1.3 Dal punto di vista genetico, il TW si presenta estremamente eterogeneo.

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1 1.0 INTRODUZIONE 1.1 Il tumore di Wilms (TW) o nefroblastoma è la neoplasia del rene più frequente in età pediatrica e rappresenta un esempio dei grandi progressi terapeutici in oncologia. La collaborazione multidisciplinare tra oncologi, chirurghi, patologi e radioterapisti nell'ambito di studi cooperativi ha permesso di migliorarne le possibilità di cura, ottenendo sopravvivenze dell'80-90% (Pritchard J et al, 1995; Tournade MF et al, 1993). Dai dati epidemiologici (6-7 casi per milione di bambini/anno) si presume che in Italia ogni anno vengano diagnosticati circa 70 nuovi casi. La possibilità di raccogliere in studi multicentrici un elevato numero di pazienti ha consentito di conoscere meglio la storia naturale di questo tumore, di individuare fattori prognostici e di rispondere a quesiti terapeutici rivolti a ottimizzare l intensità dei trattamenti in relazione al livello di rischio e ridurre così la tossicità a breve e lungo termine. 1.2 Caratteristiche istologiche e stadio sono i fattori prognostici considerati più rilevanti nel nefroblastoma: la presenza di anaplasia diffusa negli stadi II, III e IV costituisce il fattore più determinante per la prognosi. E importante osservare che il concetto di anaplasia ha subito una revisione negli ultimi anni, con la definizione, in base a un criterio topografico, di anaplasia focale e anaplasia diffusa (Beckwith JB, 1997; Faria P et al, 1996). La presenza di anaplasia focale non sembrerebbe aggiungere un significato prognostico peggiorativo rispetto ai tumori senza anaplasia (Vujanic GM et al, 2002) Alterazioni istopatologiche nell ambito del parenchima renale normale (residui nefrogenici di tipo perilobare o intralobare) sono ritenute possibili precursori del TW e sono pertanto da considerare come fattori di rischio per l insorgenza di una neoplasia metacrona Entità nosologiche come il sarcoma a cellule chiare del rene (SCC) e il tumore rabdoide del rene (TR) sono oggi correttamente identificate come neoplasie primitive del rene diverse dal tumore di Wilms I criteri anatomo-chirurgici di stadiazione sono stati nel tempo meglio ridefiniti, con particolare attenzione alla definizione di invasione della capsula renale e del seno renale, nella corretta distinzione tra stadio I e II. 1.3 Dal punto di vista genetico, il TW si presenta estremamente eterogeneo Nei casi associati ad alcune condizioni ereditarie di tipo sindromico (sindrome di Denis-Drash e sindrome WAGR) e in una limitata frazione di casi sporadici (5-10%), lo sviluppo tumorale è legato a mutazioni nel gene WT1, localizzato sul braccio corto del cromosoma 11, in regione p13. Un secondo gene associato al TW, e al momento non ancora isolato, è stato anch esso localizzato sul cromosoma 11, ma in posizione più distale (p15). Altri geni legati alla predisposizione ereditaria al TW sono stati identificati sui cromosomi 17q e 19q, mediante analisi di associazione genica (linkage) in famiglie con casi multipli di TW non sindromici. Al momento, il coinvolgimento dei geni sopra descritti nei TW sporadici non è ancora stato definito Diversi studi hanno evidenziato in queste neoplasie fenomeni di perdita di eterozigosi (loss of heterozygosity, LOH), indicativi della perdita di materiale genetico e quindi della presenza di putativi geni onco- 1

2 soppressori, a carico di diverse regioni cromosomiche, e in particolare 1p, 7p, 11q, 16q e 22q. Alcuni osservazioni suggeriscono che almeno una parte di queste alterazioni genetiche potrebbe avere un significato prognostico. 1.4 La strategia terapeutica nel TW ha seguito e segue due diversi atteggiamenti, in relazione al timing dell intervento chirurgico: nefrectomia d emblée o nefrectomia dilazionata dopo chemioterapia primaria. La nefrectomia, con campionamento dei linfonodi regionali e para-aortici omolaterali al tumore, costituisce un momento terapeutico fondamentale. I ricercatori nordamericani (National Wilms Tumor Study, NWTS), il gruppo italiano AIEOP (Associazione Italiana di Ematologia e Oncologia Pediatrica) e quello anglosassone (United Kingdom Children s Cancer Study Group, UKCCSG), fino alla conclusione del trial UKW3 nel 2001, hanno prediletto come primo atto terapeutico la chirurgia, seguita dalla chemioterapia complementare in base alla definizione del "reale" stadio chirurgico/patologico. Il gruppo SIOP (Société Internationale d Oncologie Pédiatrique) ha invece condotto una serie di studi clinici per testare l'efficacia della chemioterapia preoperatoria, che può agevolare l atto chirurgico in presenza di una riduzione volumetrica del tumore. E importante sottolineare che i risultati terapeutici ottenuti con queste due strategie sono di fatto sovrapponibili in termini di sopravvivenza. Il ruolo della radioterapia locale è sottoposto a rivalutazione critica, trovando indicazione solo in casi con malattia localmente avanzata o con caratteristiche istologiche sfavorevoli Esperienze del gruppo CNR/AIEOP La struttura dei due studi consecutivi cooperativi Italiani, a partire dai primi anni 80, si è mantenuta costante, prediligendo la nefrectomia primaria in tutti i casi giudicati operabili d emblée, e disegnando il trattamento chemioterapico complementare in base a stadio e tipo istologico. Studio CNR 80 ( ) (Fossati Bellani F et al, 1996) reclutamento di 1/3 della casistica nazionale; EFS, OS a 5 anni (tutti gli stadi): 80% e 82%, rispettivamente; percentuale più elevata di casi classificati al III stadio rispetto alla casistica SIOP (CNR 34%, SIOP-6 17%); percentuale di rotture intraoperatorie doppia rispetto alla casistica europea (CNR 13%, SIOP 6%). Studio CNR/AIEOP 92 ( ) (Spreafico F et al, 2002): 267 pazienti in studio (50% casistica nazionale), registrati da 24 diversi centri; EFS a 3 anni: 79% (stadio I 89%; stadio II 81%; stadio III 75%; stadio IV 61%); OS a 3 anni: 88%, (stadio I-II 93%; stadio III 82%; stadio IV 75%) istologie sfavorevoli (incidenza 13%, TW con stadio II-IV anaplasia focale o diffusa, sarcoma a cellule chiare del rene, tumore rabdoide del rene): EFS a 3 anni 67%; rotture intraoperatorie 3%. 2

