Il nuovo lessico (Dubois et al. 2010)

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1 Il nuovo lessico (Dubois et al. 2010) La diagnosi precoce: nuove conoscenze e problemi E. Ghidoni U.O. Neurologia, Arcispedale S.Maria Nuova, Reggio Emilia Centro Esperto per i Disturbi Cognitivi Reggio E. Albinea AD: espressione cllnica e biologica della malattia AD prodromica: fase sintomatica precoce prima della demenza (disturbo di memoria senza compromissione delle attività, ma con biomarker positivi) (MCI + biomarker) MCI : disturbo cognitivo con biomarker negativi AD preclinica: soggetti con mutazione genetica dimostrata ma asintomatici CON-VIVERE con l ALZHEIMER Reggio E Il nuovo lessico Alzheimer (IWG - Dubois et al. 2010) Dalla diagnosi di demenza alla diagnosi di malattia: un cambio di paradigma. Malattia di Alzheimer: nuova struttura di stadiazione Fase preclinica asintomatica * Casi a rischio AD asintomatici (PET Ab +) * Casi presintomatici (portatori di mutazioni monogeniche) Fase predemenza: AD prodromica, MCI dovuto a AD *Casi con disturbi cognitivi senza compromissione funzionale, biomarker + Fase della demenza *Casi con demenza definita secondo i criteri clinici classici La diagnosi di Demenza di Alzheimer (McKhann et al. 2011) Sperling et al

2 La Diagnosi di Mild Cognitive Impairment o AD prodromica (Albert et al. 2011) La diagnosi delle fasi precliniche (Sperling et al. 2011) Proposta di classificazione degli stadi della malattia di Alzheimer preclinica (Sperling et al. 2011) Confronti sistemi di classificazione 2007 vs 2011 Sottotipi RM- istopatologia (Whitwell et al. 2012) Forma Tipica: alterazioni sia corticali che del sistema limbico 70% Forma che risparmia l ippocampo 20% Forma prevalentemente limbica 10% La distinzione è basata sulla distribuzione delle alterazioni istopatologiche (NFT) e sulla volumetria MR-VBM 2

3 Verso la diagnosi precoce di malattia Marcatori bioumorali : Tau, ptau, Aβ42 Neuroimaging morfologico e funzionale: MR-VBM, fmri, PET-FDG, SPECT Imaging amiloide: PET PIB o altri marcatori Analisi genetiche: ApoE, ApoJ, Mutazioni APP, PSEN 1 e PSEN 2 Voxel-based morphometry analysis of grey-matter volume Whiwell et al I problemi aperti Nella fase preclinica come si può prevedere l evoluzione verso la forma clinica? Che valore hanno i biomarker a questo scopo? I farmaci sono efficaci nella fase della predemenza o nella fase preclinica? Vale la pena dare i nuovi farmaci biologici in fase preclinica? In fase preclinica quali misure di efficacia? Le mutazioni genetiche hanno penetranza completa? I biomarkers Sviluppo di molti possibili indici biomuorali (liquor e plasma) e di imaging per identificare e seguire l andamento della malattia (es.: O Bryant et al. 2010; Hu et al. 2012; Johnstone et al. 2012) Cummings,

4 Modello di progressione dei biomarkers - Jack et al Altri biomarkers possibili Clusterina (apo J): il livello plasmatico è associato con l atrofia PICALM CR1 Bateman, 2012 NEJM Bateman, 2012 NEJM 4

5 Brain default network Il sistema cerebrale di default è dato dalle aree cerebrali spontaneamente attive allorché la persona non si occupa del mondo esterno. Si può osservare nella persona vigile n condizioni di riposo. E costituito da multiple componenti dissociabili ( Buckner, 2010) Bateman, 2012 NEJM Brain default network Buckner et al Tuttavia il declino dei sistemi neurali di larga scala è un dato dell anziano normale, anche in soggetti non AD (Andrews-Hanna et al. 2007) La deposizione di Amiloide è associata con una disfunzione del default network in persone anziane senza demenza (Sperling et al. 2009) Questi pazienti PIB+ sono in uno stadio preclinico? 5

6 Dinamica dell atrofia (Sabuncu et al. 2011) Gradi diversi di atrofia del precuneus (Karas et al. 2007) Nel corso dell evoluzione della malattia l andamento del lo spessore corticale e del volume dell ippocampo si differenziano: in fase iniziale il volume dell ippocampo è nella norma. La velocità della riduzione dello spessore corticale aumenta con il calare della performance cognitiva arrivando ad un picco quando il Mini-Mental State Examination è circa 21, in seguito la velocità di assottigliamento della corteccia diminuisce. La velocità con cui si perde volume dell ippocampo mostra un continuo aumento finchè il Mini-Mental State Examination giunge al livello 15. Quindi: l assottigliamento corticale nell AD mostra una iniziale accelerazione, seguita da una decelerazione. Invece la perdita di volume ipoocampale mostra una accelerazione positiva per tutto il decorso. Una mappa delle aree di assottigliamento corticale nell AD (Dickerson et al. 2008) Età e volume cerebrale Il volume cerebrale diminuisce con l età : -0,45% per anno nei soggetti normali, -0,98% per anno nei soggetti con demenza Fotenos et al L accumulo di amiloide è associato con un rendimento cognitivo peggiore sia nei pazienti AD sia negli anziani normali, ma tale associazione si modifica in base alla Riserva Cognitiva, suggerendo che questa può avere un effetto protettivo contro il deterioramento cognitivo correlato all amiloide. (Rentz et al. 2010). La riserva cognitiva, allontana il momento di insorgenza della demenza. Dipende dal livello culturale, dall occupazione, dagli interessi e gli hobby, l esposizione e gli stimoli esterni, l attività fisica. 6

