Alcolismo: dalla neurobiologia al trattamento

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1 Alcolismo: dalla neurobiologia al trattamento Villa di Salute, 22 maggio 2015 Francesco Oliva

2 DEFINIZIONI: ASTINENZA Adattamento incondizionato che è stato indotto nell organismo dagli effetti della presenza prolungata della sostanza ASTINENZA Sbilanciamento dell adattamento incondizionato dovuto all allontamentodella sostanza dal cervello (the drughasleftthe brain) CRAVING Sbilanciamento dell adattamento condizionato conseguente alla mancata somministrazione della sostanza (the drug has not been administered)

3 DEFINIZIONI: CRAVING Forte e persistente desiderio di assumere la sostanza dovuto a un adattamento condizionato TONICO FASICO POSITIVO Sensazione anticipatoria simile a quella del rinforzo positivo dovuto alla sostanza (incontrata per stimoli sostanza dipendenti) NEGATIVO Adattamento anticipatorio alla sostanza in assenza della stessa (sensazioni negativi o maggiore tolleranza alla successiva assunzione della sostanza)

4 FARMACODINAMICA DELL ALCOL FARMACOLOGIA DELL ALCOOL NMDA Rec (Upregolation) DOPAMINA Via mesolimbica ANANDAMIDE CB1 Rec GABA A Rec (Downregolation)

5 FARMACODINAMICA DELL ALCOL: GABA A

6 FARMACODINAMICA DELL ALCOL: OPPIOIDI

7 FARMACODINAMICA DELL ALCOL: OPPIOIDI e Reward Pathway

8 FARMACODINAMICA DELL ALCOL: GLUTAMMATO

9 FARMACODINAMICA DELL ALCOL: OPPIOID

10 DISTURBI DELL UMORE E ALCOOL IpotesiDisforia Disregolazione del sistema degli oppiodi nell alcoldipendenza Dopo una ripetuta esposizione ad alte dosi di alcol, si verificano neuroadattamenti in diversi sistemi di neurotrasmettitori/neuropeptidi, anche nel sistema dei recettori per gli oppioidi, che portano a un consumo continuo di alcol Consumo acuto di alcol Organismo non dipendente Dopo consumo cronico di alcol Organismo dipendente Livello affettivo µ µ κ Consumo cronico di alcol Ridotto segnale µ κ Aumentato segnale κ Walker et al. Alcohol 2012; 46(4):

11 FARMACODINAMICA DELL ALCOL: CANNABINOIDI

12 FARMACODINAMICA DELL ALCOL: CANNABINOIDI NIH-PA Author Manuscript NIH Public Access Author M anuscript Psychopharmacology (Berl). Author manuscript; available in PMC 2010 October 25. Published in final edited form as: Psychopharmacology (Berl) January ; 208(1): doi: /s Rimonabant (SR141716) has no effect on alcohol selfadministration or endocrine measures in nontreatment-seeking heavy alcohol drinkers David Ted George, Laboratory of Clinical and Translational Studies, National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism, 10 Center Drive, 10 CRC-Hatfield Center, Rm , MSC 1108, Bethesda, MD , USA

13 FARMACODINAMICA DELL ALCOL: CANNABINOIDI

14 FARMACODINAMICA DELL ALCOL: ASTINENZA FARMACOLOGIA DELL ALCOOL NMDA Rec (Upregolation) DOPAMINA Via mesolimbica ANANDAMIDE CB1 Rec GABA A Rec (Downregolation)

15 FARMACODINAMICA DELL ALCOL: ASTINENZA (hangover) sindrome astinenziale minore allucinosi alcolica di Wernicke delirium tremens

16 FARMACODINAMICA DELL ALCOL: ASTINENZA Hangover Cefalea Nausea Fotofobia Irritabilità Iperemia congiuntivale Indigestione Sete Sensibilità al rumore Stanchezza/Astenia Difficoltà di concentrazione Difficoltà decisionale