3 1.4.2 Esperienze SIOP La SIOP ha condotto dai primi anni 70 sei studi multicentrici, alcuni dei quali hanno permesso di ottenere, grazie a confronti controllati mediante randomizzazione, alcune acquisizioni importanti. Studio SIOP-1 ( ) concludeva che la radioterapia eseguita prima della chirurgia riduceva in modo significativo il numero di rotture tumorali intraoperatorie. Questo dato veniva confermato nel successivo SIOP-2, dove si evidenziava che proseguire la chemioterapia complementare alla chirurgia per oltre 9 mesi non aggiungeva alcun vantaggio. Studio SIOP-5 ( ) esplorava il ruolo della chemioterapia rispetto alla radioterapia come trattamento preoperatorio, ottenendo gli stessi risultati del precedente trial (Lemerle J et al,1976, 1983). Studio SIOP-6 ( ) otteneva risultati importanti in termini di riduzione di carico terapeutico e tossicità negli stadi localizzati (trattamento più breve nello stadio I, non differenze nella DFS/OS nello stadio II con/senza radioterapia sull addome, ruolo dell ADM nello stadio III) (Tournade MF et al, 1993). Studio SIOP-9 ( ) prevedeva una randomizzazione per indagare la durata ottimale della chemioterapia preoperatoria, concludendo che 8 settimane di terapia non offrivano un vantaggio terapeutico rispetto a 4 settimane in termini di riduzione volumetrica della massa tumorale (Tournade MF et al, 2001). L ultimo studio SIOP (SIOP 93-01, ) ha retrospettivamente individuato nella risposta istologica alla chemioterapia primaria un ruolo prognostico, documentando un sottogruppo a prognosi sfavorevole per la persistenza della componente blastematosa dopo chemioterapia Esperienze NWTS Il gruppo nordamericano ha condotto cinque studi consecutivi dal 1969 a oggi, potendo contare su una casistica estremamente numerosa (circa 460 nuovi casi all anno negli Stati Uniti). NWTS-1 ( ) ha posto le basi dell associazione VCR/ACTD nella cura del TW, risultata più efficace rispetto all impiego dei farmaci usati singolarmente (D Angio GJ et al, 1976). NWTS 1, -2 e -3: le conclusioni più rilevanti possono essere così riassunte: nei tumori con stadio iniziale la chemioterapia post-operatoria con VCR e ACTD può essere di breve durata; la radioterapia (RT) post-operatoria sul fianco di routine non è necessaria nei bambini con TW stadio I (± anaplasia) e stadio II senza anaplasia; la prognosi dei pazienti con TW stadio III senza anaplasia migliora se il trattamento post-operatorio comprende l associazione VCR/ACTD/ADM + RT (1000 cgy) o ACTD/VCR + RT (2000 cgy); l aggiunta di CTX a VCR/ACTD/ADM non migliora la prognosi nei pazienti con TW stadio IV/istologia favorevole (D Angio GJ et al, 1976, 1981, 1989). NWTS-4 ha modificato la modalità di somministrazione dei farmaci, riducendo la tossicità e i costi legati all ospedalizzazione, pur mantenendo la stessa efficacia (Green DM et al, 1998). 3

4 1.4.4 Esperienze UKCCSG La peculiarità del gruppo inglese, che ha prediletto sinora la chirurgia primaria, è stata quella di ottenere risultati analoghi a quelli dei gruppi nordamericani nello stadio I mediante l impiego della sola VCR. Gli studi UK hanno ribadito la non necessità della RT nello stadio II, istologia favorevole (Pritchard J et al, 1995; Mitchell C et al, 2000). Lo studio UKW3 si è caratterizzato per aver confrontato in modo randomizzato controllato nefrectomia primaria versus nefrectomia dilazionata dopo chemioterapia primaria. Al momento attuale non sono ancora disponibili i risultati della randomizzazione. 4

5 2.0 OBIETTIVI E RAZIONALE DELLO STUDIO Il presente studio vuole rappresentare la continuazione della strategia di trattamento espressa nei precedenti studi cooperativi Italiani, ovvero mantenere la chirurgia come primo momento terapeutico e disegnare il trattamento complementare alla chirurgia sulla base dei criteri di stadiazione e di analisi istopatologica, con riferimento ai dati prognostici consolidati quali stadio e anaplasia. 2.1 Obiettivi primari specifici del corrente studio non effettuare chemioterapia complementare alla nefrectomia in un gruppo selezionato di bambini 24 mesi d età, con TW stadio I, peso del pezzo operatorio 550g, tipo epiteliale, tubulare; variabili di microsubstaging favorevoli; TW stadio III senza anaplasia diffusa: migliorare la possibilità di controllo locale della neoplasia anticipando la radioterapia all inizio del piano di trattamento complementare; TW con anaplasia focale: ridurre il carico terapeutico in tutti gli stadi, adottando per questi pazienti lo stesso schema terapeutico previsto per il TW senza anaplasia; TW con anaplasia diffusa, sarcoma a cellule chiare del rene, tumore rabdoide del rene: aumentare la sopravvivenza libera da eventi incrementando l intensità di dose degli stessi farmaci impiegati nel precedente studio. 2.2 Obiettivi secondari ridurre la dose cumulativa di adriamicina rispetto a CNR/AIEOP-92 in tutti i gruppi terapeutici; valutare prospetticamente il significato prognostico della presenza di metastasi polmonari visibili solo alla TC del torace (RX torace negativo). 2.3 Altri obiettivi raccogliere i dati clinici e patologici sulla casistica Italiana delle neoplasie primitive del rene in età pediatrica (Registro Tumori Renali Pediatrici); migliorare la qualità della raccolta dati da parte dei centri aderenti allo studio e la centralizzazione dei preparati istologici; creare una banca di campioni biologici per studi molecolari e di citogenetica; incrementare l arruolamento dei pazienti in Italia Il razionale delle nuove scelte terapeutiche è emerso sia dai risultati dello studio italiano precedente, sia da quanto segnalato da altri studi cooperativi internazionali Studi pubblicati sull ipotesi di omettere la chemioterapia in un gruppo selezionato di piccoli pazienti affetti da TW stadio I sono quello 5

