed ha una durata d azione di alcune ore (E un vasodilatatore arterioso) Determina apertura di canali al K+ Iperpolarizzazione della cellula E molto efficace, infatti l effetto collaterale tipico è una eccessiva ipotensione, che dura qualche ora, anche dopo singola somministrazione e.v.

50 FENOLDOPAM Agisce come agonista dei recettori dopaminergici D1 producendo dilatazione delle arterie periferiche. Il farmaco è somministrato per infusione endovenosa continua, ha una emivita di 5 min perchè viene metabolizzato rapidamente mediante coniugazione

51 CALCIO-ANTAGONISTI (bloccanti dei canali del calcio) L aumento dei livelli di calcio citosolico attiva i meccanismi cellulari responsabili della contrazione della muscolatura liscia Uno dei meccanismi che aumentano il calcio citosolico è l attivazione dei canali del calcio voltaggio-dipendenti, la cui conduttanza aumenta (i canali si aprono ) in seguito a depolarizzazione

52 Esistono diversi tipi di canali del calcio voltaggio-dipendenti, che differiscono per le proprietà (conduttanza, durata di apertura, soglia di attivazione). I farmaci calcio-antagonisti bloccano abbastanza selettivamente i canali di tipo L, predominanti nei vasi e nel cuore Questi farmaci si legano preferenzialmente ai canali nello stato inattivato e stabilizzano i canali in questo stato. L effetto è una diminuzione delle correnti di calcio transmembrana in risposta ad uno stimolo depolarizzante.

53 Nella muscolatura liscia dei vasi (e di altri organi), la diminuzione della corrente del calcio determina rilasciamento riduzione delle resistenze vascolari periferiche (arteriole) diminuzione della pressione arteriosa.

54 Nel cuore, la diminuzione della corrente del calcio determina: riduzione della forza di contrazione del miocardio; diminuzione della frequenza del pacemaker del nodo del seno; diminuzione della velocità di conduzione del nodo atrioventricolare

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56 Differenze tra i calcio antagonisti I calcio antagonisti sono chimicamente molto diversi tra loro. Esistono 3 classi principali: Fenilalchilamine: verapamil Diidropiridine: nifedipina, nimodipina ecc. Benzotiazepine: diltiazem Ogni classe ha un proprio sito di legame nei canali del calcio

57 Importanti differenze quantitative negli effetti cardiaci e vascolari tra le 3 classi: Le diidropiridine (nifedipina e analoghi) hanno soprattutto effetti vascolari ma scarsi effetti cardiaci diretti (in particolare, diminuzione della velocità di conduzione del nodo atrioventricolare), ma possono causare tachicardia riflessa. Il verapamil ha maggiori effetti cardiaci e relativamente minori effetti vascolari. Il diltiazem ha caratteristiche intermedie tra le altre 2 classi.

58 Nifedipina e altre diidropiridine possono causare tachicardia riflessa (preparazioni a rilascio prolungato) Con verapamil e dilitazem la tachicardia riflessa è minima per effetto cronotropo negativo

59 Effetti collaterali e controindicazioni Sono legati agli effetti farmacologici (effetti sulla muscolatura liscia non vasale) Stipsi, ritenzione urinaria (rara) Il verapamil è un inibitore della glicoproteina P (interazione con digossina) Metabolizzato da CYP3A4 (possibili interazioni farmacocinetiche)

60 Efficaci nell ipertensione lieve-moderata, ma usati soprattutto in associazione Particolarmente efficaci negli anziani e nella popolazione nera, nei quali è preponderante la condizione di bassi livelli di renina.

