Utilizzo delle polveri emostatiche in Endoscopia Digestiva

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1 Utilizzo delle polveri emostatiche in Endoscopia Digestiva Il sanguinamento gastrointestinale (GIB) rimane una delle principali cause di morbilità e mortalità in tutto il mondo. La gestione endoscopica del GIB è a volte non semplice, nonostante i progressi esistenti nelle tecniche emostatiche. In endoscopia, sono state introdotte negli ultimi anni polveri emostatiche per la gestione di lesioni emorragiche, venose od arteriose, maligne come l Hemospray (o TC325), l (ABS) e l. Gastrointestinal bleeding (GIB) is a leading cause of morbidity and mortality worldwide. Despite the progress in the hemostatic techniques, the endoscopic management of GIB is sometimes challenging. In the last few years, hemostatic powders, such as Hemospray (or TC325), l' (ABS) and the, have been introduced for the endoscopic management of hemorrhagic lesions, either venous or arterial, and treatment of bleeding from malignant masses. Parole chiave: polveri, endoscopia, Hemospray, TC325, EndoClot, Ankaferd BloodStopper, emorragia, sanguinamento, emostasi Key words: powders, endoscopy, Hemospray, TC325, EndoClot, Ankaferd BloodStopper, hemorrhage, bleeding, hemostasis Benedetto Mangiavillano Monica Arena Paolo Viaggi Elisabetta Morandi Enzo Masci S.C. Gastroenterologia ed Endoscopia Digestiva Ospedale G. Borea di Sanremo (IM) U.O. Endoscopia Digestiva Dipartimento di Chirurgia A.O. San Paolo di Milano Introduzione Il sanguinamento gastrointestinale (GIB) rimane una delle principali cause di morbilità e mortalità in tutto il mondo. La gestione endoscopica del GIB è a volte non semplice, nonostante i progressi esistenti nelle tecniche emostatiche. In endoscopia, nella sua continua evoluzione, sono state introdotte negli ultimi anni polveri emostatiche per la gestione di lesioni emorragiche, venose od arteriose, e di lesioni maligne, non gestibili dalle comuni tradizionali tecniche endoscopiche. L'introduzione di agenti emostatici topici in epoca moderna può essere fatta risalire al 1909, quando Bergel iniziò a discutere in merito all uso della fibrina in maniera topica per l emostasi (1). Gli agenti emostatici a base di gelatina e adesivi a base di cianoacrilato sono stati i due agenti emostatici topici per primi introdotti negli anni 40. Nel 1970, una nuova classe di agenti sono stati sinte Giorn Ital End Dig 2014;37:

2 tizzati purificando il collagene bovino ed utilizzati in varie specialità chirurgiche per l ottenimento dell'emostasi. Infine, nel 1998, la US ood and Drug Administration ha approvato il Tissel, il primo prodotto commerciale per l attivazione della fibrina, utilizzato come emostatico chirurgico (2). Sebbene negli scorsi anni, in endoscopia digestiva, sono stati testati agenti come la trombina topica, i fattori della coagulazione spray ed il sucralfato spray, i dati clinici sono stati contrastanti e non sicuramente confortanti. Più di recente, tra gli agenti per endoscopia digestiva, sembrano avere un ruolo più importante il TC325 o Hemospray (Cook Medical Inc.; Bloomington, Ind.), l Ankaferd BloodStopper (Ankaferd Ilac Kozmetik, AS; Turkey) e l (EndoClot Plus Inc, Santa Clara, Cal.). Composizione chimica e meccanismo d azione Hemospray (TC325) L Hemospray è sicuramente il metodo di emostasi topica più nuovo, risultato della più avanzata tecnologia. Il TC325 è un materiale brevettato e che non contiene proteine di origine vegetale o animale. Non presenta, infine, allergeni conosciuti. L Hemospray è un composto altamente assorbente con un meccanismo d'azione multimodale. Quando è in contatto con il sangue o la mucosa umida del tratto gastrointestinale (GI), la polvere diventa coesiva ed adesiva. Il risultato è che l Hemospray forma una barriera meccanica che aderisce sul sito del sanguinamento, permettendo pertanto una rapida emostasi (figura 1). figura 1: meccanismo di funzionamento dell Hemospray (Permission for use granted by Cook Medical Incorporated, Bloomington, Indiana) A B Benedetto Mangiavillano et al > Polveri emostatiche in endoscopia digestiva C D 122 A) Sanguinamento attivo nel lume digestivo B) Rilascio della polvere emostatica a pressione di CO2 C) ormazione della barriera emostatica associata a meccanismo osmotico (inoltre la polvere in contatto con acqua e sangue crea una sorta di cemento ) D) Attivazione della cascata della coagulazione e formazione del coagulo

