IMAGE GUIDED RADIATION THERAPY (IGRT) DEL TUMORE DEL POLMONE NON A PICCOLE CELLULE CON IPOFRAZIONAMENTO DELLA DOSE (IGIM Trial)

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1 Versione PROTOCOLLO DI STUDIO IMAGE GUIDED RADIATION THERAPY (IGRT) DEL TUMORE DEL POLMONE NON A PICCOLE CELLULE CON IPOFRAZIONAMENTO DELLA DOSE (IGIM Trial) COORDINATORE PROGETTO DI RICERCA REGIONE-UNIVERSITA REGIONE EMILIA ROMAGNA EFFICACIA E SICUREZZA CLINICA DELLA IGRT/IMRT IPOFRAZIONATA F. Bertoni REFERENTE STUDIO MULTICENTRICO RANDOMIZZATO IMAGE GUIDED RADIATION THERAPY (IGRT) del tumore del polmone non a piccole cellule con ipofrazionamento della dose G. Zini UNITA OPERATIVE PROPONENTI UU.OO. DI RADIOTERAPIA DI MODENA, BOLOGNA AOSP E UNIVERSITA, BOLOGNA AUSL, FERRARA, FORLÌ,, PARMA, PIACENZA, RAVENNA, REGGIO EMILIA, RIMINI, VILLA MARIA CECILIA SPERIMENTATORI F. BERTONI, G. FREZZA, C.IOTTI, F. MAURO, R. POLICO, C. VANZO, E. BARBIERI, P. LOSARDO, G.ZINI ESTENSORI DEL PROTOCOLLO E. BARBIERI, F.BERTONI, A. BRUNI, R. D AMICO, G. FREZZA, C.IOTTI, F. MAURO, F. PERINI, R. POLICO, G.ZINI. SEDE DEL DATA CENTER Ufficio sperimentazioni cliniche, Dipartimento Integrato di Oncologia ed Ematologia, Azienda Ospedaliera Policlinico, Università degli Studi di Modena di Reggio Emilia R. D Amico, C. Del Giovane, R. Vicini Tel roberto.damico@unimore.it roberto.vicini@unimore.it

2 CENTRO COORDINATORE: U.O. Radioterapia Oncologia Ufficio sperimentazioni cliniche, Dipartimento Integrato di Oncologia ed Ematologia, Azienda Ospedaliero Universitaria di Modena e AOU Ospedale di Ferrara. CENTRI PARTECIPANTI UU.OO. DI RADIOTERAPIA DI: Bologna Aosp Bologna Ausl Bologna Università Ferrara Forli Modena Parma Piacenza Ravenna Reggio Emilia Villa Maria Cecilia (Cotignola, Ra) MEMBRI DELLO STEERING COMMETTEE, DEL COMITATO SCIENTIFICO E DEL COMITATO DI MONITORAGGIO Steering Commette: F.BERTONI, G. FREZZA, C. IOTTI, G. ZINI. Comitato scientifico: G.FREZZA, G.ZINI, F.BERTONI, A. BRUNI, E. BARBIERI, F. FIORICA. Comitato di monitoraggio: S.M. MAGRINI, U. RICARDI, G: SCAGLIOTTI, V. VALENTINI

3 DIAGNOSI SCHEMA Diagnosi istologica di Non Small Cell Lung Cancer Loco Regionalmente avanzato (Stadio IIIA-IIIB) VALUTAZIONE CRITERI DI ELEGGIBILITA (Vedi Sinossi) ARRUOLAMENTO E CONSENSO INFORMATO (Vedi Sinossi) STRATIFICAZIONE Pazienti con neoplasia polmonare non a piccole cellule loco-regionalmente avanzata (LA-NSCLC) in stadio IIIA e pazienti con LA-NSCLC in stadio IIIB. I pazienti saranno stratificati nei due bracci in relazione allo stadio. RANDOMIZZAZIONE (vedi sinossi) TRATTAMENTO Braccio Convenzionale (Braccio 1) 3dCRT/IMRT Il PTV deve ricevere 66 Gy in 33 frazioni giornaliere da 2Gy in associazione a chemioterapia concomitante (CDDP settimanale 40mg/m2) (Controllo convenzionale del posizionamento con immagini portali secondo le consuetudini del centro). Braccio sperimentale (Braccio 2) IMRT con IGRT daily: Il PTV deve ricevere 62.5 Gy totali in 25 frazioni da 2,5Gy al dì (totale di 5 settimane di trattamento) in associazione a chemioterapia concomitante (CDDP settimanale). Deve essere eseguita verifica quotidiana on-line del posizionamento con IGRT volumetrica. TERAPIA MEDICA In entrambi i gruppi durante tutto il trattamento radioterapico è prevista la somministrazione di chemioterapia a base di platino con modalità che seguono le principali linee guida nazionali e internazionali. In entrambi i bracci dello studio il trattamento radio-chemioterapico concomitante è preceduto da un trattamento sistemico di induzione a base di platino (2 cicli). FOLLOW-UP (vedi sinossi)

