Commissione per il Buon Uso del Farmaco INDICAZIONI ALL USO APPROPRIATO DELLE EPARINE A BASSO PESO MOLECOLARE (EBPM)

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1 Commissione per il Buon Uso del Farmaco INDICAZIONI ALL USO APPROPRIATO DELLE EPARINE A BASSO PESO MOLECOLARE (EBPM)

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3 Le EBPM e il Fondaparinux sono stati approvati inizialmente per la prevenzione del tromboembolismo venoso e successivamente, per il trattamento di trombosi venose, embolia polmonare e angina instabile. La presente trattazione e relativa unicamente alle indicazioni di profilassi e trattamento del tromboembolismo venoso TEV che accomuna la trombosi venosa profonda TVP e l embolia polmonare EP

4 Le EBPM presentano alcuni importanti vantaggi nel profilo farmacocinetico rispetto alle Eparine non frazionate(enf) sintetizzabili in: migliore biodisponibilita attività più prevedibile con correlazione lineare tra dosi somministrate e livelli plasmatici un emivita piu lunga che ne permette la somministrazione giornaliera singola o duplice minore tendenza ad inibire l aggregazione piastrinica e quindi minor rischio di causare emorragie Il Fondaparinux e invece un anticoagulante di sintesi di recente introdotto in commercio, con indicazioni analoghe a quelle delle EBPM.

5 L eliminazione delle EBPM avviene per via renale in percentuale variabile a seconda delle molecole e, pertanto, la loro emivita biologica aumenta nei pazienti con insufficienza renale. Precauzioni nei pazienti con Insufficienza renale cronica: Particolare attenzione va riservata all utilizzo di tutte le EBPM e del Fondaparinux nei pazienti con IRC, soprattutto in pazienti anziani diabetici ed in quelli a elevato rischio emorragico. Per alcuni prodotti (Fondaparinux) il loro utilizzo e controindicato in pazienti con grave IRC ( clearance della creatinina <30 ml/min) mentre in genere per le EBPM il dosaggio andrebbe ridotto, anche in caso di IRC moderata (clearance della creatinina <50mL/min). E quindi consigliabile riferirsi a quanto indicato nelle singole schede tecniche e nella letteratura

6 Acquisite Cause di TEV età avanzata interventi chirurgici o traumi prolungata immobilizzazione neoplasie maligne disordini mieloproliferativi precedenti eventi tromboembolici gravidanza e puerperio uso di contraccettivi e di preparati contenenti estrogeni resistenza alla proteina C attivata non causata dalla presenza di fattore V Leiden presenza di catetere venoso centrale pazienti con patologie internistiche lieve-moderata iperomocisteinemia Anticorpi antifosfolipidi

7 EREDITARIE Cause del TEV Comuni mutazione G1691A del gene del fattore V (fattore V Leiden) mutazione G20210A del gene della protrombina (fattore II) mutazione omozigote C677T del gene della metilenetetra- idrofolato reduttasi Rare difetto di Antitrombina III difetto di Proteina C difetto di Proteina S Molto rare disfibrinogenemia omocistinuria omozigote Probabilmente ereditarie aumentati livelli di fattore VIII, fattore IX, fattore XI o fibrinogeno

8 TABELLA: Rischio di TVP in pazienti chirurgici o medici in assenza di profilassi e strategie sugg Categorie di Rischio TVP EP sintomatica Strategie Preventive % % Basso Rischio Chirurgia minore in pazienti Mobilizzati, di eta <40 aa senza <10 <1 Nessuna misura sepecifica Fattori di rischio aggiuntivi*; Mobilizzazione precoce pazienti medici mobilizzati Rischio Moderato Chirurgia minore in pazienti Con fattori di rischio aggiuntivi* Chirurgia maggiore **generale Urologia, ginecologica; pazienti medici allettati EBPM (dosi rischio moderato) ENF ogni 12 ore Fondaparinux Alto Rischio Chirurgia maggiore ** in pazienti EBPM (dosi per rischio alto) Con fattori di rischio aggiuntivi* ENF ogni 8 ore (ad es. cancro, pregresso TEV); chirurgia ortopedica maggiore Fondaparinux (protesi anca o ginocchio, frattura d anca); traumi maggiori e spinali *Fattori di rischio aggiuntivi: neoplasie maligne, precedenti anamnestici di TEV, Trombofilie note; **Chirurgia maggiore: chirurgia aperta (non endoscopica di durata superiore a 30 minuti.

