NGAL urinaria nel danno renale acuto e cronico. Dr. Claudio Galli Scientific Affairs Manager, Abbott Diagnostici

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1 NGAL urinaria nel danno renale acuto e cronico Dr. Claudio Galli Scientific Affairs Manager, Abbott Diagnostici

2 NGAL Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin Conosciuta anche come HNL (Human Neutrophil Lipocalin) Lipocalina 2, Siderocalina La forma umana consiste in un monomero di 25 kd e in un omodimero di 45 kd Prime osservazioni: liberata dai granuli secondari dei neutrofili L espressione di NGAL è fortemente indotta negli epiteli danneggiati. A livello renale la sua espressione è particolarmente marcata in presenza di stimoli ischemici o nefrotossici.

3 NGAL - turnover e funzioni cellulari D. Bolignano et al. Am J Kidney Dis 2008; 52 (3):

4 NGAL: effetti in corso di danno renale Studi su animali hanno mostrato che NGAL è una delle proteine indotte più precocemente nel rene dopo danno ischemico o nefrotossico NGAL è rilevabile nelle urine e nel sangue in pazienti con danno renale acuto ore prima dell incremento della creatinina Complesso NGAL/Sideroforo AKI iniziale AKI tardivo Chelazione Fe3+ Trasporto Fe3+ Apoptosi Proliferazione Effetti renoprotettivi

5 NGAL urinaria e AKI pre-renale e renale E. Singer et al, Kidney Internat 2011, 80:

6 Esiti del danno renale acuto P <0,001 % endpoint composito 75 50, ,3 0 AKI prerenale E. Singer et al, Kidney Internat 2011, 80: AKI intrinseco

7 Danno renale acuto: diagnosi con criteri AKIN (Acute Kidney Injury Network) Aumento creatinina del 50% o di 0,3 mg/dl R (I) I (II) F (III) Aumento creatinina di due volte Aumento creatinina di 3 volte o valori 4 mg/dl Urine <0,5ml/kg/h x 6 ore Urine <0,5ml/kg/h x 12 ore Urine <0,3ml/kg/h x 24 ore o anuria x 12 ore (Aumento acuto 0,5 mg/dl) Inizio dialisi J.A. Lopes et al. Crit Care 2008; 12 (4): R110 Sensibilità elevata Specificità elevata

8 NGAL urinaria e cardiochirurgia 1400 NGAL, ng/ml 1200 * * * No AKI (n = 97) AKI (n = 99) * * 200 *P<.05 * * * Ore dopo il bypass cardiopolmonare AUC 0,93 0,96 0,98 0,94 Da: M. Bennett et al, Clin J Am Soc Nephrol 2008; 3:

9 Predittività AKI dopo cardiochirurgia - CABG o sost. valvolare: 141 pazienti consecutivi -AKI in 47 casi (33,3%) -Mortalità: 19,1% AKI, 3,2% no AKI (p= 0,001) C. Liebetrau et al, Scand J Clin Lab Invest 2013; 73:

10 Predittività AKI dopo cardiochirurgia C. Liebetrau et al, Scand J Clin Lab Invest 2013; 73:

11 NGAL urinaria valori attesi Campioni da 102 pazienti con AKI e 102 non-aki; test sperimentali per 9 marcatori urinari Da: V.S. Vaidya et al, Clin Transl Sci 2008; 1 (3):

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13 NGAL su plasma e urine: profilo di accuratezza ARCHITECT (urine) E. Cavalier et al, Clin Chem Lab Med 2011; 49 (2): Triage (plasma)

14 ARCHITECT ungal - ambito di normalita misurato Campioni da 169 pazienti ambulatoriali ; creatinina 0,5-1,5 mg/dl rapporto Proteine Urinarie / Creatinina (U) < 200 mg/g. < 163 ng/ml (95 percentile)

15 NGAL urinaria campioni pediatrici PARAMETER Mean (SD) CV % ungal, ng/ml Creatinine, mg/dl ungal/creatinine 12.7 (21.3) 82.7 (51.2) ) Median Interquartile range th percentile P < (25) Da: G. Cangemi et al, Clin Chem Lab Med 2013 ;51 (5): th percentile (308)

