[Numero 4. Novembre2008] Trattamento dell ipotiroidismo negli adulti

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1 [Numero 4. Novembre2008] Trattamento dell ipotiroidismo negli adulti Titolo originale: "Management of hypothyroidism in adults" Rivista e Riferimenti di pubblicazione: BMJ 2008;337:a801 Recensione a cura di: Carlo Fedele Marulli Indirizzo dell'articolo: Visita Parole chiave: Introduzione L ipotiroidismo è considerato una malattia moto frequente nel mondo occidentale in Inghilterra l incidenza della forma primitiva è del 3.5/1000 nelle donne e del 0.6/1000 nei maschi. Il trattamento dell ipotiroidismo è considerato in genere semplice e di solito viene effettuato nell ambito delle cure primarie. Studi trasversali hanno comunque dimostrato che tra il 40 ed il 48% dei pazienti non sono trattati adeguatamente. (1-2) Le cause di ipotiroidismo La causa più frequente è una tiroidite autoimmune che si può associare con un gozzo (Tiroidite di Haschimoto) o anche con un atrofia della ghiandola; l ablazione radioterapica o la tiroidectomia a seguito di un ipertiroidismo o di un cancro sono altre due cause importanti. Meno spesso sono in causa farmaci o cause ipofisarie o ipotalamiche. L ipotiroidismo congenito secondario ad aplasia o ipoplasia della ghiandola o a difetti nella sintesi degli ormoni tiroidei si verifica ogni 4000 nascite. In alcune parti del mondo persistono carenze di iodio che possono comportare sia problemi dell accrescimento che una forma di ipotiroidismo interessante i bambini o gli adolescenti. Come si presentano i pazienti con ipotiroidismo Di solito le tiroiditi autoimmuni producono solo una modesta riduzione nella produzione di ormoni per cui i sintomi di esordio sono subdoli e si sviluppano in tempi lunghi. I sintomi più frequenti vanno dall astenia e da lievi turbe della memoria sino a gravi turbe dello stato di coscienza (coma mixedematoso) vedi Box 1. Box1 - Sintomi di presentazione dell ipotiroidismo diagnosticare un Ipotiroidismo La diagnosi di ipotiroidismo è confermato da valori di TSH al di sopra del limite massimo di riferimento; gli adulti che presentano sintomi hanno di solito valori di TSH > 10 mu/l con associati bassi livelli di tiroxina libera o totale, altri hanno forme di ipotiroidismo meno importanti con TSH compreso tra 5 e10 mu/l e livelli di tiroxina normali in questi casi si parla di ipotiroidismo subclinico o di ipotiroidismo lieve. Il livello di triiotironina serica può essere normale anche in forme di grave ipotiroidismo per cui la sua determinazione non è di alcun aiuto; se si tratta di una forma autoimmune si possono riscontrare elevati livelli di anticorpi antiperossidasi nel 90% ed antitiroidei nel 70% dei pazienti. trattamento dei pazienti affetti da ipotiroidismo Nella figura seguente è illustrato un semplice algoritmo per il trattamento di questa condizione

2 I pazienti con TSH > di 10 mu/l dovrebbero essere subito trattati (3-4); dato che tale terapia deve essere continuata per tutta la vita sarebbe buona norma riconfermare l elevazione del TSH su un secondo campione, oltre a migliorare le condizioni generali la terapia può migliorare anche un eventuale dislipidemia associata; a meno che non si tratti di forme secondarie all uso di farmaci (amiodarone, interferone, litio) o che ci si trovi nella fase di regressione di una tiroidite (postpartum, o tiroidite dolorosa subacuta) vi sono poche possibilità che tale condizione regredisca spontaneamente. Ipotiroidismo subclinico TSH tra 5 e 10 mu/l con livelli di tiroxina normali esistono dubbi sull opportunità di trattare tali pazienti in uno studio con un follow up di 20 anni il rischio che tali pazienti andassero incontro ad un ipotiroidismo franco era molto basso (5). Due recenti metanalisi (6-7) hanno dimostrato un