9 Profilassi del TEV Numerosi studi dimostrano che, nel paziente a rischio moderato e alto, la profilassi e la strategia più efficace, sicura e anche conveniente in termini economici in quanto riduce i notevoli costi legati alle complicanze tromboemboliche. Per prevenire l insorgenza del TEV e possibile ricorrere a diverse strategie di profilassi che, schematicamente, possono essere divise fra: 1- metodi meccanici 2- farmaci anticoagulanti quali: l ENF, le EBPM, il Fondapariniux e gli anticoagulanti orali.

10 Profilassi del TEV L uso ottimale dell armamentario farmacologico va adattato al livello di rischio tromboembolico del paziente. Percio il dosaggio ottimale dell ENF e delle EBPM varia a secondo che si tratti di: un paziente a Rischio Moderato di TEV o di un paziente ad Alto Rischio di TEV.

11 Terapia del TEV Nella maggior parte dei pazienti con TEV la terapia si basa sulla somministrazione di farmaci anticoagulanti, indipendentemente dal tipo di presentazione clinica (TVP o EP ). Per la terapia in fase acuta della TVP sono disponibili quattro opzioni terapeutiche: 1: ENF per via endovenosa (eparina sodica) 2. EBPM a dosi scoagulanti 3. FONDAPARINUX a dosi terapeutiche 4. ENF per via sottocutanea ( eparina calcica)

12 Terapia del TEV Sia che si utilizzi ENF o EBPM, l inizio della Terapia Aanticoagulante Orale (TAO) dovrebbe avvenire il più precocemente possibile (vale a dire nel primo giorno di trattamento, in assenza di controindicazioni ) per ridurre al minimo il tempo di somministrazione delle eparine. La terapia eparinica non va mai sospesa prima che la TAO sia efficace : quindi l INR deve aver raggiunto stabilmente un valore >2 e devono essere trascorsi almeno 5 giorni dall inizio della TAO.

13 Molte Linee Guida di autorevoli Societa Scientifiche ( ACCP e NICE) consigliano le EBPM nella profilassi e nel trattamento del TEV senza indicare il tipo di molecola, considerandole quindi come classe ma raccomandano tuttavia che ognuna di esse sia utilizzata secondo le specifiche di dosaggio indicate dal produttore

14 E necessario ricordare che in Italia, per le diverse EBPM, esistono differenze anche rilevanti sia nelle indicazioni registrate in scheda tecnica sia nella posologia. Per questo ragione, non e possibile estendere le risultanze cliniche di una molecola alla classe, e una singola EBPM non puo essere considerata efficace in un ambito patologico nel quale non sia stata specificamente testata.

15 Raccomandazioni Per la scelta del regime terapeutico ci si deve basare: 1. sulla stratificazione del rischio, riferendosi a modelli di categorizzazione semplificata del rischio come quella proposta ormai da anni dalle Linee Guida dell American College of Chest Physicians (ACCP). 2. sulle indicazioni di dosaggio ottimale dell ENF e delle EBPM che varia a secondo se si tratti di un paziente a Rischio Moderato di TEV o un paziente ad Alto Rischio di TEV. 3. Sulle indicazioni di durata della terapia che varino a seconda dell intensità del rischio per le differenti patologie 4. Nella scelta della singola molecola da utilizzare, a parità di indicazione in scheda tecnica, si dovrebbe tener conto anche dei relativi costi attuali per la Azienda Sanitaria USL8 Arezzo.