6 monoistituzionale del Dana-Farber Cancer Institute (Larsen E et al, 1990) e quello del NWTS (Green DM et al, 2001). Il razionale che ha portato alle suddette esperienze emerge da due lavori americani antecedenti che hanno indagato retrospettivamente il ruolo prognostico di età, peso del pezzo operatorio, tipo istologico e alcune variabili istologiche definite di microsubstaging. Green et al concludono che i cambiamenti nella strategia terapeutica adottata negli ultimi 20 anni non hanno influenzato in modo significativo la prognosi eccellente dei pazienti inferiori a 2 anni d età con TW stadio I, istologia favorevole e un tumore piccolo (Green DM et al, 1993). Un ulteriore dato emerge dall esperienza inglese (UKW2, UKW3), dove l età inferiore a 2 anni costituisce un fattore prognostico favorevole nei piccoli con stadio I, istologia favorevole e trattati con sola vincristina (gruppo età < 2 anni: EFS 93%, età 2-4 anni: EFS 86%, età > 4 anni: EFS 71%, p = ) (Pritchard-Jones K et al, 2002). Inoltre, età 2 anni e un peso del pezzo operatorio 550g correlano con l assenza di variabili di microsubstaging sfavorevoli (invasione della capsula tumorale, presenza di una pseudocapsula infiammatoria, invasione del seno renale e dei vasi intrarenali) (Green DM et al, 1994). Green et al nel trial solo-nefrectomia in 75 pazienti hanno riportato una sopravvivenza libera da malattia di 86.5%. La chiusura anticipata dello studio è stata determinata dal raggiungimento della stopping rule di 90% DFS a 2 anni. Il dato emerso, che costituirà la base del prossimo trial americano (comunicazione personale, Daniel Green), è che nel gruppo dei pazienti in studio è stato possibile individuarne un sottogruppo (tipo epiteliale/tubulare, assenza di variabili sfavorevoli di microsubstaging) che non ha avuto eventi. Inoltre, con un follow-up più lungo, la sopravvivenza globale dei pazienti osservati e non sottoposti a chemioterapia complementare è risultata sovrapponibile a quella dei pazienti trattati TW stadio I-II senza anaplasia: l associazione VCR/ACTD rappresenta il gold standard di trattamento TW stadio I con anaplasia diffusa: l esperienza dei NWTS ha permesso di concludere che la presenza di anaplasia nello stadio I, non costituisce un fattore prognosticamente sfavorevole. L esperienza CNR/AIEOP-92, pur con un numero limitato di casi, ha confermato questa osservazione TW stadio III: si conferma la necessità all utilizzo dei 3 farmaci (VCR/ACTD/ADM) come negli studi cooperativi internazionali, anticipando il trattamento radiante rispetto al precedente protocollo AIEOP TW stadio IV per metastasi polmonari, senza anaplasia: un studio pilota SIOP ha riportato una sopravvivenza libera da ricaduta dell 83% in 36 pazienti con TW senza anaplasia, omettendo la radioterapia sui polmoni in presenza di remissione completa delle metastasi dopo chemioterapia. Tale esperienza supporta l ipotesi che la chemioterapia sia in grado, quando induce una pronta remissione della malattia metastatica al polmone, di garantire un controllo delle metastasi senza la radioterapia (de Kraker J et al, 1990) TW stadio II-IV con anaplasia diffusa, sarcoma a cellule chiare del rene, tumore rabdoide del rene: si conferma la scelta dell ifosfamide come agente alchilante in relazione anche ai risultati soddisfacenti ottenuti alla 6

7 recidiva (Abu-Ghosh AM et al, 2002), associata ad adriamicina, in alternanza con etoposide/carboplatino, ma intensificandone la dose L esperienza retrospettiva dei Gruppi Cooperativi Internazionali sull interpretazione delle metastasi polmonari visibili solo alla TC è ancora non conclusiva. In realtà non emergono sicuri dati a sostegno di un ruolo peggiorativo sulla prognosi dell evidenza di noduli polmonari documentati solo alla TC (Owens CM et al, 2002; Wilimas JA et al, 1997). In particolare il NWTS Group non ha documentato una differenza significativa di sopravvivenza nel gruppo di pazienti con TC-positiva e RX-negativa, trattati o secondo lo stadio locale o come previsto per lo stadio IV, ovvero comprendendo la radioterapia sui campi polmonari (Meisel JA et al, 1999). 2.5 Tumore di Wilms bilaterale e nefroblastomatosi. Per i pazienti affetti da tumore di Wilms bilaterale o nefroblastomatosi si intendono fornire linee guida di trattamento (vedi Addenda A e B). 2.6 Trattamento alla recidiva. Per un gruppo di pazienti recidivati ad alto rischio di non-risposta a chemioterapia a dosi convenzionali si è disegnato in collaborazione con il gruppo AIEOP-TMO uno studio che prevede l impiego di chemioterapia a dosi mieloablative. In particolare risulteranno eleggibili per lo studio alte dosi i pazienti con tumore di Wilms, SCC o TR con recidiva di malattia, che presentino almeno una delle seguenti caratteristiche: tumore di Wilms stadio III-IV alla diagnosi; TW con anaplasia diffusa stadio II-IV, SCC stadio I-IV, TR stadio I-IV; recidive precoci (< 12 mesi dalla diagnosi); recidive ossee, cerebrali ovvero extra polmonari; ogni recidiva successiva alla prima. Per quei pazienti che non entrano nello Studio (ovvero infants recidivati dopo sola sorveglianza, TW stadio I e II con recidiva polmonare oltre 12 mesi dalla fine terapia) la scelta del trattamento alla recidiva può comunque essere discussa con il Centro coordinatore. 7

8 3.0 REGISTRAZIONE ED ELEGGIBILITA Tutti i pazienti in età pediatrica con diagnosi istologica di neoplasia primitiva del rene devono essere registrati, per un corretto inquadramento epidemiologico (vedi obiettivo 2.3.1). Si ritiene opportuno che vengano segnalati anche pazienti maggiori di 18 anni con diagnosi di nefroblastoma, per i quali le indicazioni terapeutiche sono le stesse. 3.1 Criteri di eleggibilità. Tra i pazienti registrati, saranno inclusi nello studio quelli che soddisfano tutti i seguenti criteri: età 18 anni; presenza di una delle seguenti diagnosi istologiche: tumore di Wilms NAS e sue varianti descritte come TW con rabdomiogenesi, nefroblastoma cistico parzialmente differenziato, nefroblastoma cistico parzialmente differenziato v. papillonodulare, sarcoma a cellule chiare del rene, tumore rabdoide del rene; consenso informato firmato dal genitore/tutore; disponibilità di materiale istologico per la revisione centralizzata della diagnosi. 3.2 Criteri di esclusione Tra i pazienti registrati verranno esclusi dallo studio coloro che rispondono ad almeno uno dei seguenti criteri: pazienti già sottoposti alla nefrectomia, a meno che l intervento sia stato eseguito non oltre le 3 settimane antecedenti la registrazione, e secondo criteri chirurgici e anatomo-patologici corretti per una adeguata definizione dello stadio di malattia (vedi capitoli 7 e 8); pregresso trattamento con chemioterapia o radioterapia; TW bilaterale; età > 18 anni; diagnosi istologica differente da tumore di Wilms NAS e sue varianti, sarcoma a cellule chiare del rene o tumore rabdoide del rene (ad esempio: i casi di nefroma mesoblastico, nefroma cistico, carcinoma a cellule chiare del rene saranno registrati ma esclusi dallo studio); nefroblastomatosi; mancanza di materiale istologico per la centralizzazione. 8