17 FARMACODINAMICA DELL ALCOL: ASTINENZA Sindrome da astinenza alcolica minore Tremori grossolani (mani, lingua, palpebre) Dist. digestivi (anoressia, nausea, vomito, diarrea) Dist. neurovegetativi (sudorazione, ipertensione, tachicardia, tachipnea) Dist. dell umore (ansia, depressione, irritabilità) Dist. del sonno (insonnia o sonno agitato con brutti sogni) (CONVULSIONI)

18 FARMACODINAMICA DELL ALCOL: ASTINENZA Convulsioni/Stato epilettico 25% circa dei pz astinenti da alcol manifestano fenomeni comiziali, quasi sempre nelle 24 ore dalla cessazione (Kosten e O Connor, 2003). 50% dei pz. traumatizzati hanno una storia di abuso alcolico (Kosten e O Connor, 2003).

19 FARMACODINAMICA DELL ALCOL: ASTINENZA Convulsioni/Stato epilettico L Astinenza da alcool non genera parossismi EEG nel roditore (Hunter et al., 1973 e Maxson et al., 1976) L attività epilettiforme nell EEG nell uomo è raramente osservata nella fase intercritica astinenziale (Sand et al., 2002 e Touchon et al., 1981) Sono state identificate specifiche aree di attivazione a livello dei collicoli superiori, inferiori e della sostanza grigia periacqueduttale (Chaktavarty e Faingold, 1998 e Yang et al., 2001,2003)

20 FARMACODINAMICA DELL ALCOL: ASTINENZA DELIRIUM TREMENS stato confusionale e disorientamento (suggestionabilità) DISTURBI PSICHICI allucinazioni (microzooptiche) delirio (non sistematizzato) ansia e agitazione disturbi della tonalità affettiva disturbi della memoria e confabulazione

21 FARMACODINAMICA DELL ALCOL: ASTINENZA DELIRIUM TREMENS DISTURBI NEUROLOGICI tremori a grandi scosse, irregolari, diffusi alterazioni della motricità (atassia e disartria) segni polinevritici SINTOMI SOMATICI ipersudorazione (disidratazione) ipotensione e tachicardia

22 STRUMENTI DIAGNOSTICI: Scale di Valutazione Astinenza Alcolica Alcohol Withdrawal Syndrome (AWS) I.S.P.N. International Society of Psychiatric-Mental Health Nurses, 2000

23 STRUMENTI DIAGNOSTICI: Scale di Valutazione Astinenza Alcolica The revised Clinical Institute Withdrawal Assessment for Alcohol scale (CIWA-Ar)

24 STRUMENTI DIAGNOSTICI: Scale di Valutazione Astinenza Alcolica The revised Clinical Institute Withdrawal Assessment for Alcohol scale (CIWA-Ar) Sullivan, J.T.; Sykora, K.; Schneiderman, J.; Naranjo, C.A.; and Sellers, E.M. Assessment of alcohol withdrawal: The revised Clinical Institute Withdrawal Assessment for Alcohol scale (CIWA-Ar). British Journal of Addiction 84: , 1989.

25 STRUMENTI DIAGNOSTICI: Scale di Valutazione Astinenza Alcolica The revised Clinical Institute Withdrawal Assessment for Alcohol scale (CIWA-Ar) Sullivan, J.T.; Sykora, K.; Schneiderman, J.; Naranjo, C.A.; and Sellers, E.M. Assessment of alcohol withdrawal: The revised Clinical Institute Withdrawal Assessment for Alcohol scale (CIWA-Ar). British Journal of Addiction 84: , 1989.