associazione tra ipotiroidismo subclinico e la morbo-mortalità cardiovascolare ma non è stato confermato in un'altra metanalisi un effetto protettivo della somministrazione di tiroxina (8); negli ultraottantacinquenni tale condizione pare legata ad un aumento della longevità; anche un gruppo di esperti ha recentemente ribadito la non necessità di un trattamento sostitutivo in tali pazienti. In pratica il TSH andrebbe ripetuto insieme al dosaggio degli anticorpi antiperossidasi entro tre mesi dal primo dosaggio. Un aumento transitorio di TSH può essere evidenziato durante la convalescenza da malattie non tiroidee. Se il paziente ha sintomi suggestivi di ipotiroidismo e se l aumento di TSH persiste può essere ragionevole effettuare un ciclo di cura per 3-6 mesi; se non si hanno miglioramenti, come succede in quasi la metà dei pazienti, è opportuno continuare la cura; se il paziente non ha sintomi di ipotiroidismo ed il livello di TSH si mantiene costante in presenza di anticorpi antiperossidasi il rischio di una progressione verso una forma di ipotiroidismo franco è meno del 5% l anno per cui è sufficiente un controllo di laboratorio annuale, se invece non sono presenti anticorpi antiperossidasi è sufficiente un controllo di TSH triennale (3). Fanno eccezione le gravide e le donne che hanno intenzione di iniziare una gravidanza in quanto in questi casi il trattamento è sempre obbligatorio. Pazienti con sintomi di ipotiroidismo ma con livelli di TSH normali sebbene la presenza di ipotiroidismo primitivo può essere esclusa in presenza di livelli di TSH normali e se non è disponibile il risultato di un dosaggio di tiroxina libera ci si potrebbe trovare

3 in presenza di ipotiroidismo da cause ipofisarie o ipotalamiche ma in questo caso di solito ci sono altre deficienze ormonali ed altri sintomi (per esempio bassi livelli di gonadotropine e sintomi di menopausa, amenorrea, galattorrea, disfunzione erettile). Dato che può essere presente anche un deficit adrenalinico è opportuna una valutazione della funzione ipofisaria completa prima di iniziare il trattamento con tiroxina. Come trattare l ipotiroidismo la levotiroxina è il trattamento di scelta; sebbene essa venga somministrata a partire da una dose di 25-50µg/die con aumenti successivi, un RCT ha dimostrato che per molti pazienti questo approccio non è necessario ed è troppo dispendioso (9) così che in molti pazienti si può partire con la dose piena; fanno eccezioni gli ultrasessantenni e i pazienti con cardiopatia ischemica. La richiesta di tiroxina dipende dalla massa corporea magra ed una dose di 1,6 µg/kg/die è in genere sufficiente per portare i pazienti all eutiroidismo questa dose corrisponde ad un dosaggio di 100 µg/die per una donna di 60 Kg e di 125 per un maschio di 75 Kg. Quando si decide di somministrare tiroxina in pazienti con ipotiroidismo subclinico è opportuno iniziare con una dose piena ( µg) perché non si è sicuri che i sintomi possano dipendere da ipotiroidismo. Controllare la terapia Il dosaggio del TSH rimane il metodo migliore, tranne che nelle persone con malattia ipofisaria; nelle forme di ipotiroidismo di vecchia data non trattate si verifica un ipertrofia della porzione tireotropa dell ipofisi per cui sono necessari da 3 a 6 mesi prima che il livello del TSH ritorni nel range di normalità anche nei pazienti con dose piena di tiroxina. Dopo aver iniziata una terapia il TSH va controllato a distanza di 8-12 settimane. Sebbene un dosaggio annuale possa essere sufficiente in chi assume una dose stabile di tiroxina, alcune condizioni sono associate con variazioni delle richieste di tiroxina come la gravidanza, chi fa uso di estrogeni, e quando si verificano importanti variazioni di peso (10); le dosi di tiroxina necessarie tendono a ridursi con l invecchiamento sia per una ridotta clearance sia per una massa magra più bassa. Quale livello di TSH raggiungere Lo scopo del trattamento è fare in modo che il paziente si senta bene e la dose di tiroxina dovrebbe essere aggiustata in maniera che il livello di TSH sia a metà del range di normalità, se comunque il paziente si sente bene con un livello di TSH nella metà superiore del range di normalità non è necessario alcun aggiustamento. Se invece persiste affaticamento, sonnolenza, lievi disturbi della coscienza (dimenticanze, stordimento) è ragionevole aumentare la dose di 25 µg al di o a giorni alterni. Uno studio in aperto (11) ha dimostrato che aumentare le dosi di tiroxina sino a raggiungere la soppressione del TSH (<01 µg) è associato con un miglioramento delle condizioni generale ma questi dati non sono stati confermati da un RCT (12). Un livello soppressivo di TSH (<0.1 µg) dovrebbe essere sempre evitato, un livello tra 0.1 e 0.4 mu/l può essere accettato in pazienti giovani che non si sentono bene prendendo una dose più bassa di tiroxina; bassi livelli di TSH negli anziani (>60 anni) impongono una riduzione della dose di 25µg al giorno o a giorni alterni. Una metanalisi ha dimostrato che bassi livelli di TSH aumentano negli anziani (<60 anni) il rischio di osteoporosi (13) e uno studio osservazionale longitudinale ha dimostrato che bassi livelli di TSH aumentano di tre volte il rischio di Fibrillazione atriale (14). Problemi della terapia sostitutiva con Tiroxina Presenza di livelli anormali di TSH persistentemente un paziente non compliante può essere un problema; quando la tiroxina è stata assunta solo il giorno dell esame del sangue, si verifica un aumento o normalizzazione dei livelli circolanti di tiroxina ma il TSH rimane alto. In considerazione della lunga emivita della tiroxina il paziente nel giorno in cui non l assume non ha alcun fastidio e nel caso venga omessa una dose si deve consigliare di assumere in quella giornata una dose doppia tranne che in presenza di attacchi cardiaci ischemici o di fibrillazione atriale. Un piccolo studio randomizzato ha dimostrato che somministrare l intera dose una sola volta la settimana è un regime sicuro e può essere provato nei pazienti refrattari (15). Meno frequentemente un basso dosaggio di TSH può persistere, anche se la terapia sostitutiva è effettuata regolarmente, in questi casi possono

4 essere responsabili farmaci (vedi Tabella 1) o malassorbimento. E opportuno escludere la presenza di malattia celiaca o di gastrite autoimmune. Tab. 1 - Farmaci che influenzano il dosaggio di levotiroxina Persistenza dei disturbi nonostante TSH ben controllato In questi casi bisogna pigliare in considerazioni altri problemi se ad esempio un paziente dovesse avere un peggioramento dei propri sintomi nonostante l uso della tiroxina bisogna pigliare in considerazione la possibilità di una malattia di Addison; altre condizioni di natura autoimmunitaria come l anemia perniciosa possono coesistere con un ipotiroidismo ed essere la causa fondamentale dei disturbi del paziente; anche in caso di apnea notturna possono essere presenti sintomi simili a quelli dell ipotiroidismo come difficoltà di concentrazione ed aumento di peso. Se il livello di TSH è sopra 1.5 mu/l potrebbe essere opportuno un lieve incremento della dose di tiroxina di 25 µg a giorni alterni o spostare la somministrazione alla sera in modo da incrementarne l assorbimento. Trattamento dell ipotiroidismo nei pazienti anziani e nei cardiopatici poiché i pazienti che soffrono di ipotiroidismo di vecchia data sono spesso anche bradicardici questo può mascherare la presenza di una coronaropatia asintomatica (16) per cui nei pazienti con più di 60 anni o con coronaropatia la levotiroxina dovrebbe essere usata con prudenza; in particolare nei pazienti con forme più grave in cui il TSH >50 mu/l, come nei g/di da aumentarecoronaropatici la dose iniziale dovrebbe essere tra 12,5 e 25 ogni 3-6 settimane sino a raggiungere l eutiroidismo. Ipotirodismo in gravidanza è associato con problemi ostetrici e con problemi dello sviluppo fetale; è necessario inviare la paziente da uno specialista. Soggetto da sottoporsi a screening È una questione controversa; una recente revisione non ha trovato prove convincenti per raccomandare lo screening di routine nella popolazione adulta (17). L e linee guida inglesi sul corretto uso dei test di laboratorio raccomandano di sottoporre a screening le persone ad alto rischio. Pazienti con Sindrome di Down o Turner Pazienti che assumono farmaci come Amiodarone, Litio, Rifampicina, Talidomide, Interferone. Pazienti che hanno subito trattamenti radioterapici alla nuca o abbiano assunto radioiodio. Pazienti sottoposti a tiroidectomia subtotale. Pazienti con diabete di tipo 1 o con M di Addison Utilità nel combinare la triiodotironina con la tiroxina Diversi studi hanno preso in considerazione se può essere utile combinare questi due farmaci. Un recente studio prospettico ha dimostrato che l uso della sola tiroxina è sufficiente per raggiungere livelli normali di triiodironina dopo una tiroidectomia totale. Una metanalisi che ha preso in esame 11 studi con più di 1000 partecipanti non ha mostrato alcun vantaggio della terapia combinata (19).

5 Utilità nella somministrazione di estratti di tiroide di maiale Questa sostanza non è stata mai confrontata con la levotiroxina il suo costo è anche maggi ore e non offre alcun vantaggio. Opportunità di ricorrere ad uno specialista Molti pazienti possono essere trattati nell ambito delle cure primarie, il ricorso alla consulenza specialistica è comunque indicato nel caso in cui i sintomi dei pazienti non migliorino o peggiorino dopo terapia con levotiroxina o i livelli di TSH persistano elevati anche se viene assunta la dose piena di farmaco o siano presenti malattie cardiache o in gravidanza. Suggerimenti per i non specialisti Possono trascorrere diversi mesi prima che i sintomi scompaiono, anche se i valori degli esami sono rientrati nella normalità Se i livelli di TSH persistono elevati dopo dosi adeguate di Tiroxina sospettare una scarsa compliance o interferenza di farmaci o un malassorbimento come ad esempio una malattia celiaca non diagnosticata Se viene somministrato un nuovo farmaco accertasi che esso non interferisca con l assorbimento di Tiroxina o nonne riduca l effetto, il fero e i sali di calcio interferiscono Di solito è sufficiente monitorare la terapia tramite il dosaggio di TSH eccetto nei pazienti con disturbi ipofisari o ipotalamici Considerare il ricorso ad uno specialista se i sintomi non migliorano o peggiorano dopo trattamento con levotiroxina, se i livelli di tiroxina persistono elevati anche dopo una dose piena di levotiroxina se esistono patologie accessori come una cardiopatia ischemica ed in caso di gravidanza. Cosa dire ad un paziente di nuova diagnosi La tiroxina ha un emivita di una settimana per cui possono essere necessari sette giorni o più per sentirsi meglio Se sono presenti debolezza muscolare, rigidità o disturbi cognitivi possono essere necessari sino a 6 mesi perché scompaiano La tiroxina dovrebbe essere presa a stomaco vuoto per massimizzare il suo assorbimento Il trattamento deve durare tutta la vita e sono necessari solo piccoli aggiustamenti sulla base dei risultati degli esami annuali. Importanza per la pratica clinica e commenti del revisore La revisione rappresenta un importante messa a punto sul trattamento di una patologia frequente e cronica, in particolare pare importante la chiara affermazione che la sua terapia sia di spettanza della medicina generale e come il ricorso allo specialista debba essere limitato a condizioni particolari e ben definite. Interessante, peraltro anche la precisazione sulla dose starting di levotiroxina e sull inutilità della terapia con tiroide di maiale. Precise indicazioni anche sui tempi di fallow up che invece di solito sono estremamente brevi. Bibliografia 1. Canaris GJ, Manowitz NR, Mayor G, Ridgway EC. The Colorado thyroid disease prevalence study. Arch Intern Med 2000;160: Parle JV, Franklyn JA, Cross KW, Jones SR, Sheppard MC. Thyroxine prescription in the community: serum thyroid stimulating hormone level assays as an indicator of undertreatment or overtreatment. Br J Gen Pract 1993;43: UK Guidelines for the use of thyroid function tests. Association of Clinical Biochemistry, British Thyroid Association, British Thyroid Foundation. 4. Surks MI, Ortiz E, Daniels GH, Sawin CT, Col NF, Cobin RH, et al. Subclinical thyroid disease: scientific review and guidelines for diagnosis and management. JAMA 2004;291:

6 5. Vanderpump MP, Tunbridge WM, French JM, Appleton D, Bates D, Clark F, et al. The incidence of thyroid disorders in the community: a twenty-year follow-up of the Whickham survey. Clin Endocrinol (Oxf) 1995;43: Ochs N, Auer R, Bauer DC, Nanchen D, Gussekloo J, Cornuz J, et al. Meta-analysis: subclinical thyroid dysfunction and the risk for coronary heart disease and mortality. Ann Intern Med 2008;148: Razvi S, Shakoor A, Vanderpump M, Weaver JU, Pearce SH. The influence of age on the relationship between subclinical hypothyroidism and ischemic heart disease: a metaanalysis. J Clin Endocrinol Metab Villar HC, Saconato H, Valente O, Atallah AN. Thyroid hormone replacement for subclinical hypothyroidism. Cochrane Database Syst Rev 2007(3):CD Roos A, Linn-Rasker SP, van Domburg RT, Tijssen JP, Berghout A. The starting dose of levothyroxine in primary hypothyroidism treatment: a prospective, randomized, doubleblind trial. Arch Intern Med 2005;165: Arafah BM. Increased need for thyroxine in women with hypothyroidism during estrogen therapy. N Engl J Med 2001;344: Carr D, McLeod DT, Parry G, Thornes HM. Fine adjustment of thyroxine replacement dosage: comparison of the thyrotrophin releasing hormone test using a sensitive thyrotrophin assay with measurement of free thyroid hormones and clinical assessment. Clin Endocrinol (Oxf) 1988;28: Walsh JP, Ward LC, Burke V, Bhagat CI, Shiels L, Henley D, et al. Small changes in thyroxine dosage do not produce measurable changes in hypothyroid symptoms, wellbeing, or quality of life: results of a double-blind, randomized clinical trial. J Clin Endocrinol Metab 2006;91: Uzzan B, Campos J, Cucherat M, Nony P, Boissel JP, Perret GY. Effects on bone mass of long term treatment with thyroid hormones: a meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab 1996;81: Sawin CT, Geller A, Wolf PA, Belanger AJ, Baker E, Bacharach P, et al. Low serum thyrotropin concentrations as a risk factor for atrial fibrillation in older persons. N Engl J Med 1994;331: Grebe SK, Cooke RR, Ford HC, Fagerstrom JN, Cordwell DP, Lever NA, et al. Treatment of hypothyroidism with once weekly thyroxine. J Clin Endocrinol Metab 1997;82: Bernstein R, Muller C, Midtbo K, Smith G, Haug E, Hertzenberg L. Silent myocardial ischemia in hypothyroidism. Thyroid 1995;5: Screening for thyroid disease: recommendation statement. Ann Intern Med 2004;140: Jonklaas J, Davidson B, Bhagat S, Soldin SJ. Triiodothyronine levels in athyreotic individuals during levothyroxine therapy. JAMA 2008;299: Grozinsky-Glasberg S, Fraser A, Nahshoni E, Weizman A, Leibovici L. Thyroxine-triiodothyronine combination therapy versus thyroxine monotherapy for clinical hypothyroidism: metaanalysis of randomized controlled trials. J Clin Endocrinol Metab 2006;91: Progettoasco.it