16 TABELLA: Rischio di TVP in pazienti chirurgici o medici in assenza di profilassi e strategie sugg Categorie di Rischio TVP EP sintomatica Strategie Preventive % % Basso Rischio Chirurgia minore in pazienti Mobilizzati, di eta <40 aa senza <10 <1 Nessuna misura sepecifica Fattori di rischio aggiuntivi*; Mobilizzazione precoce pazienti medici mobilizzati Rischio Moderato Chirurgia minore in pazienti Con fattori di rischio aggiuntivi* Chirurgia maggiore **generale Urologia, ginecologica; pazienti medici allettati EBPM (dosi rischio moderato) ENF ogni 12 ore Fondaparinux Alto Rischio Chirurgia maggiore ** in pazienti EBPM (dosi per rischio alto) Con fattori di rischio aggiuntivi* ENF ogni 8 ore (ad es. cancro, pregresso TEV); chirurgia ortopedica maggiore Fondaparinux (protesi anca o ginocchio, frattura d anca); traumi maggiori e spinali *Fattori di rischio aggiuntivi: neoplasie maligne, precedenti anamnestici di TEV, Trombofilie note; **Chirurgia maggiore: chirurgia aperta (non endoscopica di durata superiore a 30 minuti.

17 Tabella costi terapia giornaliera ( dose di mantenimento) Profilassi TEV Parnaparina Dalteparina Reviparina Nadroparina Enoxaparina Fondaparinux Dosi Rischio moderato: 3200 UI 2500UI 1750UI 2850UI 2000 UI 2,5mg Costo dosaggio giornaliero Euro 0,15 0,28 0,59 1,32 1,32 1,71 Dosi Alto rischio: 4250 UI 5000 UI 4200 UI 5700 UI 4000 UI 2,5mg Costo dosaggio giornaliero Euro 0,23 0,51 1,09 2,36 2,51 1,71 Tabella costi terapia di 28 gg Profilassi TEV Parnaparina Dalteparina Reviparina Nadroparina Enoxaparina Fondaparinux Dosi Rischio moderato: 3200 UI 2500UI 1750UI 2850UI 2000 UI 2,5mg Costo terapia 28 giorni Euro 4,2 7,84 16,52 36,96 36,96 47,88 Dosi Alto rischio: 4250 UI 5000 UI 4200 UI 5700 UI 4000 UI 2,5mg Costo terapia 28 giorni Euro 6,44 14,28 30,52 66,08 70,28 47,88

18 Profilassi in pazienti chirurgici 1) Chirurgia Generale: Nei pazienti con Rischio Moderato si raccomanda profilassi con EBPM a dosi per rischio moderato o Fondaparinux Nei pazienti ad Alto Rischio si raccomanda l uso di EBPM a dosaggio per l Alto rischio o Fondaparinux Si raccomanda di continuare la profilassi fino alla dimissione. In pazienti selezionati a elevato rischio, inclusi i pazienti con chirurgia maggiore per cancro o con pregresso TEV, si suggerisce prolungamento extraospedaliero della profilassi con EBPM fino a 28 giorni dall inizio della profilassi post intervento.

19 Profilassi in pazienti chirurgici 2)Chirurgia Ortopedica maggiore Protesi elettiva d anca : EBPM a dosaggio per l Alto Rischio o FONDAPARINUX Protesi elettiva del ginocchio: : EBPM a dosaggio per l Alto Rischio o FONDAPARINUX Frattura d anca: : EBPM a dosaggio per l Alto Rischio o FONDAPARINUX Durata della Profilassi: Negli interventi di protesi o frattura d anca o protesi di ginocchio, si raccomandano almeno 10 giorni con qualunque tipo di profilassi. ( Raccomandazione di grado 1A) Si raccomanda inoltre la estensione della profilassi fino a 35 giorni con raccomandazioni di grado diverso secondo il farmaco utilizzato: - nella protesi d anca si raccomanda la estensione della profilassi fino al giorno 35 post-intervento con EBPM (grado 1A), o anticoagulanti orali (grado 1 B) o fondaparinux (grado 1C) - nella protesi di ginocchio si suggerisce estensione della profilassi fino al giorno 35 post-intervento ( grado 2B) con EBPM, Anticoagulanti orali o Fondaparinux (grado1c)