9 4.0 DISEGNO DELLO STUDIO Lo Studio AIEOP-TW 2003 è uno studio clinico multi-istituzionale prospettico osservazionale che prevede approcci terapeutici diversificati per stadio e/o tipo istologico di malattia (vedi Manuale operativo flow-chart). 4.1 Intervento chirurgico Rimane il primo momento terapeutico in tutti i pazienti, tranne in casi selezionati per i quali si ritiene giustificata la chemioterapia primaria Gli obiettivi della chirurgia sono: a) asportazione radicale della neoplasia primitiva; b) accertamento dell estensione intra-addominale della neoplasia (stadiazione); c) conferma istologica della diagnosi La tecnica chirurgica raccomandata è descritta nel capitolo Trattamento complementare alla chirurgia La terapia post-chirurgica sarà effettuata sulla base dello stadio della neoplasia e delle caratteristiche istologiche, come indicato nei paragrafi successivi. Per un gruppo di pazienti di età 24 mesi e TW stadio I, anche il peso del pezzo operatorio e alcune variabili istologiche definite di microsubstaging (paragrafo 8.3.7) sono indispensabili per decidere la strategia terapeutica adiuvante alla nefrectomia Il giorno della chirurgia è inteso come settimana 0. La chemioterapia deve essere iniziata entro 7 giorni (settimana 1) dall intervento chirurgico, salvo controindicazioni di carattere medico e comunque solo quando la peristalsi è ripristinata Considerata la precocità del trattamento radiante, tutti i nuovi casi con sospetta neoplasia del rene vanno segnalati al radioterapista al momento dell intervento chirurgico, per agevolare l eventuale pianificazione della radioterapia Il programma di terapia adiuvante alla nefrectomia (chemioterapia, radioterapia) è definito in relazione a: a) tipo di neoplasia renale (TW, sarcoma a cellule chiare, tumore rabdoide); b) stadio; c) presenza di anaplasia diffusa nel TW; d) solo per TW stadio I: età, peso del pezzo operatorio, sottotipo istologico, microsubstaging. 9

10 4.2.4 I pazienti con noduli polmonari documentati solo alla TAC (diametro < 5 mm, RX torace negativo) devono essere trattati secondo lo stadio locale della neoplasia e non secondo il piano di cura previsto per lo stadio IV. I pazienti con TW stadio locale I e metastasi polmonari visibili solo alla TAC che risponderebbero ai criteri per lo studio sola-nefrectomia (paragrafo 4.3.1) verranno invece trattati secondo il REGIME A. 4.3 Gruppi terapeutici Sono identificati i seguenti gruppi terapeutici: TW STADIO I, rispondenti a TUTTE le seguenti caratteristiche: età 24 mesi; tipo epiteliale, tubulare (senza anaplasia); peso del pezzo operatorio 550 g; assenza dei seguenti aspetti sfavorevoli di microsubstaging: - invasione della capsula peritumorale o dei suoi vasi, - invasione dei vasi intrarenali, - invasione minima (entro 2 mm) del tessuto adiposo del seno renale, - pseudocapsula infiammatoria; Non si effettuerà chemioterapia complementare alla nefrectomia (studio sola-nefrectomia ).! In questi casi è obbligatoria la centralizzazione immediata dei preparati istologici, comprendendo tutti i campioni necessari per la corretta definizione di stadio e microsubstaging, segnalando il caso al patologo revisore come urgente. Per questi pazienti è previsto un più stretto follow-up clinico-radiologico (paragrafo ), ed è indispensabile segnalare qualsiasi evento al Centro coordinatore in tempo reale TW STADIO I, ± ANAPLASIA DIFFUSA, nei casi diversi da quelli previsti nel paragrafo 4.3.1: REGIME A (vedi Manuale operativo allegato 4.1) VCR 1.5 mg/m 2 (dose massima 2 mg; 0.05 mg/kg se peso < 10 Kg o età < 12 mesi) settimanale per 6 settimane (6 dosi) ACTD 1.35 mg/m 2 (dose massima 2 mg; mg/kg se peso < 10 Kg o età < 12 mesi) alle settimane 1, 3 e 5 (3 dosi) TW STADIO II, SENZA ANAPLASIA DIFFUSA: REGIME B (vedi Manuale operativo allegato 4.2) VCR 1.5 mg/m 2 (dose massima 2 mg; 0.05 mg/kg se peso < 10 Kg o età < 12 mesi) settimanale per 7 settimane, quindi ogni tre settimane fino alla settimana 22 (settimane 10, 13, 16, 19 e 22) ACTD 1.35 mg/m 2 (dose massima 2 mg; mg/kg se peso < 10 Kg o età < 12 mesi) alle settimane 1, 3, 5, 7, 10, 13, 16, 19 e 22 (9 dosi) 10

11 4.3.4 TW STADIO III, SENZA ANAPLASIA DIFFUSA: REGIME C (vedi Manuale operativo allegato 4.3) prima fase: VCR 1.5 mg/m 2 (dose massima 2 mg; 0.05 mg/kg se peso < 10 Kg o età < 12 mesi) settimanale per 6 settimane ACTD 1.35 mg/m 2 (dose massima 2 mg; mg/kg se peso < 10 Kg o età < 12 mesi) alle settimane 1 e 5 ADM 40 mg/m 2 (1.33 mg/kg se peso < 10 Kg o età < 12 mesi) alla settimana 3; radioterapia dalla settimana 2. La dose di ADM alla settimana 3 andrà ridotta del 50% se è in corso la radioterapia; la dose di ACTD alla settimana 5 andrà ridotta del 50% se la radioterapia è stata da poco terminata, o omessa se la radioterapia è in corso; seconda fase: dalla settimana 7 alternare ogni tre settimane: VCR+ADM (settimane 7, 13, 19, 25 e 31) VCR+ACTD (settimane 10, 16, 22, 28 e 34) La dose cumulativa di ADM è di 240 mg/m 2 (220 se ADM alla sett. 3 viene ridotta del 50%) TW STADIO II-III CON ANAPLASIA DIFFUSA, SARCOMA A CELLULE CHIARE DEL RENE E TUMORE RABDOIDE DEL RENE STADIO I, II, III: REGIME D (vedi Manuale operativo allegato 4.4) prima fase: VCR 1.5 mg/m 2 settimanale per 6 settimane ACTD 1.35 mg/m 2 alle settimane 1 e 5 ADM 40 mg/m 2 alla settimana 3; radioterapia a partire dalla settimana 2. La dose di ADM alla settimana 3 andrà ridotta del 50% se è in corso la radioterapia; la dose di ACTD alla settimana 5 andrà ridotta del 50% se la radioterapia è stata da poco terminata o è in corso; seconda fase: dalla settimana 7 alternare ogni tre settimane: IFO+ADM (settimane 7, 13, 19, 25 e 31) CBDCA+VP16 (settimane 10, 16, 22, 28 e 34) 11