3 Dopo circa 2472 ore (il tempo esatto del ritardo non è noto, ma potrebbe essere anche più breve), lo strato aderente viene completamente eliminato (3). Il suo meccanismo, sebbene in parte ancora non del tutto conosciuto, sembra essere quello di raggiungere la completa emostasi iniziando dal tamponamento meccanico, come a voler creare una sorta di cemento sul tessuto, stimolando l aggregazione piastrinica, formando pertanto un tappo di fibrina. L Hemospray viene applicato in brevi sequenze mediante un catetere a spruzzo a pressione di CO 2, posizionato 12 cm dal sanguinamento. Attualmente, in Europa e negli U.S.A. la destinazione d uso è solo per il tratto digestivo superiore, per emorragie nonvaricose. Per il Canada è già stata estesa al tratto digestivo inferiore (4). L (ABS) è un agente emostatico unico, derivato da una tradizionale miscela di erbe, ed è stato usato localmente per secoli in Turchia per interrompere il sanguinamento resistente alle convenzionali tecniche emostatiche (5). Nel Maggio 2007, l ABS ha ottenuto l'autorizzazione all'immissione in commercio da parte del TC Ministry of Health, Drug, and Pharmacy General Directorate per le 3 le formulazioni, all'interno della categoria "cosmetici, prodotti erboristici e prodotti per uso topico non farmaceutici". Non vi è però alcuna approvazione documentata dall US ood and Drug Administration. L ABS è composto da una miscela standardizzata di piante officinali (Thymus vulgaris, Glycyrrhiza glaba, Vitis vinifera, Alpinia officinarum e Urtica dioica). Il meccanismo d'azione comporta l'interazione dell ABS con l'endotelio e cellule coinvolte nella cascata della coagulazione, oltre alla sua influenza sulla angiogenesi, la proliferazione cellulare, le dinamiche vascolari e l attivazione dei mediatori intercellulari (6). Yilmaz et al hanno suggerito che le azioni emostatiche dell ABS, in campioni di plasma umano, potrebbero essere correlati all induzione rapida (circa 1 secondo) di una rete di proteine, tale da innescare la cascata della coagulazione. Visualizzati in microscopia elettronica infatti, gli eritrociti aggregano rapidamente in presenza dell ABS e contribuiscono ulteriormente alla formazione di una impalcatura di sostegno. Tuttavia, dato il complesso meccanismo emostatico dell ABS, l'esatto meccanismo di ogni componente non è ancora completamente conosciuto (7). Attualmente, tale prodotto non è distribuito in Italia. (Polysaccharide Hemostatic System (EndoClot Plus Inc., Santa Clara, Cal.) è costituito da polimeri modificati assorbibili ed è destinato, come il TC325 e l ABS, come adiuvante topico nel controllo del sanguinamento del tratto GI. È un composto biocompatibile e derivato dell'amido. L assorbe rapidamente acqua dal siero, concentrando le piastrine, i globuli rossi e le proteine della coagulazione presso la sede del sito del sanguinamento, tale da accelerare la cascata della coagulazione. Le particelle sono successivamente degradate, senza residuo, entro 48 ore dopo l'applicazione. La ditta produttrice sostiene che il composto è stato ampiamente utilizzato in chirurgia, dimostrando di essere sicuro ed efficace; tuttavia, non esistono pubblicazioni in merito. non presenta alcuna approvazione da parte dell US ood and Drug Administration. EndoClot è attualmente distribuito in Italia da Innovamedica s.p.a. Studi sperimentali su modello animale: efficacia e sicurezza Hemospray (TC325) Giday et al hanno valutato l'efficacia e la sicurezza dell Hemospray in uno studio randomizzato, controllato, su modello animale creando un sanguinamento arterioso, da fistola ottenuta dall inserimento dell arteria gastroepiploica nella parete gastrica. L emostasi è stata ottenuta in tutti e 5 gli animali trattati entro la prima ora, ma in nessuno dei controlli. La necroscopia ottenuta successivamente non ha evidenziato formazione di corpi estranei o granulomi o embolizzazione in organi distanti (8). È stata anche evidenziata l assenza del TC325 e/o eventi tromboembolici nei tessuti locali, regionali o sistemici (9). Lo studio ha inoltre mostrato assenza di ostruzione intestinale da parte del composto. La valutazione della tossicità a breve termine dell ABS in vivo, su modello animale non ha rivelato tossicità mucosa, ematologica, epatotossicità, tossicità nefrologica o biochimica. Anche se diversi studi hanno confermato il profilo di sicurezza ABS, cautela deve essere adottata in alcune procedure chirurgiche, come nella chirurgia cardiovascolare per il supposto rischio di embolizzazione (10). (Polysaccharide Hemostatic System) Non sono disponibili studi animali. 123 Giorn Ital End Dig 2014;37:121125