20 Profilassi in pazienti chirurgici 3) Altra chirurgia ortopedica Tutti gli altri interventi di chirurgia ortopedica vanno considerati a rischio moderato. Si raccomanda profilassi con EBPM a dosi per rischio moderato o Fondaparinux Si raccomanda di continuare la profilassi fino alla dimissione

21 Profilassi in pazienti chirurgici 4)Traumi maggiori Nei pazienti con traumi maggiori, in assenza di controindicazioni maggiori, appena ritenuto sicuro si raccomanda di iniziare profilassi routinaria con EBPM Si raccomanda prosecuzione della profilassi fino alla dimissione. Nei pazienti in riabilitazione con ridotta mobilita si consiglia prosecuzione della profilassi con EBPM.o con TAO 5)Traumi isolati degli arti inferiori Nei pazienti con traumi distali al ginocchio si suggerisce di non utilizzare profilassi routinaria.( grado 2 A) 6)Altri traumatismi Nei pazienti con traumi in altri segmenti corporei non vi è indicazione alla profilassi

22 Profilassi in pazienti non chirurgici 7) Pazienti medici acuti ricoverati Nei pazienti medici acuti ricoverati per scompenso cardiaco, grave insufficienza respiratoria, allettamento e con fattori di rischio aggiuntivi quali cancro, pregresso TVP, sepsi, ictus o malattia infiammatoria intestinale cronica si raccomanda profilassi con EBPM o Fondaparinux. Non tutte le EBPM hanno studi clinici che supportano tale indicazione e poche ( solo Enoxaparina e Fondaparinux) hanno questa indicazione in scheda tecnica. La durata breve ( 14 giorni ) della profilassi utilizzata negli studi clinici in questi pazienti limita la trasferibilita dei dati nel lungo periodo. Pertanto non vi sono indicazioni ad una profilassi superiore ai 14 giorni

23 Profilassi in pazienti non chirurgici a domicilio 8) Pazienti medici acuti a domicilio o pazienti cronici Non sappiamo molto dei pazienti non ospedalizzati. Non vi sono evidenze disponibili dell efficacia delle EBPM in pazienti medici non ricoverati. Tuttavia nei pazienti a domicilio affetti da patologia acuta analoga al punto 7 (scompenso cardiaco, grave insufficienza respiratoria, allettamento e con fattori di rischio aggiuntivi quali cancro, pregresso TVP, sepsi, ictus o malattia infiammatoria intestinale cronica) trova comunque indicazione una profilassi di breve (14 giorni ) durata. In questo caso la dose di anticoagulante ( in analogia col punto 7 Enoxaparina e Fondaparinux) è quella moderata e/o indicata in scheda tecnica e trova ancora indicazione la profilassi con ENF

24 Profilassi in pazienti oncologici 9)Profilassi in pazienti oncologici Nei pazienti con cancro che debbono sottoporsi a una procedura chirurgica si raccomanda profilassi routinaria appropriata al tipo di chirurgia Nei pazienti con cancro allettati per una malattia medica acuta si raccomanda una profilassi routinaria come peri pazienti a elevato rischio medico Nei pazienti con cancro portatori di cateteri venosi centrali si raccomanda di non utilizzare di routine una profilassi con EBPM o minidosi di anticogulanti orali per prevenire la trombosi catetere-correlata (grado 1B) Anche nei pazienti con chemioterapia o terapia ormonale si raccomanda di non utilizzare una profilassi routinaria

25 Terapia del Tromboembolismo venoso Le EBPM ed il Fondaparinux trovano indicazione solo nel trattamento iniziale della TEV. In particolare si raccomanda il trattamento iniziale della TVP e della EP con EBPM o FONDAPARINUX contemporaneo all inizio della TAO per almeno 5 giorni o fino a quando l INR non ha raggiunto il range terapeutico ( INR tra 2 e 3 ).