12 4.3.6 STADIO IV: Talvolta nello stadio IV, se non sussistono le condizioni espresse ai paragrafi e o altri elementi clinici che controindichino l intervento chirurgico, può essere indicato procedere alla nefrectomia d emblée a scopo diagnostico e di stadiazione. L approccio con chirurgia primaria andrà sempre considerato nel caso di metastasi polmonari visibili solo alla TAC. ATTENZIONE: per eseguire la nefrectomia primaria in pazienti con evidenza di metastasi alla diagnosi ci si deve trovare nella condizione di garantire l inizio della chemioterapia nei tempi previsti dal protocollo. In tutti i casi in cui è prevedibile una dilazione del trattamento complementare la nefrectomia deve essere eseguita dopo chemioterapia primaria (REGIME E), previo accertamento con agobiopsia.! lo schema di chemioterapia con cui si inizia il piano di cura sarà sempre secondo il REGIME E (con adriamicina) e non secondo lo schema di chemioterapia primaria adottato nei casi non metastatici (REGIME F);! pazienti con noduli polmonari < 5 mm visibili solo alla TC (RX torace negativo, vedi anche 4.2.4) dovranno essere trattati come previsto per il rispettivo stadio locale, dopo nefrectomia primaria. Se la TC persiste positiva a una rivalutazione dopo 5-6 settimane di terapia, il caso può essere discusso con il Coordinatore per decidere le modalità di prosecuzione del trattamento. REGIME E (vedi Manuale operativo allegato 4.5) VCR 1.5 mg/m 2 (dose massima 2 mg; 0.05 mg/kg se peso < 10 Kg o età < 12 mesi) settimanale per 6 settimane ACTD 1.35 mg/m 2 (dose massima 2 mg; mg/kg se peso < 10 Kg o età < 12 mesi) alle settimane 1, 3 e 5 ADM 40 mg/m 2 (1.33 mg/kg se peso < 10 Kg o età < 12 mesi) alle settimane 1 e Alla settimana 6, dopo rivalutazione delle sedi metastatiche, si discutono le indicazioni a un eventuale intervento di metastasectomia, da eseguirsi alla settimana 7. I pazienti che non hanno eseguito la nefrectomia alla diagnosi, la eseguiranno in questa fase, e comunque prima di una eventuale chirurgia delle metastasi Le indicazioni alla metastasectomia polmonare sono le seguenti: a. remissione parziale o stabilizzazione delle metastasi dopo chemioterapia secondo REGIME E; b. numero delle metastasi, ovvero 2 per campo polmonare La terapia dalla settimana 8 si differenzia in base a: a. stato della malattia metastatica; 12

13 b. stadio locale del tumore addominale; c. tipo istologico. In base ai criteri espressi al punto si individuano per lo stadio IV i seguenti 2 gruppi terapeutici (vedi Manuale operativo allegato 4.6): Gruppo 1 (vedi Manuale operativo allegato 4.7): TW stadio locale I ± anaplasia diffusa, TW stadio locale II-III senza anaplasia diffusa, che proseguiranno dalla settimana 8 con il: REGIME C (radioterapia locale solo nello stadio III); radioterapia sui polmoni solo in presenza di metastasi ancora evidenziabili radiologicamente (remissione parziale dopo CT o persistenza di malattia dopo metastasectomia)! per questo gruppo viene omessa la radioterapia sui polmoni in caso di remissione completa o in presenza di asportazione radicale delle metastasi;! eseguiranno radioterapia sui polmoni i pazienti con metastasi resecate in modo non radicale o inoperabili;! eseguiranno radioterapia sulla sede addominale di malattia solo i pazienti con stadio locale III Gruppo 2 (vedi Manuale operativo allegato 4.8): TW stadio locale II-III con anaplasia diffusa, sarcoma a cellule chiare, tumore rabdoide, che proseguiranno dalla settimana 8 con il: REGIME D ed eseguiranno sempre radioterapia sui polmoni! questo gruppo effettua sempre la radioterapia sui polmoni anche in presenza di remissione completa o asportazione radicale delle metastasi, e sempre la radioterapia sulla sede addominale di malattia 4.4 STADIO V e/o NEFROBLASTOMATOSI vedi Addendum A e Addendum B. 4.5 Chemioterapia primaria La chemioterapia primaria è prevista nelle seguenti situazioni: trombosi della vena cava; qualora dai dati radiologici emergano l impossibilità a un intervento radicale o un alto rischio di rottura intraoperatoria della neoplasia (vedi paragrafi 7.5 e 7.7); tumore bilaterale (pazienti registrati, ma non inclusi nello studio); presenza di adenopatie retroperitoneali 13

14 ! Nei casi in cui sia stato deciso di effettuare una chemioterapia primaria, è obbligatorio eseguire una biopsia percutanea con ago (diametro 18 gauge, 2-3 prelievi) per la conferma istologica della diagnosi. L utilizzo di tale procedura non modifica lo stadio di malattia.! Nei casi stadio IV in cui si inizia con chemioterapia primaria, lo schema da adottare è il regime E (3 farmaci) e non il regime F (2 farmaci) REGIME F (vedi Manuale operativo allegato 4.9) ACTD 1.35 mg/m 2 (dose massima 2 mg; mg/kg se peso < 10 Kg o età < 12 mesi), 2 dosi alle settimane 1 e 3 VCR 1.5 mg/m 2 (dose massima 2 mg; 0.05 mg/kg se peso < 10 Kg o età < 12 mesi), 4 dosi alle settimane 1, 2, 3 e 4 Alla settimana 5 verrà eseguita TAC addome con mezzo di contrasto per valutare l entità della risposta e pianificare la chirurgia. I casi giudicati non ancora operabili alla rivalutazione alla settimana 5 devono essere tempestivamente discussi con il Centro coordinatore. Riepilogo delle dosi/ciclo per ogni farmaco: vincristina (VCR): 1.5 mg/m 2 (dose massima 2 mg; 0.05 mg/kg se peso < 10 Kg o età < 12 mesi); actinomicina D (ACTD): 1.35 mg/m 2 (dose massima 2 mg; mg/kg se peso < 10 Kg o età < 12 mesi); ifosfamide (IFO): 3 g/m 2 die per 2 giorni consecutivi (dose totale/ciclo 6 g/m 2 ), Mesnum a una dose almeno equivalente a quella dell ifosfamide; adriamicina (ADM) 40 mg/m 2 die in 4 ore per 1 giorno; carboplatino (CBDCA) 300 mg/m 2 die in 1 ora per 2 giorni consecutivi (dose totale/ciclo 600 mg/m 2 ); etoposide (VP16) 200 mg/m 2 totale/ciclo 400 mg/m 2 ). die in 1 ora per 2 giorni consecutivi (dose! Ridurre di 1/3 la dose calcolata/m 2 se peso < 10 Kg o età < 12 mesi ove non già specificato il dosaggio pro Kg. 14