61 Il Sistema Renina Angiotensina PG Angiotensinogeno Angiotensina I Renina ACE-inibitori ACE Bradichinina ntagonisti recettoriali Ang II Angiotensina II Prodotti di degradazione Recettore AT 1 Recettore AT 2 Proliferazione cellulare Vasocostrizione Vasodilatazione Effetto antiproliferativo

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71 SARTANICI I sartani dovrebbero essere impiegati con cautela nei pazienti con stenosi dell arteria renale, stenosi della valvola mitralica, o aortica e nei pazienti con cardiomiopatia ostruttiva ipertrofica. Nei soggetti che impiegano i sartani è necessario controllare la concentrazione plasmatica del potassio, particolarmente negli anziani e nei pazienti con insufficienza renale. In questi pazienti può essere indicato ridurre il dosaggio del sartano. Gli effetti indesiderati dei sartani sono generalmente lievi. Il più comune è l ipotensione sintomatica, soprattutto in coloro che assumono alti dosaggi di diuretico.

72 Riassumendo..

73 STRATEGIE TERAPEUTICHE Nella maggior parte dei casi il trattamento dovrebbe essere iniziato gradualmente e valutato nell arco di alcune settimane A seconda dei valori pressori di base e della presenza o meno di altri fattori, è ragionevole iniziare la terapia con uno o due farmaci, entrambi a basso dosaggio E probabile che per raggiungere il target pressorio sia necessario l impiego di una terapia di associazione tra due o più farmaci. Entrambe le strategie terapeutiche presentano vantaggi e svantaggi.

74 IPERTENSIONE RESISTENTE ALLA TERAPIA - Ipertensione da cause secondarie - Scarsa compliance alla terapia - Assunzione di farmaci che aumentano la pressione - Incapacità di modificare lo stile di vita: incremento ponderale elevato consumo di bevande alcoliche - Ipervolemia plasmatica: terapia diuretica inadeguata insufficienza renale progressiva elevato introito alimentare di sodio - Ipertensione ambulatoriale isolata (da camice bianco) - Mancato utilizzo di bracciali di dimensioni adeguate in pazienti con arti voluminosi

75 TERAPIA ANTIPERTENSIVA NELL ANZIANO I benefici della terapia antipertensiva riguardano anche i pazienti più anziani affetti da ipertensione sia in termini di morbilità che mortalità. Nell impostare la terapia antipertensiva nell anziano ci si dovrebbe attenere alle linee-guida generali, con approccio graduale, soprattutto in caso di precarie condizioni generali In molti pazienti, per ottenere un adeguato controllo pressorio, sarà necessario impiegare due o più farmaci, tenendo presente che spesso è difficile ridurre la pressione arteriosa sistolica al di sotto dei 140 mmhg.

76 IPERTENSIONE IN GRAVIDANZA L ipertensione in gravidanza non può essere considerata un entità clinica monomorfa in quanto comprende: - L ipertensione preesistente alla gravidanza - L ipertensione gravidica - L ipertensione preesistente alla gravidanza con associata ipertensione gravidica e proteinuria - Lo stato ipertensivo prenatale non classificabile

77 TRATTAMENTO IN GRAVIDANZA Per valori pressori < 140/90 mmhg Trattamento non farmacologico - monitoraggio dei valori pressori - limitazione delle attività quotidiane - riposo a letto Non strettamente indicato il calo ponderale in quanto potrebbe ridurre il peso del neonato e ritardarne la crescita

78 I farmaci di scelta sono: - metildopa - calcio-antagonisti - b-bloccanti TRATTAMENTO IN GRAVIDANZA Controindicati: - ACE-inibitori - calcio-antagonisti in associazione al solfato di magnesio (sinergia) - diuretici in preeclampsia (per presenza di volume plasmatico ridotto) Un trattamento antipertensivo aggressivo può compromettere la perfusione uteroplacentare e ripercuotersi negativamente sullo sviluppo del feto.

79 TRATTAMENTO IN GRAVIDANZA Per valori pressori 170/110 mmhg - Rappresentano un emergenza per cui è da considerare il ricovero - Indicata terapia con: Labetalolo (per via endovenosa) Metildopa (per via orale) Nifedipina (per via orale)