7 Dove e quando comincia l Alzheimer? Reiman et al. (2012) in una famiglia colombiana con mutazione dominante PSEN1, i portatori del gene mutato presentano alterazioni di Aβ42 già in età giovanile (18-26 anni), ma in aumento nel plasma e su liquor. Anche lo studio RM morfologico e funzionale mostra alterazioni precocissime (ippocampo, precuneus e cingolo post.). Stern, 2012, Lancet Neurology Fox, december 2012, Lancet Neurology Dove e quando comincia l Alzheimer? Reiman et al. (2012): Giovani adulti a rischio genetico per AD autosomica dominante hanno dati RM funzionali e strutturali e dati liquorali che indicano una iperproduzione di peptide Aβ1 42. Benchè sia da stabilire se i cambiamenti del substrato cerebrale possano essere degenerativi o di sviluppo, questo studio dimostra I più precoci cambiamenti noti nei biomarkers in soggetti cognitivamente normali ma a rischio genetico per malattia di Alzheimer autosomica dominante. Fox, december 2012, Lancet Neurology I portatori della mutazione hanno una attività metabolica aumentata nell ippocampo; Analoghe anomalie, scarsa deattivazone nel precuneus e cingolo posteriore Reiman et al 2012 Una iperattività nell ippocampo è stata riscontrata anche nel Mild Cognitive Impairment amnesico Ha un significato disfunzionale. L inibizione di questa iperattività con levetiracetam può migliorare la memoria Bakker et al Bakker et al

8 Dove e quando comincia l Alzheimer? Fleisher et al 2012 nella famiglia colombiana trovano che l imaging dell amiloide con florbetapir evidenzia la deposizione già intorno ai 30 anni nei soggetti portatori del gene mutato. Bateman (2012) ottiene risultati simili con il tracciante per l amiloide PIB in soggetti con varie mutazioni Jagust, december 2012, Lancet Neurology Bateman, 2012 NEJM Rapporti fra atrofia, riduzione del metabolismo e depositi di amiloide (1) nell ippocampo l atrofia è più importante dell ipometabolismo, mentre la deposizione di A è minima; (2) nelle aree associative posteriori, la deposizione di A è predominante, insieme con lo spiccato ipometabolismo e una atrofia meno evidente; (3) nelle regioni frontali la deposizione di A è massima, mentre le alterazioni strutturali e metaboliche sono scarse. L atrofia e l ipometabolismo correlano significativamente nell ippocampo e nella corteccia temporo-parietale, mentre la deposizione di A non è correlata con l atrofia o l ipometabolismo. Questi dati dimostrano variazioni regionali nella gerarchia e nelle relazioni fra depositi di Amiloide, ipometabolismo e atrofia. La Joie et al Rapporti fra atrofia, riduzione del metabolismo e depositi di amiloide La Joie et al Imaging dell amiloide e metabolismo nei casi atipici Forma incerta Progressione dell atrofia nella PCA (atrofia corticale posteriore) Lehmann et al PCA PPA Migliaccio et al Wolk et al

9 Età e tipo di demenza (Raj et al. 2011) Aspetti cognitivi Il follow up cognitivo individua un declino di rendimento in diverse aree per es. memoria episodica, che continua per circa 10 anni prima dell esordio della demenza. Anche disturbi solamente soggettivi possono avere un significato prognostico: disturbi di memoria soggettivi, oppure riscontro di deficit ai test senza storia di disturbo (categoria pre-mci, secondo Lowenstein, 2012). Prospettive di terapia Gli studi su modelli animali (topi transgenici) suggeriscono che le terapie anti-amiloide possono avere effetti minimi se la degenerazione neuronale è già iniziata. Diversi trials clinici recenti negli stadi demenza lieve o moderata non hanno mostrato benefici clinici, anche in presenza di evidenza autoptica o di biomarker di riduzione dei depositi di amiloide. Ipotesi e proposte Bexarotene (farmaco per linfoma) Tafamidis (per polineuropatia amiloidosica) Pioglitazone, Metformina, Insulina Curcumina Infliximab intratecale (anti TNF) Etanercept Litio FANS Statine IgG e.v. Riposizionamento di farmaci noti (Corbett et al. 2012) Acitretina (psoriasi) Exenatide (diabete 2) Liraglutide (diabete 2) Nilvadipina (ipertensione) Farmaci in studio 9

10 L. Gravitz, Nature Outlook: Alzheimer s Disease, 475: S9-S11, Cummings, 2011 Cummings,

11 Westerberg et a