15 5.0 VALUTAZIONE CLINICO-RADIOLOGICA BASALE 5.1 Esame obiettivo, con attenzione rivolta a segnalare eventuali malformazioni congenite (emipertrofia, anomalie genitourinarie, anirirdia); pressione arteriosa. 5.2 Esami di laboratorio emocromo azotemia, creatininemia, elettroliti (compreso fosforo sierico), VES, PT, PTT, fibrinogeno, LDH, AST, ALT, γgt, bilirubinemia, fosfatasi alcalina, uricemia, emogas-analisi venosa per la valutazione dell equilibrio acidobase; esame completo delle urine (e, nei Centri dove è disponibile, valutazione sul campione di: proteinuria, sodiuria, potassiuria, fosfaturia, ß2- microglobulinuria, microalbuminuria, creatininuria); acido omo-vanillico, acido vanil-mandelico, enolasi neurono-specifica; 5.3 Valutazione cardiologica elettrocardiogramma ecocardiogramma prima della prevista somministrazione di adriamicina. 5.4 Diagnostica per immagini Radiografia del torace in 2 proiezioni TAC torace Ecografia addominale con valutazione di: massa e dei suoi diametri massimi, vena cava: pervietà, eventuale presenza di trombi, rene controlaterale, eventuale presenza di localizzazioni intraddominali (linfonodi, fegato, etc.) TAC addome con mezzo di contrasto, con valutazione di: massa e misurazione dei diametri massimi, vena cava, rene controlaterale, rapporto con organi o strutture limitrofe, presenza di adenopatie, densitometria della massa, con tentativo di individuare aree di necrosi/emorragia intratumorale con particolare attenzione verso quelle in prossimità della periferia della lesione (necrosi ed emorragie sottocapsulari). 15

16 5.5 Sono considerati esami facoltativi, da valutare in situazioni cliniche particolari: RMN addome, utile nel caso di lesioni renali bilaterali e nel sospetto di nefroblastomatosi; angio-rmn addome: su richiesta del chirurgo in situazione in cui sia importante valutare la situazione o lo stato di pervietà dei vasi; scintigrafia renale sequenziale e valutazione filtrato glomerulare. 5.6 In presenza di diagnosi istologica di sarcoma a cellule chiare o tumore rabdoide sono richieste le ulteriori seguenti indagini: RMN encefalo; scintigrafia ossea con Tc 99m (anche nei casi di TW diagnosticato in età giovane-adulta); mieloaspirato e biopsia osteomidollare da spina iliaca postero superiore monolaterale (facoltativo). 16

17 6.0 DEFINIZIONE DI STADIO CLINICO-PATOLOGICO 6.1 Stadio I Il tumore è limitato al rene ed è completamente asportato La capsula renale (considerata come sede intrarenale) o la capsula peritumorale in caso di tumore capsulato può essere infiltrata microscopicamente oppure può presentare diffusione neoplastica intravascolare, ma non è superata dalla neoplasia, in modo tale che la sua superficie esterna appare integra macroscopicamete e microscopicamente Il tessuto connettivo del seno renale può presentare una infiltrazione non oltre 1-2 mm dalla superficie del parenchima renale (infiltrazione minima, come misurato su preparato istologico) o vi è protrusione della neoplasia capsulata nel seno renale/pelvi renale I vasi del seno renale non sono coinvolti Non si è verificata rottura tumorale prima o durante la chirurgia. L esecuzione di biopsia mediante ago di diametro 18 gauge non modifica lo stadio, mentre l agobiopsia con ago 16 gauge o la biopsia chirurgica determinano passaggio allo stadio II. 6.2 Stadio II Il tumore si estende oltre il rene ma è asportato completamente. Per estensione regionale del tumore oltre il rene nello stadio II si intende l infiltrazione, confermata istologicamente, di almeno una delle seguenti sedi: infiltrazione a tutto spessore della capsula renale/peritumorale con superamento della stessa e infiltrazione del tessuto adiposo perirenale; infiltrazione del tessuto adiposo del seno renale oltre 2 mm dalla superficie del parenchima renale; diffusione neoplastica nei vasi del seno renale; infiltrazione del sistema pelvi-caliceale e dell uretere (confermata istologicamente o dal chirurgo); infiltrazione del surrene per contiguità In tutte le situazioni che rispondono ai criteri di stadio II in cui l asportazione sia descritta dal chirurgo come macroscopicamente completa, vi deve essere conferma istologica dello stato dei margini di resezione (esterno sul tessuto adiposo perirenale e mediale delle strutture dell ilo, dei vasi e dell uretere) Quando il tumore sia stato biopsiato (thru-cut con ago diametro 16 gauge o chirurgia) o vi sia stata piccola rottura tumorale durante l intervento confinata al fianco (extraperitoneale) lo stadio è il II. 17

18 ! La distinzione tra stadio I e II rispetto al seno renale non si avvale più del concetto di immaginario piano ilare, che si è mostrato di difficile applicazione in diversi campioni a causa della distorsione creata dal tumore. Il NWTS ha pertanto introdotto il criterio pratico di definire stadio I solo in presenza di una minima infiltrazione neoplastica nel seno renale o di protrusione nel seno renale/pelvi renale di tumore capsulato. Livelli più estesi di infiltrazione del tessuto adiposo del seno renale o la presenza di tumore nei vasi del seno renale modificano lo stadio in II (vedi anche capitolo 8). 6.3 Stadio III In presenza di una o più delle seguenti situazioni: rottura tumorale pre- o intra-operatoria, con spandimento del tumore oltre il fianco e contaminazione di tutta la cavità peritoneale; metastasi ai linfonodi addominali o pelvici (dell ilo renale e/o delle catene paraaortiche); presenza di emoperitoneo; presenza di residuo tumorale post-chirurgico macro o microscopico (presenza di un margine di resezione in tessuto tumorale) confinato all addome; infiltrazione e trombosi della vena cava; infiltrazione della muscolatura (diaframma, psoas) o per contiguità di organi (fegato, milza, pancreas, colon, stomaco, etc.) o altre strutture addominali; impianti neoplastici sulla superficie peritoneale. 6.4 Stadio IV In presenza di una o di entrambe le seguenti situazioni: metastasi ematogene; metastasi linfonodali a distanza (oltre la regione addomino-pelvica). 6.5 Stadio V Tumore bilaterale sincrono. 18