16 Parametri urinari: valori di riferimento Campioni da 338 soggetti sani non fumatori Valori assoluti e correzione per creatinina e peso specifico urine Differenze per età e per genere Parametro/Età KIM-1 media -M KIM-1 media -F KIM-1 URL 95 -M KIM-1 URL 95 -F Cistatna C ug/g creat. media Cistatna C ug/g creat. URL 95 NGAL media -M NGAL media -F NGAL URL 95 -M NGAL URL 95 -F NGAL ug/g creat. media-m NGAL ug/g creat. media-f NGAL ug/g creat. URL 95 -M NGAL ug/g creat. URL 95 -F > ,67 7,94 9,45 11,25 13,39 15,94 18,97 22,57 26,87 17,94 18,54 19,15 19,78 20,44 21,12 21,82 22,54 23,29 52,97 62,50 73,88 87,54 103,95 123,70 147,52 176,31 211,16 141,80 145,43 149,26 153,60 158,37 163,62 169,38 175,68 182,58 16,5 13,9 12,7 12,3 12,8 14,4 17,3 22,3 30,9 32,1 27,2 24,6 24,0 25,0 28,0 33,7 43,5 60,2 167,3 139,0 125,5 122,1 127,6 142,9 171,4 221,0 307,0 325,4 269,9 243,2 237,5 247,0 276,6 332,2 428,9 598,3 Da: V. Pennemans et al, Clin Chem Lab Med 2013 ; 57 (9):

17 NGAL urinaria: variabilità biologica Il coefficiente di variazione intraindividuale era significativamente superiore (p< 0,05) sul secondo campione di urine se non corretto per creatinina P. Delanaye et al, Clin Chim Acta 2011; 412: 390

18 AKI: aumento di NGAL urinaria in 99 casi NGAL ng/ml (media) T0 2 ore Da: M. Bennett et al. Clin J Am Soc Nephrol 2008; 3: ore 6 ore

19 AKI: aumento di NGAL sierica e urinaria 2,3 NGAL siero 2h \ 417,7 NGAL urine 2h incremento rispetto al basale Da: S. Tuladhar et al J Cardiovasc Pharmacol 2009; 53:

20 Costo-efficacia di NGAL in cardiochirurgia 2000 Costo per paziente ( ) Standard Standard+NGAL 12,5% prev. Da: P. Berto et al, IFCC Euromedlab Berlino maggio 2011 Standard+NGAL 25% prev. Standard+NGAL 50% prev.

21 Il danno renale subacuto p = n.s. In assenza di un aumento diagnostico della creatinina, NGAL identifica dei pazienti con probabile AKI subclinico che hanno un rischio aumentato di esiti avversi Il concetto stesso e la definizione di AKI dovranno essere rivalutati M. Haase et al, J Am Coll Cardiol 2011; 57:

22 The times they are a-changing AKI: la nuova classificazione proposta da ADQI (Acute Dialysis Quality Initiative) P.A. McCullough et al. Contrib. Nephrol 2013; 182: 13-29

23 AKI: combinazione di criteri P.A. McCullough et al. Contrib. Nephrol 2013; 182: 13-29

24 AKI: storia naturale J. Cerdà et al, Clin J Am Soc Nephrol 2008; 3:

25 NGAL e danno cronico in nati pretermine Confronto in età giovanile adulta tra nati pretermine e a termine P.P. Bassareo et al, J Matern Fetal Neonatal Med, 2013; 26(S2): 80 83

26 Teoria della foresta in fiamme (Forest Fire) Per valutare il livello di insufficienza renale bisogna considerare il rapporto tra nefroni atrofici e funzionanti e la severita del danno renale in atto Creatinina sierica ed indice di filtrazione glomerulare costituiscono indicatori del numero di nefroni funzionanti, mentre i valori sierici ed urinari di NGAL indicano l estensione della lesione renale attiva Da: K. Mori, K. Nakao. Kidney international 2007; 71:

27 Danno cronico: glomerulare o tubulare? Da: L. Holzscheiter et al, Clin Chem Lab Med 2014; 52 (4):

28 Danno cronico: glomerulare o tubulare? ungal indica la compromissione tubulare in pazienti con proteinuria; la discriminazione con pngal è meno accurata probabilmente a causa del rilascio da parte dei neutrofili in corso di infiammazione Da: L. Holzscheiter et al, Clin Chem Lab Med 2014; 52 (4):

29 NGAL nell insufficienza renale cronica L incremento di NGAL nell insufficienza renale cronica e conseguenza della produzione espressa da cellule tubulari infiammate ma vitali.., NGAL puo rappresentare un indicatore in tempo reale di estensione della lesione renale attiva, nel contesto generale della sindrome cronica. I livelli di creatinina sierica e la contrazione dell indice di filtrazione glomerulare (GFR) costituiscono, per contro, un riscontro passivo e ritardato del numero di nefroni funzionalmente ancora attivo D. Bolignano et al, Clin J Am Soc Nephrol 2009; 4:

30 Valutazione della progressione del danno cronico AUC egfr = 0,64 sngal = 0,70 ungal = 0,78 D. Bolignano et al, Clin J Am Soc Nephrol 2009; 4:

31 Valori di NGAL e sopravvivenza in CKD D. Bolignano et al, Clin J Am Soc Nephrol 2009; 4: