SINOSSI. Obiettivi dello studio

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1 SINOSSI Titl Chemiterapia neadiuvante a base di dcetaxel, cisplatin e 5-flururacile (TPF) seguita da raditerapia e chemiterapia cncmitante cetuximab a cnfrnt cn raditerapia e chemiterapia cncmitante cetuximab in pazienti cn carcinma a cellule squamse della testa-cll lcalmente avanzat. Studi randmizzat, di fase III cn disegn fattriale. Spnsr A.V.A.P.O. (Assciazine Vlntari Assistenza Pazienti Onclgici) Ricerche Ospedale Civile SS. Givanni e Pal Venezia Fase clinica III Obiettivi dell studi Primari Valutare l efficacia in termini di spravvivenza glbale di una chemiterapia neadiuvante cn il regime TPF, seguita da un trattament cncmitante alla raditerapia cn chemiterapia cetuximab Valutare la tllerabilità di un trattament cncmitante alla raditerapia cn cetuximab rispett ad un trattament cncmitante di tip chemiterapic preceduti men da chemiterapia neadiuvante Secndari Valutare : il tass di rispste cmplete radilgiche e patlgiche alla fine del trattament la durata della rispsta la spravvivenza libera da prgressine la tssicità ematlgia e nn ematlgia la durata della raditerapia il numer di interruzini precci le rispste radilgiche cmplete durante il trattament raditerapic il prfil bilgic più frequentemente espress in pazienti cn tumre della testa e del cll. la crrelazine tra espressine di marcatri bilgici, la rispsta al trattament e la spravvivenza glbale nei diversi bracci. la qualità della vita mediante il questinari EORTC QLQ-C30 Disegn dell studi Quest studi di fase III, randmizzat, multicentric, in apert cn disegn fattriale rappresenta la prsecuzine di un precedente studi di fase II, randmizzat, che ha valutat l efficacia di un trattament di chemiraditerapia cncmitante preceduta men da chemiterapia neadiuvante a base di TPF nel tumre del testa-cll lcalmente avanzat. L studi, in accrd al disegn fattriale, cnsiste in due sttstudi indipendenti tra lr, che segun differenti schemi di randmizzazine e che hann differenti biettivi. I pazienti inclusi verrann sttpsti a una dppia randmizzazine: Prima randmizzazine: chemiterapia neadiuvante a base di TPF vers nessuna terapia neadiuvante Secnda randmizzazine: raditerapia e chemiterapia cncmitanti vers raditerapia e cetuximab cncmitanti Sinssi in italian Pagina 1 di 7

2 Numer di pazienti 420 Criteri di eligibilità I criteri di stratificazine alla randmizzazine sarann: - Stadi T (T1-2 vs T3-4) - Stadi N (N0-1 vs N2-3) - Sede del tumre primari (cav rale e rfaringe vs ipfaringe) Alla fine dell studi di fase II un Cmitat Indipendente di Mnitraggi dell studi ha rivist i dati riguardanti il tass di rispsta e i prfili di sicurezza, decidend di prseguire la sperimentazine cn un studi di fase III. Cme inizialmente pianificat, i pazienti arrulati nell studi di fase II sarann inclusi nella valutazine dei dati dell studi di fase III. Criteri d inclusine Diagnsi citlgica istlgica di carcinma squams della testa-cll La sede primaria del tumre deve essere una delle seguenti: cav rale, r-faringe, ip-faringe. Sarann esclusi i seguenti tumri a causa della lr mancanza di respnsività alla chemiterapia: tumri delle cavità nasali e paranasale e del nasfaringe Stadi III IV in mancanza di metastasi a distanza, valutat tramite radigrafia del trace, ecgrafia addminale, TAC (in cas di anrmalità dei parametri di funzinalità epatica): scintigrafia ssea in cas di sintmatlgia lcale Una più lesini misurabili uni bidimensinalmente Tumri cnsiderati inperabili dp valutazine multidisciplinare (chirurg, nclg medic, raditerapista). Criteri di inperabilità sn da cnsiderarsi: Nn resecabilità per mtivi tecnici: fissazine/invasine tumrale alla base del crani delle vertebre cervicali, interessament del nasfaringe, e dei linfndi giudizi dell sperimentatre basat sulla scarsa curabilità. In questa categria sn inclusi: Tutti gli stadi T3-4 Tutti gli stadi N2-3, ad esclusine dell stadi T1 N2 Pazienti candidati a preservazine d rgan Nessun precedente trattament chemiterapic, raditerapic chirurgic (ad esclusine della bipsia) Età >18 anni Karnfsky Perfrmance Status >70 (ECOG 0-1) Nn dipendenza da alcl Aspettativa di vita >6 mesi Adeguata funzinalità midllare, epatica e renale definita cme: Ematlgia Neutrfili > 2 x 10 9 /L piastrine > 100 x 10 9 /L Epatica emglbina > 10 g/dl Bilirubina ttale < 1 x ULN ASAT e ALAT <2.5 x ULN Fsfatasi alcalina <5 x ULN Pazienti cn ASAT ALAT >1.5 x ULN in assciazine Sinssi in italian Pagina 2 di 7

3 Criteri d esclusine Durata dell studi Regimi di trattament Terapia cncmitante di RTX+CHT cetuximab Renale ad un valre di fsfatasi alcalina >2.5 x ULN nn sn eligibili Creatinina serica <1 x ULN (in cas di valri brderline la clearance della creatinina deve essere >60mL/min calclata mediante il metd di Cckcrft-Gault) Rilasci del cnsens infrmat scritt prima di qualsiasi prcedura del prtcll. Rilasci del cnsens infrmat per la valutazine dei bimarcatri nel sangue. Rilasci del cnsens infrmat per la cnservazine del materiale bilgic. Dnne in gravidanza in allattament e dnne in età fertile che nn utilizzin adeguati metdi cntraccettivi Tumri precedenti cncmitanti in altre sedi. Sn da cnsiderarsi eligibili pazienti cn carcinma in situ della cervice uterina, basalima carcinma a cellule squamse della cute se adeguatamente trattati, altre neplasie sttpste ad intervent chirurgic curativ e cn nessuna evidenza di malattia da almen 5 anni. Qualsiasi precedente chemiterapia raditerapia Neurpatia periferica sintmatica di grad >2, secnd i criteri NCIC-CTG Ipacusia di grad >2, secnd i criteri NCIC-CTG Altre malattie serie cndizini mediche che includan: Cardipatia instabile nnstante il trattament, infart del micardi nei 6 mesi precedenti la randmizzazine Stria di disrdini neurlgici psichiatrici inclusa la demenza Infezini in att nn cntrllate Ulcera peptica attiva Ipercalcemia Brncpneumpatia crnica struttiva che abbia richiest l spedalizzazine nell ann precedente la randmizzazine Ipersensibilità al plisrbat 80 Necessità di nutrizine per via endvensa Perdita di pes superire al 20% del pes crpre nei 3 mesi precedenti la randmizzazine Trattament cncmitante cn altri farmaci neplastici Partecipazine ad altr studi sperimentale nei 30 girni precedenti la randmizzazine Il perid di reclutament dei pazienti ha una durata attesa di circa 4 anni. Al fine di valutare la spravvivenza glbale, si prevede un fllw-up della durata di almen 2 anni. La durata ttale massima dell studi sarà quindi di circa 6 anni. Raditerapia Tumre: 70 Gy in un unic frazinament girnalier (2 Gy x1/die, 5 girni/settimana per 7 settimane). Linfndi: almen 50 Gy in un unic frazinament girnalier (2 Gy x1/die, 5 girni/settimana per 6 settimane) in pazienti candidati alla dissezine del Sinssi in italian Pagina 3 di 7

4 cll. NB: Nei pazienti N0-N1 e in pazienti nn candidati alla dissezine del cll, la dse ttale di raditerapia dvrebbe essere almen di 60 Gy. Chemiterapia Cisplatin sarà smministrat alla dse di 20 mg/m 2 /die in infusine IV della durata di 30 minuti dal girn 1 al girn 4. 