I NUOVI CRITERI DIAGNOSTICI PER LA MALATTIA DI ALZHEIMER

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1 I NUOVI CRITERI DIAGNOSTICI PER LA MALATTIA DI ALZHEIMER Flavio Nobili Neurofisiologia Clinica Dip. di Neuroscienze, Oftalmologia e Genetica, Università di Genova

2 PROBABILE -presenza di demenza -almeno 2 sfere cognitive -andamento ingravescente -supportata da compromissione IADL e BPSD -CSF standard normale -EEG normale o aspecifico (aumento onde lente) -TC con atrofia progressiva ad esami seriali o normale per l età POSSIBILE -1 sola sfera cognitiva (MCI in nuce )

3 There was a significantly increased of... double tau protein bands in the Alzheimer s group, suggesting that further studies of genetic markers might be worthwhile.

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9 La demenza non è più indispensabile! Il MCI può essere diagnosticato come AD se ha almeno 1 biomarker di supporto Da -possibile (1984) a -probabile (2007)

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13 CSF A PET A CSF tau FDG-PET MRI

14 National Institute on Aging- Alzheimer s Association (NIA-AA) 2011

15 Nel 1984 Non conoscevamo (o non conoscevamo bene): -DLB -PPA -bvftd Non avevamo i biomarkers Non era ben chiaro che la malattia può iniziare senza deficit di memoria -PCA -afasia logopenica NOVITA ESSENZIALI I BPSD entrano ufficialmente insieme a memoria, ff. esecutive, ff. visuospaziali, linguaggio. Probabile (presentazione amnestica o non-amnestica) Possibile (decorso atipico, caratteristiche miste ; scompare il deficit singolo MCI) Probabile/Possibile con biomarkers + (livello di certezza superiore) Certa (riscontro patologico)

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17 NOVITA ESSENZIALI Punteggi NPS da 1 a 1.5 SD sotto la media della popolazione di riferimento Evidenza di peggioramento ai test NPS durante l osservazione longitudinale Riconoscimento che possono presentarsi come MCI -PD -DLB -FTD -Vascular CI -JC, tumori, dismetabolismo MCI dovuto ad AD: si rafforza se biomarkers +

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19 NOVITA ESSENZIALI Distinzione tra AD fisiopatologica (AD-P) e AD clinica (AD-C) Concettualizzazione della AD in fase pre-demenza come pauci- o a- sintomatica Similitudine con il carcinoma in situ ( pauci- ) Similitudine con ipercolesterolemia+aterosclerosi coronarica presenti prima del IMA ( a- ) Difficoltà core : non conosciamo l intervallo temporale tra comparsa di AD-P e di AD-C Riconoscimento di una fase pre-sintomatica : not normal but not MCI yet Soggetti asintomatici con ApoE ε4+ con 1 biomarker + Portatori di mutazioni APP o Psen 1-2, ancora asintomatici

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22 CRITERI IPA E NIA A CONFRONTO APP/Psen Amiloidosi Amiloidosi Amiloidosi Amiloidosi demenza Cerebrale Cerebrale + Cerebrale + Cerebrale + Neurodeg. Neurodeg.+ Neurodeg.+ minimo amci deficit cognitivo IPA AD pre- AD preclinica AD preclinica AD prodromica AD prodromica AD sintomatica asintomatici asintomatici demenza a rischio a rischio Alzheimer s disease NIA AD preclinica AD preclinica AD preclinica MCI dovuto ad AD AD stadio I stadio II stadio III demenza

23 p=0.07 con ttau ma p=0.01 con P-Tau 181p

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27 A systematic review was undertaken to locate and abstract all studies of biomarkers or diagnostic imaging for AD published in English from January 1990 to March 2010 that provided estimates of SN and SP. Of 1,840 unique studies identified, 119 presented primary data sufficient for analysis. SN and SP were calculated against non-demented controls, non-ad dementias with and without MCI, if available. RESULTS Compared to non-demented controls, FDG-PET demonstrated the highest AUROC (0.96), with 90% SN (95%CI 84% to 94%), and 89% SP (95%CI 81% to 94%). FDG-PET also was most accurate in discriminating AD from demented controls (including MCI) with AUROC 0.91, and 92% SN (95%CI 84% to 96%) and 78% SP (95%CI 69% to 85%). For discrimination of AD from non-ad dementias (excluding MCI), CSF Ptau and SPECT produced identical AUROC (0.86).