4 Benedetto Mangiavillano et al > Polveri emostatiche in endoscopia digestiva Esperienza clinica Hemospray (TC325) Il prodotto è stato recentemente approvato per l'uso clinico negli USA ed in Europa. Sung et al hanno valutato la sicurezza e l'efficacia del TC325 per l'emostasi in 20 pazienti consecutivi con ulcera peptica orrest Ia o Ib (3). Il secondlook è stato eseguito a 72 ore. L emostasi acuta è stata ottenuta con successo nel 95 % dei casi. Non sono stati osservati eventi avversi, o mortalità fino a 30 giorni di followup (figura 23). Inoltre, i risultati dello studio SEAL, multicentrico europeo, (lo studio con la maggior casistica fino ad oggi pubblicato) su 63 pazienti (età 1898 anni) nelle emorragia del tratto GI superiore ha mostrato l arresto del sanguinamento nell 97% dei casi. In 24 pazienti, che non avevano risposto alle tecniche endoscopiche tradizionali di emostasi, il trattamento con TC325 ha consentito di ottenere l emostasi nel 67% dei casi. Non sono stati descritti eventi avversi (11). Altri Autori hanno ottenuto l emostasi con Hemospray in 5 su 8 pazienti emorragici in terapia antitrombotica, che non poteva essere sospesa (12). Chen et al (13) hanno dimostrato l applicazione del TC325 nella gestione del sanguinamento da neoplasia dell'esofago, stomaco e duodeno in 5 pazienti. L emostasi immediata è stata raggiunta in tutti i pazienti, con in solo caso di rebleeding. Gli autori hanno concluso che l Hemospray è un agente promettente nella gestione del sanguinamento acuto neoplastico. Infine, poco tempo fa, sebbene in contraddizione con l'etichettatura del produttore (presumibilmente a causa della paura di embolizzazione), sono stati pubblicati due casi di successo con TC325 nella gestione di pazienti con sanguinamento da varici esofagee e gastriche (14). Tali dati sono stati confermati in una piccola casistica da un gruppo di Parigi (15). figura 2: sanguinamento da ulcera duodenale orrest Ib L uso dell ABS è stato descritto in emorragie del tratto GI superiore ed inferiore di varie eziologie (16). In uno studio retrospettivo su pazienti sottoposti a procedure endoscopiche del tratto GI superiore ed inferiore, esclusi i soggetti con tumori maligni, il prodotto è stato utilizzato con successo in 26 pazienti con emorragia secondaria a MalloryWeiss, polipectomie e lesioni di Dieulafoy. Altri studi hanno riportato il successo dell ABS postemr, da colite attinica e lesioni di Dieulafoy, che non avevano risposto a terapia iniettiva e meccanica (17). Purnak et al hanno riportato il successo dell uso dell ABS in paziente trombocitopenico con ulcera gastrica (18). Inoltre è stato applicato con successo per sanguinamento delle varici esofagee, sia come ponte per il trattamento definitivo e come salvataggio postterapia convenzionale fallito con Nbutil 2cianoacrilato (19). (Polysaccharide Hemostatic System) Esiste un solo studio in letteratura sull uso dell Endo Clot nel tratto GI. Tale studio è stato recentemente pubblicato da Huang R et al (20) riguardo il suo uso nel sanguinamento postemr colorettale in 82 pazienti per un totale di 181 lesioni, sia come prevenzione che come terapia. Conclusioni Gli agenti emostatici topici sono stati utilizzati con successo in varie procedure di emostasi endoscopiche in sia da varici che non da varici, come monoterapia o terapia combinata (tabella 1). I dati clinici in letteratura figura 3: immediata emostasi da ulcera duodenale orrest Ib dopo applicazione dell Hemospray 124