5-FU sarà smministrat alla dse di 800 mg/m 2 /die in infusine cntinua IV per 4 girni a partire dalla cnclusine dell infusine del cisplatin del girn 1. Entrambi i farmaci verrann smministrati durante le settimane 1 e 6 di irradiazine, a partire dal 1 girn di raditerapia. CHT neadiuvante seguita da terapia cncmitante di RTX +CHT cetuximab Cetuximab Cetuximab sarà dat alla dse iniziale di 400 mg/m 2, 7 girni prima dell inizi della raditerapia cme infusine IV della durata di 120 minuti. Le dsi successive sarann di 250 mg/ m 2 smministrate in infusine IV della durata di 60 minuti, settimanalmente per 7 vlte. CHT neadiuvante (TPF): Dcetaxel verrà smministrat alla dse di 75 mg/m² per infusine IV della durata di 60 minuti il girn 1, seguit da cisplatin alla dse di 80 mg/m² per infusine IV della durata cmpresa tra i 30 minuti e i 180 minuti. L infusine cntinua IV di 5-FU alla dse di 800 mg/m 2 /die dal girn 1 al girn 4 a partire dalla cnclusine dell infusine del cisplatin del girn 1. I cicli verrann ripetuti gni 3 settimane fin ad un ttale di 3 cicli. Il prim girn di chemiterapia sarà cnsiderat cme girn 1. Dp 3-5 settimane dalla fine del trattament neadiuvante, i pazienti riceverann un trattament cncmitante di raditerapia e chemiterapia cetuximab, secnd quant spra riprtat. Durata del trattament Valutazine La smministrazine di dcetaxel dvrà essere preceduta dalla premedicazine a base di: - terapia antibitica prfilattica cn ciprflxacina simile alla dse di 500 mg p.. due vlte al girn per 10 girni, iniziand dal girn 5. Dvrà seguire un adeguat regime antiemetic che includa farmaci 5-HT3 antagnisti prima e dp la smministrazine di cisplatin in aggiunta ad un prgramma di diuresi frzata che includa la smministrazine di almen 2 litri di fluidi ad gni cicl. I pazienti randmizzati al bracci di trattament cncmitante di RTX +CHT cetuximab riceverann 7 settimane di terapia. I pazienti randmizzati a ricevere chemiterapia neadiuvante seguita da trattament cncmitante di raditerapia +chemiterapia cetuximab riceverann 3 cicli di chemiterapia seguiti da 7 settimane di raditerapia + chemiterapia cncmitante cetuximab. In entrambi i bracci alla fine del trattament i pazienti che abbian raggiunt una rispsta cmpleta nel sit primari di malattia, dcumentata istlgicamente e cn interessament linfndale N2-N3 sarann sttpsti a dissezine del cll, csì cme i pazienti cn malattia residua linfndale. La chirurgia sarà cnsiderata anche per i pazienti cn malattia residua sul T. La dissezine del cll è raccmandata entr 8-12 settimane dalla fine del trattament. Gli esami clinici sarann effettuati al mment dell ingress nell studi, gni 3 settimane, durante la chemiterapia, alla fine della chemiterapia e Sinssi in italian Pagina 4 di 7

5 prima della fine della chemiraditerapia (girni dell ultim cicl) e settimanalmente durante la chemiraditerapia. Test ematlgici includenti: RBC, WBC, neutrfili e piastrine ed emglbina sarann effettuati settimanalmente durante la chemiterapia (gni 2 girni in cas di neutrpenia di grad 4), csì cme durante la chemiraditerapia (24 re prima della smministrazine di Cisplatin e 5-FU) I test di labratri sarann effettuati al baseline prima di gni cicl di trattament durante la chemiterapia, alla fine della parte di chemiterapia, gni 3 settimane durante la fase di chemiraditerapia dell studi Un ECG e un RX tracic sarann effettuati al baseline. L ECG sarà ripetut durante il trial su indicazine clinica. La rispsta verrà valutata attravers i criteri RECIST. La cnferma patlgica della rispsta sarà accertata sl in pazienti che abbian raggiunt una rispsta cmpleta parziale, clinicamente dcumentata nel sit primari. La rispsta patlgica cmpleta nel sit primari sarà valutata effettuand una bipsia del tumre primari in pazienti in grad di dare il lr cnsens all effettuazine della cnferma patlgica della rispsta. Le bipsie sarann eseguite stt anestesia dp 6-12 settimane dal cmpletament della chemiraditerapia per entrambi i bracci. La determinazine del livell dei marcatri bilgici selezinati verrà eseguita su materiale ematic racclt durante la terapia seguend il seguente schema: bracci A: prelievi