26 TRATTAMENTI FARMACOLOGICI Astinenza Benzodiazepine (agonisti GABA A ) GHB (Gammaidrossibutirratoo oxibatodi sodio)

27 TRATTAMENTI FARMACOLOGICI BENZODIAZEPINE Non ci sono studi che abbiano dimostrato che una sia meglio di un altra Oxazepam-simili sono un vantaggio in caso di insufficienza epatica-renale, ma possono esporre maggiormente a convulsioni/sintomi psicotici I dosaggio possono essere superiori rispetto a quelli considerati normali (sptt. in poliabuser con BDZ) (De Bellis et al., 2005)

28 sempre BENZODIAZEPINE ALCOVER NEUROLETTICI (Delirium)

29 sempre BENZODIAZEPINE ALCOVER NEUROLETTICI (Delirium)

30 TRATTAMENTI FARMACOLOGICI Gamma-idrossi-butirrato (GHB) Simile strutturalmente al GABA, ma si lega al suo recettore e al GABA B Induce liberazione dopamina a basso dosaggio Inibisce rilascio dopamina ad alto dosaggio (via interazione GABA B ) Potenziale d abuso Discussa efficacia sui sintomi astinenziali maggiori

31 DELIRIUM TREMENS Il delirium tremens e lo stato epilettico sono emergenze mediche e dovrebbero trattati in unità infermieristiche di cura intensiva (ICU Intensive Care Nurse) Parametri vitali Ipoglicemia VALUTAZIONE e INTERVENTO: Disidratazione (aumento Hb e Ematocrito) Disordini elettrolitici (IpoMg, IpoK, IpoP) CPK (valutare mioglobinuria e insorgenza di NMS) funz.epatica (+ Vit K) funz.pancreatica somministrare sempre e comunque Tiamina, altri complessi vitaminici escludere altre patologie e utilizzo di altre sostanze

32 TRATTAMENTI FARMACOLOGICI ALCOLDIPENDENZA DISULFIRAM ACAMPROSATO NALMEFENE GHB (NALTREXONE)

33 TRATTAMENTI FARMACOLOGICI: NLX Vs. ACA

34 bs_bs_banner TRATTAMENTI FARMACOLOGICI: NLX vs. ACA M O N O GRA PH doi: /j x Meta-analysis of naltrexone and acamprosate for treating alcohol use disorders: when are these medications most helpful? Natalya C. Maisel 1, Janet C. Blodgett 1, Paula L. Wilbourne 1, Keith Humphreys 1,2 & John W. Finney 1,2 Center for Health Care Evaluation, VA Palo Alto Health Care System (152MPD), Menlo Park, CA, USA 1 and Department of Psychiatr y and Behavioral Sciences, Stanford University Stanford School of Medicine, Stanford, CA, USA 2 A BST RA C T Aims Although debatesover theefficacy of oral naltrexoneand acamprosatein treating alcohol usedisorderstend to focus on their global efficacy relative to placebo or their efficacy relative to each other, the underlying reality may be more nuanced. This meta-analysis examined when naltrexone and acamprosate are most helpful by testing: (i) the relativeefficacy of each medication given itspresumed mechanism of action (reducing heavy drinking versusfostering abstinence) and (ii) whether different ways of implementing each medication (required abstinence before treatment, detoxification before treatment, goal of treatment, length of treatment, dosage) moderate its effects. Methods A systematic literature search identified 64 randomized, placebo-controlled, English-language clinical trials completed between 1970 and 2009 focused on acamprosate or naltrexone. Results Acamprosate had a significantly larger effect sizethan naltrexoneon themaintenance of abstinence, and naltrexonehad a larger effect sizethan acamprosate on the reduction of heavy drinking and craving. For naltrexone, requiring abstinence before the trial was associated with larger effect sizes for abstinence maintenance and reduced heavy drinking compared with placebo. For acamprosate, detoxification beforemedication administration wasassociated with better abstinenceoutcomescompared with placebo. Conclusions In treatment for alcohol use disorders, acamprosate has been found to be slightly more efficacious in promoting abstinence and naltrexone slightly more efficacious in reducing heavy drinking and craving. Detoxification before treatment or a longer period of required abstinence before treatment is associated with larger medication effects for acamprosate and naltrexone respectively. ACAMPROSATO lievemente più efficace nel mantenere l astinenza. NALTREXONE lievemente più efficace nel ridurre la severità del bere e nel contenere il craving

35 TRATTAMENTI FARMACOLOGICI Naltrexone Il Naltrexone è un antagonista dei recettori oppiacei µ, ma ancheδe κ, utilizzato per il trattamento della dipendenza da oppioidi. Il Naltrexone in Italia non ha indicazione per il trattamento dell alcoldipendenza. Ha emivita lunga (24 ore) Necessita di previa disintossicazione Epatotossicità frequente Può peggiorare depressione

36 TRATTAMENTI FARMACOLOGICI Acamprosato L acamprosato è un modulatore del recettore NMDA del glutammato (riduce ipereccitazione del recettore) L acamprosato in Italia ha indicazione per il mantenimento dell astinenza dall uso di alcol. Ha una scomoda posologia (2cpr X3) Necessita di previa disintossicazione Neuroprotettivo (es: insulto ischemico o tossico) Pochi effetti collaterali gastrointestinali

37 TRATTAMENTI FARMACOLOGICI Nalmefene Nalmefene è il primo e unico farmaco autorizzato per la riduzione del consumo di alcol in pazienti con alcoldipendenza Nalmefene è indicato per la riduzione del consumo di alcol in pazienti adulti con alcoldipendenza che: hanno un consumo ad elevato rischio ( >60g/die >40g/die ) non presentano sintomi fisici da sospensione non richiedono interventi immediati di disintossicazione

38 NALMEFENE e Disturbi dell umore Nalmefene agisce sul sistema degli oppioidi con un distinto profilo recettoriale µ, δ e κ Nalmefene è un ligando selettivo per i recettori degli oppioidi, senza affinità significativa per altri tipi di recettori (dati in vitro) AFFINITA ATTIVITA INTRINSECA affinità elevata per i recettori µ e κ affinità media per i recettori δ antagonista dei recettori degli oppioidi µ eδ agonista parziale dei recettori degli oppioidi κ

39 Nalmefene: modulatore del sistema degli oppiodi Agonismo parziale sui recettori κ Antagonismo sui recettori µ, δ Riduce gli effetti di rinforzo dell alcol Riduce il consumo di alcol Spanagel 2013 Nalmefene RCP Mann 2013 Keating 2013

40 NALMEFENE: studi clinici di fase III Tre studi clinici multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, placebo-controllati, in pazienti con dipendenza da alcol Principio attivo: Nalmefene 18 mg Posologia: secondo necessità Nome dello studio Durata dello studio Pazienti ESENSE 1 (12014A) 24 settimane più 4 settimane di run-out : Nalmefene + BRENDA 298: placebo + BRENDA ESENSE 2 (12023A) 24 settimane più 4 settimane di run-out : Nalmefene + BRENDA 360: placebo + BRENDA 1997 pazienti SENSE (12013A) 52 settimane : Nalmefene + BRENDA 166: placebo + BRENDA 40 Nalmefene EPAR 2012

41 NALMEFENE: Distribuzione geografica ESENSE 1 (604 pazienti): Austria, Finlandia, Germania e Svezia ESENSE 2 (718 pazienti): Belgio, Rep. Ceca, Francia, Italia (10), Polonia, Portogallo, Spagna SENSE (675 pazienti): Rep. Ceca, Estonia, Ungheria, Lituania, Lettonia, Polonia, Russia, Slovacchia, Ucraina & UK 41

42 NALMEFENE: Obiettivi primari e secondari ESENSE 1 e ESENSE 2 Obiettivo primario - Valutare l effetto di Nalmefene secondo necessità sul consumo di alcol a 6 mesi: Numero mensile di Heavy Drinking Days (HDD) Consumo totale di alcol (TAC, g/die nel corso di un mese) Obiettivi secondari - Valutare l effetto di Nalmefene secondo necessità su: percentuale di responder sintomi della dipendenza da alcol e stato clinico parametri della funzionalità epatica e altri test di laboratorio outcome farmaco-economici SENSE Obiettivo primario Valutare la sicurezza e tollerabilità di Nalmefene secondo necessità a 1 anno Valutare l effetto di Nalmefene secondo necessità sul consumo di alcol a 6 mesi (HDD, TAC) Obiettivi secondari - analoghi agli studi ESENSE - Efficacia a lungo termine (1 anno) HDD=giorno in cui il consumo di alcol è 60 g per un uomo, 40 g per una donna Mann et al. Biol Psychiatry 2013;73(8): ; Gual et al. Eur Neuropsychopharmacol 2013;23: van den Brink et al. Journal of Psychopharmacology 2014, 1-12 Keating GM. CNS Drugs 2013; 27:

43 NALMEFENE: ESENSE 1 e ESENSE 2 Mann et al. Biol Psychiatry 2013;73(8): ; Popolazione totale Gual et al. Eur Neuropsychopharmacol 2013, Epub ahead of print van den Brink et al. Alcohol Alcohol 2013;48(5): Popolazione target

44 NALMEFENE: SENSE Popolazione totale e popolazione target van den Brink et al. J Psychopharmacol 2014, 1-12

45 BRENDA: componenti Valutazione Biopsicosociale Valutazione (Assessment) della risposta del paziente al consiglio e adeguamento delle raccomandazioni di trattamento Riferire i risultati della valutazione al paziente Consiglio Diretto su come affrontare queste necessità Adottare un approccio Empatico nei confronti dei problemi del paziente Dare al paziente la possibilità di esprimere le Necessità che desidera affrontare Volpicelli JR, Pettinati HM, McLellan AT, O Brien CP. Combining medication and psychosocial treatments for addictions; the BRENDA Approach. New York, NY: The Guilford Press; 2001; Starosta et al. J Psychiatr Pract 2006;12:80 89

46 NALMEFENE VS. NALTREXONE So, is there a meaningful difference between nalmefene and naltrexone? The comparison of these two medications given the current state of knowledge and treatment evidence suggestes that are minimal if any differences in efficacy for reducing heavy drinking. In terms of adverse events, nalmefene may offer an advantage in no hepatotoxicity and the lack of need for liver function testing. Both medications can produce significantadverse events that lead to study dropout. Clearly, more research needs to be conducted with nalmefene. Importantly, the study identifies nalmefene as another effective pharmacotherapy to treat alcohol dependence. 46

47 NALMEFENE VS. NALTREXONE O NALTREXONE 2 CH 2 NALMEFENE Negli animali alcoldipendenti, nalmefene è risultato significativamente più efficace nel sopprimere l assunzione di etanolo rispetto a naltrexone (1), in relazione a: Diverso profilo di affinità per i recettori oppioidi (2) (3) (4) Legame più efficace ai recettori centrali degli oppioidi (2) (3) Emivita più lunga (5) Maggiore biodisponibilità (2) (6) Assenza di tossicità epatica dose-dipendente (2) (6) 1. Walker BM, Koob GF. Neuro-psychopharmacology, 2008; 33: Soyka M. Int J Neuropsychipharmacol 2011;21: Emmerson PJ et al. J Pharmacol Exp Ther 1994; 271: Nutt DJ. J Psychopharmacol 2013 Sep Niciu Mj, Arias Aj. CNS Drugs 2013;27: Mason BJ et al. Arch Gen Psychiatry 1999;56:719-24

48 INTERVENTI PSICO-SOCIALI Cognitive-Behavioral Therapy (CBT) Motivational Enhancement Therapy (MET) Twelve-step facilitation (TSF)