Nella malattia plasmacellulare un clone di cellule si replica in maniera anomala e produce immunoglobulina e/o una frazione di immunoglobulina

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Daniele Riccio
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1 Nella malattia plasmacellulare un clone di cellule si replica in maniera anomala e produce immunoglobulina e/o una frazione di immunoglobulina identiche

2 Struttura della immunoglobuline e delle sflc 150 KDa 22,5 KDa 50 KDa

3 Biochimica Clinica 0ttobre 2013

4 Omeostasi normale delle sflc Il rapporto è più importante del numero assoluto in quanto indica la presenza di una eventuale monoclonalità 5-10 mg/die urinarie

5 Perché il Rene è un organo bersaglio della malattia plasmacellulare?

patologica e normale Danno potenzialmente

6 La discrasia plasmacellulare rompe l equilibrio incomincia ad esserci un accumulo di immunoglobuline/ sflc nel plasma con un alterato rapporto tra sflc patologica e normale Danno potenzialmente sistemico mediato da immunoglobuline/sflc. sflc OUT Max 30 gr/die

7 Il rene in quanto organo che elimina le sflc si troverà quindi sottoposto a un insulto legato alla tossicità delle molecole monoclonali prodotte dal mieloma (sflc) o dal danno ostruttivo delle troppe sflc da eliminare DANNO LEGATO ALLA TIPOLOGIA (TOSSICITÀ) DELLA SFLC INDIPENDENTEMENTE DALLA QUANTITÀ DANNO LEGATO ALLA QUANTITÀ DELLA SFLC E DA FATTORI LOCALI/SISTEMICI PRECIPITANTI

8 Malattia renale e tipologia di malattia plasmacellulare TEMPO IN ANNI MGUS (MGRS) SMOULDERING MIELOMA MIELOMA MULTIPLO A M I L O I D O S I

9 MGUS o MGRS? Nell MGUS (Monoclonal Gammopathy of Uncertain Significance) si osserva una piccola componente monoclonale (< 15g/l) senza che vi sia coinvolgimento d organo. Nell MGRS (Monoclonal Gammopathy of Renal Significance) invece, la proteina monoclonale gioca un ruolo diretto nel danno renale Questi disordini non richiedono un trattamento della componente tumorale (non c è proliferazione della massa), ma il trattamento deve essere finalizzato a prevenire il deterioramento della funzionalità renale Fermand et al., Blood,2013-Leung et al., Blood 2012

10 MGUS o MGRS? MGUS Piccola componente con produzione di IG e sflc monoclonali SENZA effetti tossici renali e/o sistemici MGRS Piccola componente con produzione di IG e sflc monoclonali CON effetti tossici renali Uguali dal punto di vista ematologico ma diverse nella loro espressione clinica.

11 Come mai alcune MGUS sono MGRS? MGUS o MGRS? La catena leggera è costituita d una regione variabile (VL di circa 100 aa) e da una regione costante (CL da circa100 aa) rispettivamente nelle regioni amminoterminale e carbossiterminale Quindi non esistono due sflc identiche tra loro dal punto di vista conformazionale. Le differenti conformazioni chimico strutturali rendono la sflc in grado di interagire diversamente a livello tissutale, cosi una molecola innocua (MGUS) diventa una molecola estremamente aggressiva (MGRS, AMILOIDOSI)

12 MGRS E QUADRO ISTOLOGICO RENALE POTENZIALMENTE UBIQUITARIO GRANDE VARIABILITÀ CHIMICO FISICA- GRANDE VARIABILITÀ BIOLOGICA DI DANNO GLOMERULO TUBOLO DISTALE INTERSTIZIO

patologia ematologica * Riscontro di una banda monoclonale * Insufficienza

13 Quali sono le caratteristiche cliniche tipiche della LCDD? *Paziente di sesso maschile * Età di circa anni * Presenza di una patologia ematologica * Riscontro di una banda monoclonale * Insufficienza renale rapid. progressiva * Proteinuria o sindrome nefrosica * Noduli mesangiali alla biopsia renale

14 Sopravvivenza renale e dei pazienti Sopravvivenza renale Sopravvivenza paziente Lin (2001) 64 mesi 22 mesi Nasr (2011) 90 mesi 54 mesi Periodo FU Pazienti ESRD Morte Lin (2001) Pozzi (2003) Nasr (2011) mesi 34 48% 43% 25 mesi 63 57% 59% 34 mesi 64 39% 32%

15 Tipo di amilodosi sistemica J Am Soc Nephrol 17: , 2006

16 AMILODOSI AL Può potenzalmente coinvolgere qualsiasi apparato La malattia può essere associata a qualsiasi forma di malattia plasmacellualre dalla MGUS fino al MM La prognosi della malattia è variabile, sicuramente è peggiore quando vi è un coinvolgimento del muscolo cardiaco che genera una cardiomiopatia da accumulo restrittiva letale Il rapporto sflc è alterato nel 91 98% Il dato sflc può essere usato nella prognosi, diagnosi e monitoraggio

Valore prognostico delle sflc in amiloidosi al Altri marcatori di prognostici della patologia sono : -probnp -la proteinuria -troponina I Kaplan-Meier probability of survival

17 Valore prognostico delle sflc in amiloidosi al Altri marcatori di prognostici della patologia sono : -probnp -la proteinuria -troponina I Kaplan-Meier probability of survival in 137 patients with AL amyloidosis showing that a reduction of sflcs by greater than 50% following chemotherapy was associated with increased survival. (Courtesy of PN Hawkins).

