Strategia osservazionale nel carcinoma della prostata: come e quando omettere la terapia. Grand Round 14 giugno 2006

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1 Strategia osservazionale nel carcinoma della prostata: come e quando omettere la terapia Grand Round 14 giugno 2006

2 Come nasce l idea di non trattare il tumore prostatico Whitmore: È possibile trattare il carcinoma prostatico quando è necessario ed è necessario trattarlo quando è possibile? Smith, Urol Clin North Am 17:827, The case for no initial treatment of localized prostate cancer.

3 Come nasce l idea di non trattare il tumore prostatico Negli anni 90 del secolo scorso, l estrema eterogeneicità del ca.p era già ben evidente Il riscontro autoptico risultava 15 volte > del rischio di morire di ca.p Scardino et Al Human Pathol 23:211, 1992

4 Come nasce l idea di non trattare il tumore prostatico Il ca.p metastatico ha una prognosi severa. Molti pazienti pur sottoposti a RP sono in realtà già portatori di ca.p localmente avanzato o metastatico Questa conoscenza, in piena epoca di esplosione del PSA, ha portato ad una intensificazione della diagnosi precoce. Esiste però un enorme serbatoio di malattia relativamente quiescente non in grado di danneggiare il paziente nell arco della sua vita. Una volta fatta una diagnosi preclinica, si apre il dilemma di come distinguere una malattia biologicamente aggressiva da una non aggressiva

5 Table Estimates of Disease-Specific Survival in Prostate Cancer Patients Who Remain Untreated and in Those Who Are Treated with Noncurative Intent Study Year No. of Patients Follow-Up (y) Disease-Specific Survival George [ref: 284] % at 5 y, 75% at 7 y after diagnosis Byar and Corle [ref: 296] %-84% at 5 y (overall survival) Johansson et al. [ref: 288] % at 10 y, 81% at 15 y after diagnosis Chodak et al. [ref: 297] % well- or moderately differentiated, 34% poorly differentiated at 10 y after diagnosis Rana et al. [ref: 283] % at 5 y, 50% at 10 y after diagnosis Warner and Whitmore [ref: 286] Median survival, 156 mo after diagnosis Egawa et al. [ref: 282] % at 5 y, 71% at 10 y after diagnosis Adolfsson et al. [ref: 287] % at 10 y, 62% at 15 y (clinically localized) after diagnosis Adolfsson and % at 5 y, 92% at 10 y Carstensen [ref: 285] after diagnosis (age <70 y) Adolfsson et al. [ref: 289] % at 5 y, 74% at 10 y, (clinical T3) 70% at 12 y after diagnosis

6 Relazione tra parametri istologici e comportamento biologico: esperienze degli anni 90 Relazione volume/grado: ca.p di alto grado erano riscontrati in malattie di vol < 1cc PCT Collaborative Group, Lancet 346: Relazione grado/penetrazione capsulare: relazione diretta, ma 1 su 3 ca.p con GPS da 3 a 6 dimostrava infiltrazione capsulare, e il 16% delle malattie con vol < 1 cc si associa a penetrazione capsulare Miller & Cygan J Urol 152:1709, 1994 Relazione volume/invasione vascolare (IV): aree di IV erano riscontrate in malattie di vol di 0,29 cc (solo vol < 0,2 cc non si associa a IV); il 14% dei ca.p con GPS 2-4 presentava IV. Pfister & Miller Am J Pathol 1996

7 Decidere se trattare è un bilancio tra: le conseguenze avverse del trattamento che sono immediate e durature i benefici che sono ritardati e forse di breve durata poiché il paziente potrebbe morire di altre cause Nasce la vigile attesa (watchful waiting WW), intesa come programma di sorveglianza del paziente con Ca.p fino alla comparsa o all incipienza dei sintomi

8 Esperienza USA Albertsen et Al JAMA 274:626, 1995: 451 pz (Connecticut) età anni sottoposti a WW Sopravvivenza 10 anni 15 anni GPS % 91% GPS % 72% GPS % 48%