19 7.0 CHIRURGIA 7.1. La nefrectomia radicale extrafasciale associata a un adeguato campionamento dei linfonodi regionali (o alla linfoadenectomia retroperitoneale monolaterale) rappresenta il trattamento chirurgico d elezione del tumore di Wilms. 7.2 L intervento chirurgico d emblée permette sia una reale stadiazione sia un adeguata caratterizzazione istologica, consentendo la successiva pianificazione terapeutica. 7.3 Le indagini diagnostiche di minima da effettuare preoperatoriamente per un giudizio di operabilità o inoperabilità d emblée sono la radiografia del torace e la TAC addominale con mezzo di contrasto. 7.4 I criteri di operabilità o inoperabilità possono essere formulati in fase preoperatoria, o assai di rado, intraoperatoriamente. 7.5 Criteri preoperatori di inoperabilità (indicazioni alla chemioterapia primaria): trombosi cavale; presenza di adenopatie retroperitoneali; alto rischio di rottura del tumore (aree di colliquazione sottocapsulare); evidente mancata identificazione dei piani di clivaggio con organi o strutture adiacenti stadio V. 7.6 In tutti i casi in cui si decida di non procedere all intervento chirurgico alla diagnosi, è obbligatorio eseguire agobiopsia percutanea (diametro gauge). 7.7 Criteri intraoperatori di inoperabilità (devono rappresentare l eccezione): riscontro di impossibilità tecnica a ottenere un exeresi radicale; presenza di metastasi intra-addominali non evidenziate alle indagini strumentali preoperatorie e non resecabili radicalmente Qualora, nonostante un adeguata valutazione prechirurgica, il chirurgo si trovi intraoperatoriamente in una situazione con alto rischio di rottura tumorale o di altra complicanza o nella certezza di non ottenere un asportazione macroscopicamente completa della neoplasia, è consigliabile soprassedere al tentativo di exeresi. In tale situazione non deve essere eseguita una biopsia chirurgica (che equivale a rottura tumorale confinata al fianco), ma la tecnica consigliata è tramite ago (18-20 gauge). 19

20 7.8 Tecnica chirurgica consigliata. Criteri Generali Ampia laparotomia che consenta un adeguata esplorazione dell addome e un comodo approccio alla neoplasia. L esplorazione routinaria del rene controlaterale non è richiesta. L accesso al retroperitoneo destro e sinistro può essere eseguito attraverso lo scollamento delle sole docce paracoliche seguito dalla medializzazione dei segmenti colici mobilizzati o, per le neoplasie del rene destro, scollando anche la radice del mesentere fino al Traitz. In questa fase, preparatoria all intervento, il chirurgo è in grado di valutare: la presenza di metastasi intra-addominali non asportabili con intento di radicalità (in questo caso si procederà a biopsia e demarcazione con clips per consentire l eventuale radioterapia mirata); l estensione della neoplasia a strutture od organi vicini non asportabili radicalmente o resecabili solo con interventi demolitivi o ad alta morbilità; un alto rischio di rottura del tumore; l impossibilità di eseguire un intervento macroscopicamente radicale La nefrectomia radicale extrafasciale comporta necessariamente la legatura dei vasi renali all origine (in successione: prima l arteria o le arterie poi la vena/e) ponendo particolare attenzione alla possibile presenza di trombi neoplastici misconosciuti agli esami radiologici preoperatori La ghiandola surrenalica deve sempre essere interamente asportata nei tumori del polo superiore o nelle grosse neoplasie che coinvolgono tutto il rene Non è necessario eseguire una ureterectomia radicale L intervento deve considerarsi corretto se insieme alla rimozione del rene con le sue fasce si esegue un adeguato campionamento dei linfonodi retroperitoneali (Shamberger RC, 1999). In presenza di dubbio di diffusione linfonodale extraregionale (es. linfonodi mesenterici) è sempre indicato asportare i linfonodi sospetti (posizionando clips) La resezione di strutture o organi contigui non è quasi mai richiesta in quanto il TW, anche di grosse dimensioni, solo raramente ha caratteristiche infiltranti In caso di riscontro intraoperatorio di interessamento o infiltrazione neoplastica di strutture o organi contigui (es. colon, milza, pancreas) l intervento chirurgico può essere eseguito in prima istanza solo se vi è la certezza di eseguire un intervento radicale senza esporre il paziente a un aumento della morbilità o a interventi mutilanti. 20

21 ! eventuali rotture pre o intraoperatorie (anche spillage del tumore) e la presenza di emoperitoneo devono essere segnalate dettagliatamente nella scheda chirurgica. 7.9 Situazioni particolari Trombosi della vena cava. In presenza di trombosi nella vena cava sottoepatica, una volta legata l arteria o posizionata una clip per interromperne il flusso, si mobilizza la cava sotto- e sopra-renale legando le vene lombari e le vene gonadiche. Successivamente si posizionano i vessel elastici cranialmente al trombo, sulla cava sotto renale e sulla vena renale controlaterale e dopo aver interrotto il flusso si esegue la cavotomia e la rimozione del trombo neoplastico e la successiva sutura del vaso. Si protegge il campo operatorio dal trombo neoplastico e si procede nell intervento di nefrectomia radicale se possibile in blocco con il trombo stesso. Le trombosi cavali alte così come quelle estese fino all atrio vanno operate in circolazione extracorporea e in ambiente cardiochirurgico Chirurgia delle metastasi polmonari La chirurgia delle metastasi polmonari verrà considerata se la chemioterapia non sarà in grado di indurne la remissione completa (indicazioni alla metastasectomia: paragrafo ); I tempi della chirurgia delle metastasi devono essere pianificati collegialmente, alla settimana 7, dopo la prima fase di chemioterapia (REGIME E), e comunque dopo la rimozione del tumore renale; La tecnica chirurgica sarà in relazione alla situazione metastatica (metastasi polmonari mono-bilaterali, sede). L approccio sarà con una toracotomia semplice o duplice (possibilmente con risparmio dei muscoli) o con sternotomia; La toracoscopia, poiché non fornisce le stesse garanzie di radicalità, che rappresenta il fine della metastasectomia, non costituisce un approccio adeguato TW bilaterale (vedi anche Addendum A) La prognosi dei pazienti con TW stadio V è buona. La presenza di neoplasia bilaterale si associa però a un aumento del rischio di sviluppare una insufficienza renale cronica. In questi casi la chirurgia deve mirare a conservare la maggiore quantità possibile di parenchima renale sano: per tale motivo è sempre indicato procedere a una chemioterapia primaria; Il tempo della chirurgia verrà stabilito in base al grado di risposta alla chemioterapia; La scelta delle modalità tecniche della chirurgia conservativa sono lasciate al chirurgo operatore. L intento di conservare una funzionalità renale adeguata deve essere così forte che in presenza di TW multifocale, se non è possibile eseguire una 21

22 nefrectomia parziale o una wedge excision, è indicato ricorrere alla semplice enucleoresezione Chirurgia conservativa nei pazienti affetti da sindromi predisponesti al tumore di Wilms Vi sono situazioni in cui è indicata una nefrectomia parziale o una resezione a cuneo, in genere sempre dopo chemioterapia primaria. Si ribadisce che nel caso di TW classico (monolaterale, insorto in pazienti con reni normofunzionanti, non sindromici) la chirurgia di elezione è rappresentata dalla nefrectomia radicale. La categoria che potrebbe beneficiare di un approccio chirurgico conservativo è rappresentata da pazienti con: TW bilaterale; monorene; possibilità di insorgenza di problematiche inerenti alla funzionalità renale residua; sindromi predisponesti l insorgenza di un tumore metacrono I pazienti sottoposti a un trattamento chirurgico diverso dalla nefrectomia radicale (tumorectomia, nefrectomia parziale) saranno esclusi dallo studio; si intende però proseguire nella raccolta dei dati riguardo al follow-up di questi pazienti Nel caso in cui, rientrando nelle categorie elencate al paragrafo , si proceda a un intervento conservativo è importante ribadire che: l enucleoresezione, a parte situazioni particolari nel Wilms bilaterale, non è da considerarsi un trattamento chirurgico adeguato; l utilizzo dell ecografia intraoperatoria è fortemente raccomandato, poiché il riscontro di aree sospette in altre sedi del rene residuo impone la nefrectomia radicale; Controindicazioni a eseguire una nefrectomia parziale in pazienti con le caratteristiche espresse al punto sono: rottura pre-operatoria del tumore o pregressa biopsia chirurgica; tumore inizialmente infiltrante organi o strutture extrarenali o con metastasi intra-addominali; metastasi linfonodali visibili alla TAC pre-chemioterapia; trombosi venosa pre-chemioterapia; neoplasia centrorenale; tumore che interessa il bacinetto o i calici; pregressa ematuria; nefroblastoma con anaplasia diffusa. 22

23 8.0 ANATOMIA PATOLOGICA 8.1 Introduzione Le caratteristiche morfologiche, immunofenotipiche, clinico-prognostiche e genetico-molecolari proprie del tumore di Wilms e le sue differenze rispetto ad altri tumori pediatrici del rene che in passato venivano a esso assimilati sono state meglio definite dagli studi consecutivi effettuati sia dal NWTS che dalla SIOP. Allo stesso tempo, è in continuo aumento il numero di nuove entità descritte a insorgenza nel rene in età pediatrica. Esse sono rappresentate da: entità descritte per la prima volta e definite in base alla applicazione di metodiche diagnostiche sempre più sofisticate, come l immunocitochimica, la citogenetica classica e la genetica molecolare; entità già note, a insorgenza renale ma non caratteristiche dell età pediatrica oppure tipiche di altre sedi, in particolare dei tessuti molli Sulla base di queste acquisizioni, è stata formulata nell'ambito del Gruppo Anatomo-Patologico dell'aieop una "Classificazione dei tumori renali pediatrici" che comprende tutti i tumori renali a possibile insorgenza in età pediatrica (tabella a piè di pagina) e che fa riferimento a uno schema di relazione morfologica, istogenetica, clinico-prognostica e genetico-molecolare fra i vari istotipi. In particolare, il TW ha un identità ben definita, diversa sul piano istopatologico e genetico-molecolare dal sarcoma a cellule chiare del rene e dal tumore rabdoide del rene, che vengono considerati come entità distinte, pur essendo comunque contemplati nel piano terapeutico di questo Protocollo. 23

24 8.1.3 Con i moderni schemi terapeutici le uniche variabili associate alla prognosi sono risultate: lo stadio clinico-patologico, correlato all aggressività della neoplasia; la presenza di anaplasia, marcatore predittivo di resistenza alla chemioterapia Nel presente protocollo è richiesta anche la segnalazione di presenza di componente blastematosa diffusa residua dopo chemioterapia, parametro risultato di valore prognostico sfavorevole se persistente dopo chemioterapia primaria negli studi effettuati dal gruppo SIOP.! Rispetto alla parte anatomopatologica del precedente protocollo sono cambiati i criteri di definizione: dell anaplasia focale e diffusa, di stadio II. 8.2 Nuovi criteri di definizione di anaplasia focale e diffusa L anaplasia è da considerare come marcatore predittivo della risposta alla chemioterapia, presente nei cloni resistenti ai chemioterapici usati, ne indotta ne modificata dalla terapia Nell'attuale diagnostica istopatologica del TW è essenziale la valutazione di: presenza o assenza di anaplasia quantità dei focolai anaplastici sede di occorrenza (topografia) dei focolai anaplastici Definizione di presenza di anaplasia Per quanto riguarda la definizione di anaplasia, rimangono validi i criteri già riportati nel precedente protocollo, descritti da Zuppan et al. nel 1988 e costituiti dalla presenza contemporanea nello stesso caso, anche se non nello stesso campo microscopico, di tre criteri morfologici: ingrandimento nucleare di almeno 3 volte rispetto alle cellule adiacenti dello stesso tipo cellulare; ipercromasia dei nuclei ingranditi; mitosi atipiche e generalmente multipolari Definizione di anaplasia focale o diffusa L'anaplasia, quando presente, dovrà essere definita come focale o diffusa, seguendo il criterio quantitativo + il criterio topografico (questo ultimo inteso come "stadiazione patologica della anaplasia", che segue i criteri della stadiazione patologica della neoplasia, come descritto da Faria et al. nel 1996). Quando si valuta la quantità e la topografia dell anaplasia, è richiesta la presenza di un solo criterio per definire quel focolaio come anaplastico. 24