18 AMILODOSI AL Il rene è coinvolto nel 60-74% dei casi I depositi di AL amiloide si trovano in maniera predominante nel glomerulo L andamento può essere rapidamente progressive verso la ESRD

19 Cast Nephropathy

20 Cast Nephropathy Questa patologia è un cosidetto : MYELOMA DEFINING EVENT Ovvero ogni volta che si pone diagnosi di Cast Nephropathy da sflc si pone diagnosi in automatico anche di MM

21 Molto spesso l esordio di una CAST NEPHROPATHY è quello di una AKI GRAVE con necessità dialitica e esiste un alto rischio di persistenza della insufficienza renale con un quadro di dialisi dipendenza cronica Sono quasi costantemente presenti dei fattori scatenanti la CAST NEPHROAPTHY come l utilizzo di FANS, deidratazione, antibiotici nefrotossici, mezzo di contrasto iodato,. Richiede un trattamento immediato volto a rimuovere i fattori di rischio e a curare la malattia sottostante in modo da ridurre rapidamente il carico di sflc che il rene deve smaltire Cast Nephropathy

22 Classificazione della risposta renale Completa (renal complete response, CRrenal) se si ottiene un miglioramento prolungato (cioè della durata di almeno due mesi) della clearance della creatinina da meno di 50ml/min a livello basale ad almeno 60ml/min; Parziale (renal partial response, PRrenal) se si ottiene un miglioramento prolungato della clearance della creatinina da meno di 15 ml/min a livello basale ad un range compreso tra 30 e 59 ml/min; Minore (renal minor response, MRrenal) se si ottiene un miglioramento prolungato della crearance della creatinina da meno di 15 ml/min a livello basale ad un range compreso tra 15 e 29 ml/min o, se il livello basale è incluso tra 15 e 29 ml/min, un miglioramento prolungato compreso tra 30 e 59 ml/min. J Clin Oncol :

23 Malattia Renale + proteine monoclonali Valutazione completa della proteina monoclonale: SPE, IFE, FLC siero +IFE urine Valutazione dei livelli di albumina urinaria Alti livelli di FLC monoclonali + alti livelli di albumina urinaria Bassi livelli di FLC monoclonali + alti livelli di albumina urinaria Alti livelli di FLC monoclonali + bassi livelli di albumina urinaria Bassi livelli di FLC monoclonali + bassi livelli di albumina urinaria Danno glomerulare o tubulo prossimale Possibile LCDD o AL Amiloidosi Danno tubulo distale Possibile Mieloma Multiplo MGUS/MGRS Valutazione istologica Analisi Ematologica Hutchison et al. Nature Rev Nephrol 2012:8 (1) 43-51

24 DIAGNOSI DI CAST NEPHROPATHY

25 Proteinuria Macroglossia Disgeusia Ghiandole salivari ipertrofiche Ipertrofia cardiaca severa ipotensione amiloidosi Elettroforesi plasma Elettroforesi proteine urinarie Biopsia renale Negativa Positiva MO negativa ME Inizia chemio BOM sflc : 4000 Giorno 0 Giorno 1 Giorno 2 Giorno 5 BOM: dopo 2 giorni plasmacellule 40% BIOPSIA RENALE: dopo 15 gg ME positiva per amiloidosi AL

26 TAKE HOME MESSAGES - Il rene è l organo emuntorio che mantiene l omeostasi plasmatica di diverse sostanze tra cui le sflc - In corso di tutte le forme di malattie plasmacellulari vi è una proliferazione monoclonale che esita in una produzione di Ig e/o sflc anormale - Le Ig /sflc monoclonali possono fungere da mediatori del danno a livello di ogni porzione del nefrone - Le Ig possono depositarsi a livello glomerulare, mentre le sflc possono danneggiare ogni punto del nefrone - Esistono due tipi di danno da sflc, uno mediato dalle caratteristiche chimico fisico delle sflc ed indipendente dalla loro concentrazione, l altro mediato prevalentemente da un sovraccarico di sflc per una elevata produzione - Per questo motivo possono esistere delle malattie poco significative dal punto di vista oncoematologico ma realmente nefrotossiche, da qui l acronimo MGRS - Queste malattie renali sono clinicamente rilevanti, portano spesso a ESRD e potenzialmente anche alla morte del paziente - Gli strumenti di diagnosi sono soprattutto laboratoristici e comprendono l individuazione della sflc patologica e la analisi delle proteine urinarie, infine una prova bioptica del rene che stabilisca il tipo di malattia istologica - Le sflc sono molto utili nel monitorare l andamento della malattia e hanno spesso un significato prognostico (più si riducono più si riduce il clone plasmacellulare meno danno si instaura)

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