28 PhosphoTau: SN 80%, SP 83% vs CTR; SN 78%, SP 77% vs altre demenze ptau/abeta: SN 89%, SP 87% vs CTR; SN 84%, SP 71% vs altre demenze FDG-PET: SN 90%, SP 89% vs CTR; SN 92%, SP 78% vs altre demenze SPECT: SN 80%, SP 85% vs CTR; SN 84%, SP 74% vs altre demenze

29 FDG-PET AVLT

30 Alzheimer: pre-dementia diagnosis More biomarkers are probably better than one PET scores (Principal Component Analysis) + verbal memory scores (delayed free recall) +7% +32% +18% Nobili et al., EJNMMI 2008 PET adds value to delayed recall memory in correct classification

31 La FDG-PET è più sensibile della CSF (p)(t)tau come biomarker di neurodegenerazione? Uomo 65 aa 2009: MMSE : RAVLT: 31 R.I.; 6 R.D. 2009: FGD-PET FDG-PET del : CSF Abeta 300 (>600) 2012: CSF ptau 33 (<40) 2012: ttau 356 (<300) 2012: MMSE : RAVLT: 41 R.I.; 5 R.D. 2012: FDG-PET conferma Uomo 53 aa 2010: MMSE : RAVLT: 32 R.I.; 4 R.D. 2010: FGD-PET 2010: CSF Abeta 484 (>600) 2010: CSF ptau 21.5 (<30) 2010: ttau 196 (<300) FDG-PET del : MMSE : RAVLT: 25 R.I.; 2 R.D.

32 La FDG-PET è troppo sensibile come biomarker di neurodegenerazione? FDG-PET del 2009 Uomo 72 aa, elevatissima scolarità 65 aa: lamenta deficit mnesico e tremore a riposo AS sinistro MMSE= 29/30 RAVLT: r.i. 14 (cut-off 32); r.d. 0 (cut-off 7) dopo 9 mesi r.i. 29; r.d. 2 Memoria di prosa: punteggio equivalente 2/4 dopo 9 mesi 4/4 Restante neuropsicologia perfetta tranne prassia costruttiva (ai limiti): CSF: Abeta 1-42: 1548 (>600) ttau 592 (<400) ptau 39 (<40) FDG-PET del 2010

33 MCI + severi MMSE=25 vs 27 NEST-DD: metaroi (SPM + ADNI) MCI + vecchi età=75 vs 71 ADNI: HCI (SPM) MCI + giovani età=71 e severi MMSE=27 EADC-PET: PALZ (PMOD support)

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35 CONCLUSIONI La diagnosi di malattia di Alzheimer è definitivamente svincolata dalla gabbia del concetto di demenza che viene invece vista come la fase finale della malattia In ogni fase della malattia, la caratterizzazione clinico-neuropsicologica e la positività dei biomarkers aumenta significativamente l accuratezza diagnostica Di particolare interesse per il MN: la sfida tra PET-amiloide e CSF Abeta 1-42, oppure tra FDG-PET e CSF phospho-tau Il lasso di tempo tra la comparsa di AD-P e AD-C rimane un punto cruciale da esplorare; probabilmente è variabile tra individui (fattori genetici, vascolari, ambientali); è stimato in almeno 10 anni I concetti sembrano più chiari della terminologia nosografica. Questo rispecchia una materia in pieno divenire. Necessità di evitare confusione in letteratura tra criteri IPA e criteri NIA Fondamentale la concettualizzazione di AD prodromica e AD preclinica per i trials clinici e lo studio di nuove molecole, impiegabili nella fase precoce della malattia (e non della demenza!).

36 Grazie per l attenzione Grazie al gruppo di lavoro e di ricerca di Genova Neurologia-Neurofisiologia -Paola Barbieri -Dario Arnaldi -Michela Ferrara -Agnese Picco -Jennifer Accardo -Francesco Famà -Nicola Girtler -Andrea Brugnolo Neuroradiologia -Luca Roccatagliata Medicina Nucleare -Gianmario Sambuceti -Silvia Morbelli -Irene Bossert -Mehrdad Naseri Shoustari Fisica e statistica -Fabrizio De Carli -Claudio Campus -Andrea Chincarini -Piero Calvini