5 tabella 1: elenco schematico delle caratteristiche delle tre diversi polveri emostatiche presenti in Endoscopia Digestiva Nome Composizione Meccanismo d azione Approvazione Hemospray Composizione di proteine nonvegetali, nonanimali e nonumane Assorbe H 2 O; concentrazione delle cellule sul sito del sanguinamento; creazione di barriera sul sitodel sanguinamento; attiva la cascata della coagulazione Si DA per tratto digestivo superiore in emorragia non da varici Miscela di erbe officinali Aggregazione delle cellule coinvolte nel coagulo; attivazione cascata della coagulazione 0.5 No DA; si in categoria "cosmetici, prodotti erboristici e prodotti per uso topico non farmaceutici" Polimero derivato dall amido Assorbe H 2 O; concentrazione delle cellule sul sito del sanguinamento; attiverebbe la cascata della coagulazione Nessuna sono più numerosi per l Hemospray ed hanno confermato la sua sicurezza. Numerosi casereports, seppure numericamente limitati ne hanno dimostrato l efficace nella gestione delle emorragie nonvaricose del tratto GI. Corrispondenza Benedetto Mangiavillano S.C. Gastroenterologia ed Endoscopia Digestiva Ospedale G. Borea Via G. Borea, Sanremo (IM) Tel ax b_mangiavillano@hotmail.com Bibliografia 1. Sundaram CP, Keenan AC. Evolution of hemostatic agents in surgical practice. J Urol 2010;26: Bove JR. ibrinogen is the benefit worth the risk? Transfusion 1978;18: Sung JJ, Luo D, Wu JC, Ching JY et al. Early clinical experience of the safety and effectiveness of Hemospray in achieving hemostasis in patients with acute peptic ulcer bleeding. Endoscopy 2011;43: Holster IL, Poley JW, Kuipers EJ, Tjwa ET Controlling gastric variceal bleeding with endoscopically applied hemostatic powder (Hemospray ). J Hepatol 2012;57: Kılıçgün A, Sarıkaş NG, Korkmaz T, Saydam O, Boran C, Boztaş G. Effect of Ankaferd Blood Stopper on air leakage in the lung and prevention of bleeding: an experimental study. J Cardiothorac Surg 2011;6: Lee SJ, Umano K, Shibamoto T. Identification of volatile components in basil (Ocimum basilicum L.) and thyme leaves (Thymus vulgaris L.) and their antioxidant properties. ood Chem 2005;91: Yilmaz E, Torun D, Haznedaroglu I, Akar N. The effects of Ankaferd blood stopper on transcription factors in HUVEC and the erythrocyte protein profile. Turk J Hematol 2011;28: Giday SA, Kim Y, Krishnamurty DM, Ducharme R et al. Longterm randomized controlled trial of a novel nanopowder hemostatic agent (TC325) for control of severe arterial upper gastrointestinal bleeding in a porcine model. Endoscopy 2011;43: Giday S, Van Alstine W, Van Vleet J, Ducharme R et al. Safety analysis of a hemostatic powder in a porcine model of acute severe gastric bleeding. Dig Dis Sci 2013;58: Taş A, Köklü S, Beyazit Y, Karaca G et al. Haznedaroglu IC. Percutaneous ankaferd injection to in vivo liver tissue in comparison to ethanol in an experimental rat model. Clin Res Hepatol Gastroenterol 2011;35: Smith LA, Stanley AJ, Bergman JJ, Kiesslich R et al. Hemospray Application in Nonvariceal Upper Gastrointestinal Bleeding: Results of the Survey to Evaluate the Application of Hemospray in the Luminal Tract. Clin Gastroenterol [Epub ahead of print] 12. Holster IL, Kuinpers EJ, Tjwa ET. Hemospray in the treatment of upper gastrointestinal hemorrhage in patients on antitrombotic therapy. Endoscopy 2013;45: Chen YI, Barkun AN, Soulellis C, Mayrand S, Ghali P. Use of the endoscopically applied hemostatic powder TC325 in cancerrelated upper GI hemorrhage: preliminary experience (with video). Gastrointest Endosc 2012;75: Stanley AJ, Smith LA, Morris AJ. Use of hemostatic powder (Hemospray) in the management of refractory gastric variceal hemorrhage. Endoscopy 2013;45 Suppl 2 UCTN:E Leblanc S, Vienne A, Dhooge M, Coriat R, Chanssade S, Prat. Early experience with a novel hemostatic powder used to treat upper GI bleeding related to malignant or after therapeutic interventions. Gastrointest Endosc 2013;78: Beyazit Y, Kekilli M, Haznedaroglu IC, Kayacetin E, Basaranoglu M. Ankaferd hemostat in the management of gastrointestinal hemorrhages. World J Gastroenterol 2011;17: Beyazit Y, Kekilli M, Kurt M, Sayilir A, Haznedaroglu IC. Ankaferd hemostat for the management of tumoral GI bleeding. Gastrointest Endosc 2011;73: Purnak T, Ozaslan E, Beyazit Y, Haznedaroglu IC. Upper gastrointestinal bleeding in a patient with defective hemostasis successfully treated with ankaferd blood stopper. Phytother Res 2011;25: Beyazit Y, Akdogan M, Sayilir A, Torun S, Suvak B, Kurt M. Successful topical application of Ankaferd blood stopper in a patient with lifethreatening fundal variceal bleeding despite cyanoacrilate injection. Clin Res Hepatol Gastroenterol 2012;36: Huang R, Pan Y, Hui N, Guo X et al. Polysaccharide hemostatic system for hemostasis management in colorectal endoscopic mucosal resection. Dig Endosc 2014;26:638. Giorn Ital End Dig 2014;37: