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Bartolommeo Meli
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2 P CICLINA E CDK2 P CICLINA A CDK2 S G2 P CICLINA A CDK1 P CICLINA D CDK4/6 G1 Fattori di crescita P CICLINA B CDK1 G 0 G 0

3 Duplicazione cromosomica CICLINA D CDK4/6 Attivazione della CDK2 P. RB-E2F P P RB CICLINA A CDK2 E2F S RB-E2F Ulteriore crescita e produzioni di nuove proteine. Posizionamento dei centrioli Assemblamento dei microtubuli Formazione del fuso mitotico CICLINA A G2 RB si lega con P della CDK4/6 libera E2F che attiva CDK2 che media la fase sintesi P CDK1 Checkpoint G2/M Controllo DNA danneggiato Checkpoint G1/S Fattori di crescita. Nutrimenti Controllo DNA danneggiato Apotosi P53 Duplicazione centrosoma e accumulo di materiale citoplasmatico per duplicare il DNA P53 Arresto del ciclo Riparazione DNA Apoptosi M Mitosi Apotosi CICLINA B CDK1 CICLINA D CDK4/6 P. G1 Fattori di crescita G 0 G 0 Divisione cellulare

Principali caratteristiche dell Virus DNA costituito da una catena circolare a doppia elica con circa 8000 paia di basi rivestito da un capside a struttura isocaedrica Specie specifico Il tipo di

4 Principali caratteristiche dell Virus DNA costituito da una catena circolare a doppia elica con circa 8000 paia di basi rivestito da un capside a struttura isocaedrica Specie specifico Il tipo di virus è identificato dalle proteine per il capside (L1-L2) Epiteliotropo e tessuto specifico Condilomi, verruche, papillomi Caratteristiche dell ospite HR LR -Mucosali -Cutanei Carcinomi -Alta affinità di E6/7 con gli inibitori -Anello della genomico crescita stabile cellulare -Media -Punti e transitoria fragili nell anello affinità di genomico E6/7con gli inibitori della crescita -Alta capacità trasformante Però MR Cionostantela maggior parte degli -Capaci HR di provoca attività trasformante infezioni produttive -Lunga latenza e persistenza in fase produttiva HR mucosali LR cutanei

5 Citoplasma Il DNA virale in forma episomica è circolare e spiralizzato Nucleo Virus capside E6-E7 L1-l2

6 Organizzazione del genoma Long control region (LCR) ORI P97 E6 E7 trasformazione (p53-prb) L2 proteine capsidiche L1 ciclo cellulare necessario per proteina tardiva, legame citocheratine E5 E7 trasformazione E4 P53 E6 Bloccano gli Inibitori della crescita permettendo una riattivazione del acquisire enzimi e proteine per la amplificazione e per la crescita E2 P670 E1 regolazione della trascrizione e replicazione DNA replicazione episomica

7 in forma episomiale produttiva in forma integrata trasformante Cellula permissiva Cellula non permissiva E6-E7 E6-E7 Morte programmata Immortalità

Metaplasia squamosa in colposcopia Zona di trasformazione La replicazione dell dipende dalla replicazione e differenziazione delle cellule ospiti di cui il virus

9 Metaplasia squamosa in colposcopia Zona di trasformazione La replicazione dell dipende dalla replicazione e differenziazione delle cellule ospiti di cui il virus sfrutta tutto il macchinario. La metaplasia squamosa con la rapida moltiplicazione cellulare costituisce un terreno fertile la riproduzione di e lo sviluppo della SIL

10 VERA INFEZIONE LATENTE INFEZIONE PRODUTTIVA BIOLOGICAMENTE RILEVABILE INFEZIONE TRASFORMANTE

11 Forma latente vera Trauma In piccolissime quantità per essere rilevate Cellule staminali Stato virale (E1-2) Dormiente A bassa attività replicativa 200 copie

12 Punti salienti della latenza -L esistenza di una stato di latenza è supportato da studi di immunosoppressione individuale -Nella fase di latenza l infezione è mantenuta da un basso numero di copie di DNA virale non rilevabile dai test molecolari convenzionali nelle cellule staminali dello strato basale -Della latenza non si conosce Il numero di cellule interessate Lo stato fisico del virus La frequenza e la durata Che cosa causa la e la re-emergenza Quali percentuali di lesioni di alto grado e cancro nascono dopo un periodo di latenza

13 Forma clinicamente latente ma biologicamente rilevabile Trauma DNA DNA ASC-US Cellule staminali

14 Punti salienti della forma clinicamente latente -Dura circa due anni -Può risolversi spontaneamente e poiché le infezioni mucosali sono sostenute principalmente da HR -Può evolvere in una forma produttiva -Può evolvere in una forma trasformante

INFEZIONE PRODUTTIVA Morte cellulare LSIL L1-L2 L1-L2-E4 E1-E2-E5-E6-E7 E1-E2 E1-E2 RB E6-E7 P53 Inibitori della crescita sono bloccati in maniera transitoria Coiloctosi, maturazione rapida Infezione

15 INFEZIONE PRODUTTIVA Morte cellulare LSIL L1-L2 L1-L2-E4 E1-E2-E5-E6-E7 E1-E2 E1-E2 RB E6-E7 P53 Inibitori della crescita sono bloccati in maniera transitoria Coiloctosi, maturazione rapida Infezione latente nelle cellule basali espressione ORF precoci Differenziazione cellulare stimolal azionedil1 edl2 Espressione ORF tardivi Per permettere la sua replicazione ed l amplificazioneilvirus ha bisognodi risorse(enzimie proteine). E necessariaunariattivazionee accellerazione del ciclo cellulare per mezzo di E6/7 Disturbi mitotici(quantità 2nDNA, atipie, poliploidia, binucleazioni Attivazione, replicazione ed amplificazione virale. Virus non integrato

16 L1/L2 E6/E7 E1/E2 Amplificazione virale Trascrizione virale Maturazione cellulare e morte programmata

17 Punti salienti dell infezione produttiva -Lesioni sostenute da tutti i tipi di (basso e alto rischio) -Virus non integrato (in forma episomiale) -Il tempo di rilascio delle particelle virali dall inizio dell infezione varia da 4 a 8 settimane, per mesi -Produce lesioni cellulari di basso grado (LSIL/CIN1) -Dura mediamente due anni -Scarse possibilità di progressione

18 La reazione dell ospite e le difese immunitarie Ep.Pavimentoso Ep.Metaplastico Anticorpi naturali Innata NK TLR Immunità cellulo mediata CD4 Ep.Cilindrico CD8 IUD Ectopia Lactobacillo

Punti salienti della clearance Vaso ematico Monocita Eritrocita -Il virus rimane segregato nelle cellule fino alla esfoliazione delle stesse -L assenza di

rappresenta un successo dell immunocompetenza o una infezione che si autolimita (perché è stata infettata una cellula figlia destinata a differenziarsi invece di

19 Punti salienti della clearance Vaso ematico Monocita Eritrocita -Il virus rimane segregato nelle cellule fino alla esfoliazione delle stesse -L assenza di riconoscimento immunitario dell infezione varia da qualche mese a qualche anno, però non c èunadata precisa -Non si conosce con certezza se la clearancedell rappresenta un successo dell immunocompetenza o una infezione che si autolimita (perché è stata infettata una cellula figlia destinata a differenziarsi invece di una cellule germinale immortale) -Non si conosce se la clearanceè definitiva o rimangono ancora un basso numero di copie in forma episomiale nello strato basale per tutta la vita

20 Il virus blocca gli inibitori della crescita in maniera stabile Apertura casuale E6 E7 E7 P53 E6 Inibitori della crescita

INFEZIONE TRASFORMANTE Il virus blocca gli inibitori della crescita in maniera stabile Apertura casuale E6 E7 HSIL Proliferazione delle cellule basali mutate, atipiche ed aneuplodi, non maturanti,

21 INFEZIONE TRASFORMANTE Il virus blocca gli inibitori della crescita in maniera stabile Apertura casuale E6 E7 HSIL Proliferazione delle cellule basali mutate, atipiche ed aneuplodi, non maturanti, immortali E7 P53 E6 Attivazione virale Espressione ORF precoci E6-E7 Inibitori della crescita sono bloccati stabilmente DNA cellulare mutato Infezione latente nelle cellule basali Probabile integrazione genomica del DNA virale

22 E6/E7 Proliferazione di cellule mutate, non maturanti, immortali, atipiche,aneuploidi

23 Punti salienti dell infezione trasformante Lesioni sostenute da -HR Virus quasi sempre integrato Produce lesioni cellulari di alto grado (HSIL/CIN3) Percentuali di progressione verso il cancro alte Scarse possibilità di regressione Tempi di progressione verso il cancro sconosciute

24 INFEZIONE MISTA Mescolanza di infezione produttiva e di infezione trasformante Produce lesioni epiteliali che esprimono entrambe le forme CIN1/2 Lesioni sostenute da -HR Percentuale di progressione verso il cancro basse

25 Ep.Pavimentoso Ep.Metaplastico Innata NK TLR Una sola cellula Anticorpi naturali Immunità cellulo mediata CD4 Ep.CilindricoCD8 IUD Ectopia Lactobacillo

26 Storia naturale della CIN Regressione Persistenza Progressione a CIS Invasione CIN1 32% 11% 1% CIN2 35% 22% 5% CIN3 56% >12%

27 Quello che sappiamo Il virus per riprodursi ha bisogno di una cellula Se si riproduce completamente (genoma e capside) Non integrazione, lesione produttiva Se riproduce solo parte del genoma Integrazione, lesione trasformante Modificazioni citopatiche e morte cellulare Modificazioni neoplastiche e immortalità cellulare La rottura dell anello è la condizione necessaria per la integrazione però il virus può esercitare un azione trasformante anche senza integrarsi Lesioni di basso grado con effetti citopatici, sostenute da virus non integrati, avranno scarsa probabilità di progressione Lesioni di alto grado con atipie aneuploidi, sostenute da virus integrati, avranno alta probabilità di progressione

28 Quello che non sappiamo Le dimensione del contagio Durata del periodo di latenza, quali e quante cellule sono interessate Durata del tempo di clerancee se vi è una vera clerance Perché un solo piccolo numero di pazienti esposte ad HR sviluppa lesioni di alto grado e cancro Percentuali e tempi certi di progressione, permanenza e regressione delle lesioni correlate Perché il virus in alcuni casi nelle lesioni di alto grado non risulta integrato Perché si passa da una lesione intraepiteliale a cancro

29 Bibliografia Egawa N, Doorbar J. The low-risk papillomaviruses. Virus Res Mar 2;231: Doorbar J. Host control of human papillomavirus infection and disease Best PractRes ClinObstetGynaecol Aug 12. Doorbar J, EgawaN, Griffin H, KranjecC, Murakami I. Human papillomavirus molecular biology and disease association. Rev Med Virol Mar;25 Suppl 1:2-23. Doorbar J. Latent papillomavirus infections and their regulation. CurrOpinVirol Aug;3(4): Doorbar J, QuintW, Banks L, Bravo IG, StolerM, Broker TR, Stanley MA. The biology and life-cycle of human papillomaviruses. Vaccine Nov 20;30 Suppl5:F55-70.

32 Chișinău, Moldova Marzo 2016

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