4 SINOSSI DELLO STUDIO Titolo del protocollo IMAGE GUIDED RADIATION THERAPY (IGRT) DEL TUMORE DEL POLMONE NON A PICCOLE CELLULE CON IPOFRAZIONAMENTO DELLA DOSE Sponsor dello studio Studio spontaneo finanziato nell ambito dei progetti di ricerca Regione-Università della Regione Emilia Romagna. Obiettivi primari Scopo principale dello studio è valutare mediante un trial randomizzato se un trattamento radioterapico ipofrazionato condotto con tecniche ad intensità modulata e verifica giornaliera della posizione del volume bersaglio mediante sistemi di imaging in associazione a terapia sistemica migliori l efficacia della radioterapia convenzionale in termini di sopravvivenza globale a due anni. Il gruppo di controllo sarà trattato con metodiche radioterapiche e frazionamento convenzionali. Obiettivi secondari Obiettivi secondari sono rappresentati da: - sopravvivenza libera da ripresa di malattia (progression-free survival, PFS) - sopravvivenza cancro-specifica (lung cancer specific survival) - sopravvivenza libera da progessione di malattia loco-regionale - confrontare la tossicità dei due trattamenti: in particolare valutare la percentuale di tossicità polmonare indotta da RT (RILT) di grado 2-3+ ( CTCAE, v. 4), la percentuale di esofagite di grado 3+ (CTCAE, v. 4) o qualsiasi evento avverso cardiaco correlato al trattamento radiochemioterapico - valutare la qualità della vita tra i due bracci di trattamento mediante questionario QLQ-LC13. Eventuale collegamento con altri studi nazionali ed internazionali I risultati del trial in oggetto verranno successivamente confrontati ed eventualmente aggregati con altri studi in corso. Disegno dello studio Studio randomizzato controllato di fase III multicentrico in aperto di superiorità

5 Numero dei centri e dei casi Partecipano allo studio 11 centri di radioterapia dell Emilia Romagna ed è previsto un arruolamento di 166 pazienti consecutivi 264 pazienti consecutivi (132 pazienti per braccio) Popolazione target dello studio Pazienti di età superiore a 18 anni, con ECOG 0-1, con adeguata riserva respiratoria, con diagnosi istologica di neoplasia polmonare non a piccole cellule in stadio IIIA-IIIB con malattia non operabile, in assenza di diffusione di malattia a distanza. Gli esami ematici e i valori di funzionalità renale dovranno essere entro i limiti stabiliti (vedi criteri di inclusione) Durata del reclutamento e della osservazione successiva Lo studio prevede che i pazienti vengano arruolati nell arco di 24 mesi. I pazienti dopo il trattamento verranno seguiti periodicamente fino ad almeno 36 mesi dal termine del trattamento Criteri d inclusione - Pazienti con neoplasia polmonare non a piccole cellule confermata istologicamente alla biopsia o alla citologia. - Istotipi ammessi: tumore squamocellulare e non squamocellulare - Pazienti in stadio AJCC IIIA o IIIB con malattia giudicata non operabile, - Stadiazione negativa per metastasi a distanza su PET, TC torace/addome e TC encefalo (a non più di sei settimane dalla randomizzazione) Età 18 anni ECOG status 0-1 Pazienti con adeguata riserva respiratoria FEV1 1.2 L o 50% del valore teorico senza broncodilatatori) Conta neutrofili (ANC) 1,500 cells/mm3; Piastrine 100,000 cells/mm3; Emoglobina 10.0 g/dl (accettabile l uso di trasfusioni o farmaci per aumentarla) Creatininemia entro i limiti del laboratorio o clearance della creatinina 60 ml/min.

6 Criteri d esclusione Pazienti con Small cell lung cancer, Pazienti candidabile a chirurgia radicale Pazienti con metastasi a distanza Tumore precedente o concomitante eccetto i tumori cutanei non melanocitici a meno che la sopravvivenza libera da malattia sia > di 5 anni Versamento pleurico essudativo, o versamento pleurico con citologia positiva. Paziente con infarto cardiaco negli ultimi 6 mesi o affetto da cardiopatia sintomatica compresa l angina, lo scompenso cardiaco congestizio e aritmia incontrollata Esacerbazione di BPCO o altre patologie respiratorie richiedenti ospedalizzazioni frequenti, Donne in gravidanza o in allattamento. Trattamento - Braccio convenzionale (braccio 1) 3D-CRT/IMRT: 66 Gy totali in 33 frazioni (2 Gy una volta al giorno, cinque giorni a settimana) ICRU 83 in associazione a chemioterapia a base di platino (settimanale, 40 mg/m2 per die). (Controllo convenzionale del posizionamento con immagini portali secondo le consuetudini del centro). - Braccio sperimentale (braccio 2) IMRT con IGRT daily: Radioterapia con dose totale di 62.5 Gy in 25 frazioni (2.5 Gy una volta al giorno, cinque giorni a settimana) ICRU 83 in associazione a chemioterapia a base di platino (settimanale, 40 mg/m2 /die) Il clinical target volume (CTV) sarà dato dal GTV (sede di T e Linfonodi positivi) più un espansione di 0.5-1cm cm isotropica per una eventuale disseminazione microscopica. I linfonodi sovraclaveari, paratracheali e sottocarenali radiograficamente non coinvolti, non devono essere inseriti nel CTV. Il Planning Target Volume (PTV) del braccio convenzionale sarà dato dal CTV più un margine minimo di 1 cm in assiale e 1,5 cm in cranio caudale se non si utilizzano sistemi per valutazione 4D legata ai movimenti respiratori. Il Planning Target Volume del braccio sperimentale sarà dato dal CTV più un margine di 0,5 cm isotropico. Si suggerisce, se possibile, di utilizzare sistemi di contenzione per ridurre i movimenti respiratori e pianificazioni 4D.

7 Programma di valutazione e di follow up Sono previste visite periodiche durante il trattamento radioterapico; la valutazione della risposta clinica e dell eventuale tossicità verrà effettuata mediante periodiche visite di follow up (1,3,6,12,18 e 24 mesi). Analisi dei dati La dimensione del campione è stata stimata relativamente alla sopravvivenza globale a 24 mesi. Ipotesi: si ipotizza che la sopravvivenza globale a 24 mesi nel gruppo di RT convenzionale sia del 40% e che il trattamento sperimentale (IGRT/IMRT ipofrazionata) sia più efficace qualora la sopravvivenza a 24 mesi sia almeno del 55%. Fissando alfa pari a 0.05 e beta a 0.20 è necessario arruolare 132 pazienti per braccio, per complessivi 171 eventi. Si ipotizza un arruolamento di 24 mesi e 36 mesi di osservazione per un totale di 5 anni. L analisi sarà condotta secondo l intention to treat. Le sopravvivenze saranno calcolate utilizzando il metodo di KaplanMeier. Gli hazard ratio (HR) e gli intervelli di confidenza verranno stimati utilizzando il modello di Cox. E prevista una commissione indipendente (comitato di monitoraggio) per il controllo dei dati e le relative valutazioni scientifiche che si riunirà periodicamente. La commissione costituita da membri indipendenti riceverà resoconti periodici dal parte del data center e provvederà ad inviare i propri commenti e raccomandazioni al Comitato direttivo e al Comitato scientifico dello studio. Il comitato di monitoraggio stabilirà in base ai dati relativi alle tossicità rilevate l eventuale interruzione precoce dello studio. Aspetti etici e consenso informato Per la partecipazione allo studio è previsto un consenso informato appositamente redatto e sottoposto all approvazione dei Comitati Etici. Lo studio clinico sarà condotto secondo i principi etici della Dichiarazione di Helsinki, le linee guida di GCP, le leggi e le norme regolatorie italiane per la conduzione degli studi clinici. Prima dell attivazione formale dello studio è prevista la sua approvazione/parere unico da parte del Comitato Etico di riferimento del gruppo proponente. I singoli sperimentatori delle diverse strutture partecipanti sono direttamente responsabili della sottomissione a approvazione del protocollo da parte dei loro Comitati Etici.