9 L esperienza scandinava Johansson et Al, JAMA, 277:467, 1997 Nor PSA screening neither PSA testing : 223 pts stage T0-T2 Nx M0 106 (48%) following TURP 117 (52%) palpale disease 148 (66%) low grade 9 (4%) high grade Bone scan, clinical examination, lab test: q 6 mos for 2 yrs, q once a yr up to 10 yrs, at least once every 2 yrs thereafter After 15 yrs: crude survival 21.5 % (16-27) progression free survival 45% ( ) ca specific survival 78.7% ( )

10 Cambia l aria Negli anni 2000 si assiste ad un graduale disconoscimento del WW e ad una rivalutazione del trattamento locale anche in pazienti a basso rischio

11 La conversione scandinava Johansson et Al, JAMA, 291:2713, (17%) distant PD; 80 (36%) local PD; both 89 (40%) Survivals PF MF DS 15 yrs* 45% 76.9% 78.7% 20 yrs* 36% 51.2% 54.4% * cancer mortality from 18 to 44 x1000

12 Prostatectomia radicale (RP)Vs WW Bill-Axelson et Al, NEJM, 352:1977, : 695 pts with low-intermediate grade T1b-T2 M0 disease, PSA < 50 ng/ml, life-expectancy > 10 yrs WW 348 or RP 347 FU q 6 mos (PSA, clinical examination) for 2 yrs, then q 1 yr; bone scan and chest X ray once a yr until 1997

13 RP Vs WW (cont d)) WW RP DOD p=.01 Cumulative difference of DOD 5 yr 4.3% 2.3% 10 yr 14.9% 9.6% p=.01 RR 0.56 Distant metastases 5 yr 9.8% 8.1% 10 yr 25.1% 15.2%p=.004 RR 0.6 Local progression 5 yr 27.2% 8.1% 10 yr 44.3% 19.2%p<.001 RR 0.33 Bill-Axelson et Al, NEJM, 352:1977, 2005

14 Bill-Axelson et Al, NEJM, 352:1977, 2005

15 RP Vs WW (cont d) Riduzione del rischio di : Morte da ca.p 44% Metastasi a distanza 40% Progressione locale di malattia 67% ma In una serie di pz con diagnosi non precoce Bill-Axelson et Al, NEJM, 352:1977, 2005

16 RP Vs WW (cont d) RP WW # DOD DWMet 1-8- DWlocalpro 6= 13= No eventi 300(89%) 277 (79.6%) che significa che per salvare un paziente ne devono essere operati 10 Bill-Axelson et Al, NEJM, 352:1977, 2005

17 RP Vs WW (cont d) RP WW Incontinenza 49% 21% Impotenza 80% 45% Bill-Axelson et Al, NEJM, 352:1977, 2005

18 Evoluzione della terapia osservazionale Con questi elementi della letteratura non è più possibile proporre la vigile attesa (WW) come alternativa non discriminata al trattamento attivo locale Rimane il fatto della lunga sopravvivenza in molti pazienti non trattati

19 Come nasce la sorveglianza attiva, opposta alla vigile attesa Differenza d incidenza del Ca.p in fx dell uso del PSA (Globocan Cancer incidence, prevalence and mortality worldwide, 2004) Stima d incidenza 2000 in Danimarca (non screening con PSA): 31x /anno Incidenza USA (PSA screening): 104 x /anno Se si assume che non vi sia una differenza reale, si può desumere che circa il 70% dei casi di Ca.p sia il risultato di una sovradiagnosi

20 elazione incidenza e mortalità Sopravvivenza a 15 anni nelle ere pre e post-psa in pz sottoposti a WW

21 The aim of active surveillance of early prostate cancer is to individualise therapy by selecting only those men with significant cancers for curative therapy Active surveillance must be distinguished from watchful waiting, which for decades has described a policy of observation with the use of palliative treatment for symptomatic progression watchful waiting involves relatively lax observation with late, palliative treatment for those who develop symptoms of progressive disease, and active surveillance involves close monitoring with early, radical treatment in those with signs of progression. Chris Parker, Lancet Oncol 5:101, 2004

22 Chris Parker, Lancet Oncol 5:101, 2004

23 La strategia osservazionale come metodo di selezione dei pazienti Identificazione di parametri statici (alla diagnosi) associati a prognosi favorevole Identificazione di parametri dinamici surrogati predittivi di progressione Timing dell intervento osservazionale: frequenza e limite temporale

24 La malattia non significativa (insignificant cancer) Criterio di Stamey: Ca.p di basso grado (GPS 6) di volume < 0,5 cc all istologia finale (post-chirurgica)

25 Chris Parker, Lancet Oncol 5:101, 2004

26 D Amico AV, Cote K, Loffredo M, et al:determinants of prostate cancer specific Survival following radiation therapy during the prostatespecific antigen era. J Urol 170:S42-S46, 2003

27 20% di 409 T1c-T2a Sottoposti a RP risultano indolenti sec i criteri di Epstein-Stamey L accuratezza (ROC) del Nomogramma è del 79%

28 Identificazione di parametri dinamici surrogati predittivi di progressione PSA DT pretrattamento. Significato meno consolidato rispetto al PSA DT post terapia. Recentemente è stato riportato che un incremento di PSA > 2 ng/ml/anno identifica un gruppo di pazienti con mortalità specifica da malattia del 15% a 7 anni (D Amico et Al, NEJM 351:125, 2004) Nessun paziente con incremento pre-terapia < 2 ng/ml/anno è deceduto per malattia Tra i pazienti con velocità sfavorevole, la mortalità specifica coinvolgeva il 7% dei pazienti con GPS 6. Dei pazienti con GPS 6, il 25% aveva una velocità di PSA > 2 ng/ml/anno Pertanto dei pazienti con GPS 6 solo l 1,75% (7% x 25%) è atteso appartenere alla categoria prognostica peggiore

29 Identificazione di parametri dinamici surrogati predittivi di progressione Ripetizione della biopsia (1-2 anni). Variazione del parametro biologico: aumento del Gleason pattern Variazione del parametro di stima del volume di malattia significativa (< 0,5 cc) secondo i criteri di Epstein: 2 prelievi positivi, 50% dell interessamento del campione bioptico

30 Timing dell intervento osservazionale: frequenza e limite temporale Decidere che soglia per PSA DT è arbitrario Dipende dall aspettativa di vita (tanto è maggiore tanto dovrebbe essere allungata la soglia ) Dipende dalla frequenza del monitoraggio e dai prelievi selezionati per calcolarlo

31 Timing dell intervento osservazionale: frequenza e limite temporale Ross et Al Urology 64:323, WW pts seguiti con PSA ogni 3-6 mesi per un periodo mediano di 36 mesi PSA DT mediano 82 mesi se utilizzati tutti i valori disponibili 128 mesi se utilizzati i primi 3 valori 78 mesi se utilizzati gli ultimi 3 valori 144 mesi se utilizzati il primo e l ultimo accordo significativo nella classificazione del PSA DT rapido (<24 mesi) tra PSA DT misurato con tutti i valori e PSA DT early (k = 0.67)

32 Djavan B, Milani S, Remzi M.Prostate biopsy: who, how and when. An update.can J Urol Feb;12 Suppl 1: %ca I bx OC I bx % ca I I bx OC II bx % ca III bx OC III bx % Ca I V bx OC IV bx bx prospettiche: 1 e 2 Bx simili T e GPS > 3 e 4 Bx T, GPS e vol ca simili

33 Timing ottimale Frequenti valutazioni del PSA permettono un accurata stima del PSA DT Il PSA DT early è il surrogato più vicino al PSA DT complessivo È più probabilmente malattia non clinicamente significativa quella che non mostra evoluzione a bx successive alla seconda Si può pensare che un ritardo di terapia di 1-2 anni non rappresenti la differenza tra curabilità ed incurabilità nella maggioranza dei pazienti con malattia che si dimostri dinamicamente evolutiva (?)

34 Timing ottimale Warlick C, Trock BJ, Landis P, Epstein JI, Carter HB, J Nat Cancer Inst 98:355, : 320 low risk pts expectant management 98 (31%) local therapy after observation of 12 mos at least; 38 RP after 26.5 mos median interval (delayed cohort) : 420 pts submitted to RP but suitable for WW; 150 were randomly selected and age & PSA matched with delayed cohort Adverse pathology as surrogate endpoint (< 75% chance of remaining DF after 10 yrs) 9/38 (23%) Vs 24/150 (16%) had adverse pathology RR adjusted 1.08 ( ; p=.82)

35 La strategia osservazionale come modello selettivo Parametri iniziali malattia a basso rischio Parametri dinamici PSA DT < 2 (3) anni; GP 4 a successive bx Timing dell intervento osservazionale controlli frequenti del PSA (+ rilievi + accuratezza); Bx a 1 e 2 anni Limite temporale: 2 anni

36 Esperienza prospettica Klotz Urol Oncol: Sem and Orig Invest 24:46, perspective study 299 pts Entry criteria: 70 yrs old: PSA 10 ng/ml, GPS 6; < 70 yrs old: PSA 15 ng/ml GPS 3+4 Off criteria: PSA DT < 2 yrs (since 2001 < 3 yrs), pro to GPS 8 (since 2001 GPS 4+3); patient s preference Median FU: 64 mos 101 (34%) off study: 15% for PSA rising, 3% for clinical and 4% histological progression, 12% for patient preference 8yrs OS 85%; 8yrs DSS 99.2% (2 DOD, within 5 yrs in pts with PSA DT < 2 yrs)

37 SA (cont,d) Median PSA DT 7 yrs (21% < 3 yrs, 42% > 10 yrs) Rebiopsy at yrs: 92% stable, 8% > 2 scores (no correlation with PSA DT!) 24 pts submitted to RP for PSA DT < 2 yrs (ipsa < 10 ng/ml, igps 5-6, it1-2) 10 (42%) pt2, 14 (58%) pt3a-c, 2 (8%) pn1 This rate is too high PSA DT threshold < 3 yrs Klotz Urol Oncol: Sem and Orig Invest 24:46, 2006

38 Terapia osservazionale: altre serie Autori # pz e tipo di studio Caratteristiche di malattia # pts terapia locale Overall survival DS survival Zietman et Al J Urol retrospettivo WW/AS PSA < 20 ng/ml T 1-2 GPS 6 nell 80% 48 (24,1%) 5 yrs: 77% 7 yrs: 63% 5 yrs: 98% 7 yrs: 98% El-Geneidy et Al BJU retrospettivo AS T (22%) 15 RP 12 OC Age (< 65) e PSA DT si associano alla probabilità di trattamento Hardie et Al BJU SA prosp 32 WW PSA < 20 ng/ml T1-2 GPS 7 AS 11 (14%) WW 9 (32%) OT 94% 88% 100% 97% Stijn et Al J Urol WW retrospective PSA < 10 ng/ml GPS 6 nel 93% 25 (13%) 97% 98% Carter et Al JCO AS retrospettivo PSA < 20 ng/ml T 1-2 GPS 6 3 Bx (69%) 83% 98%

39 QoL Ma omettere il trattamento migliora la qualità della vita?

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41 QoL nella malattia locale Steineck et Al, Scandinavian Prostatic Cancer Group Study Number 4.Quality of life after radical prostatectomy or watchful waiting.n Engl J Med Sep 12;347(11):790-6 QoL (well-being) a 4 anni è sovrapponibile dopo WW o RP (incontinenza ed impotenza Vs LUTS hanno impatto diverso ) Siston et Al, results from the Veterans Affairs Cancer of the Prostate Outcomes Study.Urology Jan;61(1): QoL a 3 e 12 mesi peggiora sia nei pazienti sottoposti a RP (incontinenza ed impotenza) che a WW (LUTS) Arredondo et Al data from CaPSURE J Urol Nov;172(5 Pt 1): QoL equivalente in pazienti sottoposti a WW rispetto a soggetti senza malattia age-matched

42 La Sorveglianza Attiva in INT Dal 2005 secondo i criteri adottati da Linee Guida costruite con la collaborazione di tutti i partecipanti del Progetto Prostata 24 pazienti reclutati Percorso della visita multidisciplinare

43 La Sorveglianza Attiva in INT Criteri di selezione clinica e psicologica Chiara illustrazione del programma e delle alternative Tempo di riflessione Ingresso nel programma Assistenza psicologica continua

44 La Sorveglianza Attiva in INT Criteri di selezione Condizioni generali buone (attesa di vita > 10 anni) Malattia di stadio T1-2 GPS 3+3, PSA < 10 ng/ml, 20% dei prelievi positivi per CaP Idoneità psico-comportamentale

45 La Sorveglianza Attiva in INT Criteri di uscita PSA: DT < 2 anni, totale > 10 ng/ml Progressione del T Re-Bx: positiva per GP 4, + del 20% dei campioni Volontà del paziente