26 Terapia del Tromboembolismo venoso Nei pazienti con grave insufficienza renale si suggerisce particolare attenzione all utilizzo di EBPM e Fondaparinux seguendo indicazioni da scheda tecnica o eventuale utilizzo di ENF con monitoraggio con PTT.

27 Terapia del TEV in pazienti oncologici Nel paziente oncologico si raccomanda il trattamento con EBPM per i primi 3-6 mesi da proseguire con TAO o EBPM a tempo illimitato o fino alla (eventuale ) guarigione della neoplasia.

28 Terapia del TEV Nella scelta della singola molecola da utilizzare, a parità di indicazione in scheda tecnica, si dovrebbe tener conto anche dei relativi costi attuali per la Azienda Sanitaria USL8 Arezzo

29 Tabella: Dosaggi e costi di EBPM e Fondaparinux per l inizio della terapia del TEV (calcolata su soggetto di 80 Kg e arrotondata ad unità posologica) Parnaparina Dalteparina Reviparina Nadroparina Enoxaparina Fondaparinux dosaggio UI UI UI UI UI 7,5 mg Costo

30 Terapia della Tromboflebite Superficiale (TFS) Per i pazienti con TFS come complicanza di infusioni EV e' suggerita terapia orale con diclofenac o altri FANS, diclofenac gel topico, o gel di eparina ( grado di raccomandazione 2B) fino a risoluzione dei sintomi o fino a due settimane. Si raccomanda di non utilizzare terapia anticoagulante sistemica (grado 1C). Nei pazienti con TFS spontanea si suggerisce EBPM a dosaggio profilattico o intermedio ( grado 2B), o ENF a dosaggio intermedio (grado 2B) per almeno 4 settimane. Le tromboflebiti della safena interna con interessamento della cross safeno-femorale o a distanza inferiore a 3 cm dalla cross vanno trattate con una TVP.

31 Superficial Venous Thrombosis and Venous Thromboembolism: A Large, Prospective Epidemiologic Study Ann Intern Med February 16, :218224; BACKGROUND: Superficial venous thrombosis (SVT) is perceived to have a benign prognosis. OBJECTIVE: To assess the prevalence of venous thromboembolism in patients with SVT and to determine the 3-month incidence of thromboembolic complications. DESIGN: National cross-sectional and prospective epidemiologic cohort study. (ClinicalTrials.gov registration number: NCT ) SETTING: French office- and hospital-based vascular medicine specialists. PATIENTS: 844 consecutive patients with symptomatic SVT of the lower limbs that was at least 5 cm on compression ultrasonography. MEASUREMENTS: Incidence of venous thromboembolism and extension or recurrence of SVT in patients with isolated SVT at presentation. RESULTS: Among 844 patients with SVT at inclusion (median age, 65 years; 547 women), 210 (24.9%) also had deep venous thrombosis (DVT) or symptomatic pulmonary embolism. Among 600 patients without DVT or pulmonary embolism at inclusion who were eligible for 3-month follow-up, 58 (10.2%) developed thromboembolic complications at 3 months (pulmonary embolism, 3 [0.5%]; DVT, 15 [2.8%]; extension of SVT, 18 [3.3%]; and recurrence of SVT, 10 [1.9%]), despite 540 patients (90.5%) having received anticoagulants. Risk factors for complications at 3 months were male sex, history of DVT or pulmonary embolism, previous cancer, and absence of varicose veins. LIMITATION: The findings are from a specialist referral setting, and the study was terminated before the target patient population was reached because of slow recruitment. CONCLUSION: A substantial number of patients with SVT exhibit venous thromboembolism at presentation, and some that do not can develop this complication in the subsequent 3 months.