ai girni -7, 8, 22, 36 e 50, per un ttale di 5 prelievi (i campini di sangue verrann racclti in ccasine dei prelievi già previsti per il prtcll di trattament); bracci B: un preliev prima del prim cicl di chemiterapia di induzine (TPF), e prelievi ai girni -7, 8, 22, 36, 50, per un ttale di 6 prelievi (i campini di sangue verrann racclti in ccasine dei prelievi già previsti per il prtcll di trattament) Si prcederà all analisi quantitativa dei seguenti marcatri bilgici: Citchine angigenetiche e mlecle di adesine cellulare; Prteine cinvlte nel pathway di signalling di EGFR (EGF, TGF-α, EGFR slubile); Cellule tumrali circlanti (CTC) e cellule endteliali circlanti (CEC) I campini di sangue necessari all studi bilgic (15 ml) verrann racclti in ccasine dei prelievi già previsti per il prtcll di trattament. Per la racclta di sangue inter verrann utilizzate una prvetta EDTA-K2 da 10 ml e per la racclta di sier una prvette SST da 5 ml che verrà centrifugata a temperatura ambiente a 1500 g. L analisi di EGF, TGF-α, segfr verrà eseguita nel sier cn tecnica ELISA. Le citchine angigenetiche e le mlecle di adesine verrann dsate nel sier mediante tecnlgia multiplexing (x-map) che permette la determinazine simultanea di diverse analisi in quantità mlt ridtte di campine (da 12 a 50 µl). Le CTC e le CEC verrann quantificate su sangue inter cn tecnica di citmetria a fluss sulla piattafrma CellSearch, utilizzand rispettivamente CellSearch Circulating Tumr Cell Kit e CellSearch Circulating Endthelial Cell Kit. Le indagini verrann cndtte press il labratri Assciazine ABO / Sinssi in italian Pagina 5 di 7

6 Criteri di valutazine Centr Reginale Specializzat per i Bimarcatri Diagnstici, Prgnstici e Predittivi [ex Centr Reginale Indicatri Bichimici di Tumre - CRIBT], Dipartiment di Patlgia Clinica, Ospedale Civile di Venezia. Attività Il tass di rispsta tumrale (CR e PR) La durata della rispsta sarà calclata in gni bracci cme l intervall tra l inizi del trattament e la data di dcumentata prgressine della malattia. Efficacia OS è definit cme il temp intercrrente tra la data di randmizzazine e la data di mrte per qualsiasi causa. I sggetti di cui nn sia stata riprtata la mrte al mment dell analisi sarann censrizzati all ultima data in cui sia nt sian vivi. PFS è definit cme il temp intercrrente tra la data di randmizzazine e la data della prima prgressine, secnd tumre primari mrte per qualunque causa, qualunque di essi avvenga prima. Sggetti che nn sian prgrediti mrti nel crs dell studi sarann censrizzati alla data dell ultima valutazine dispnibile. Il temp di falliment del trattament sarà calclat dalla data di inizi del trattament fin alla data di diagnsi della prgressine, al ritir dal trattament in studi per qualsiasi mtiv, alla smministrazine di un altr trattament antitumrale, al decess per qualsiasi causa, qualunque di essi avvenga prima. La qualità di vita sarà valutat attravers il questinari EORTC QLQ-C30 Sicurezza Tssicità, valutata tramite la scala NCIC-CTG durante la chemiterapia di induzine e durante la fase di trattament cncmitante e attravers i criteri di mrbilità RTOG/EORTC per le reazini tardive alla raditerapia. Metdi statistici Frequenza e natura delle reazini serie Interruzini premature Dimensine campinaria In accrd al disegn fattriale dell studi, due sn gli biettivi primari dell studi. L biettiv primari dell studi è cnfrntare i due bracci di trattament (TPF seguit da raditerapia più chemi cetuximab versus raditerapia più chemi cetuximab) in termini di spravvivenza glbale. In più verrà cmparat in termini di sicurezza il trattament chemiraditerapic cncmitante cn il trattament raditerapic più cetuximab (biettivi primari). Per quant riguarda l effett sulla spravvivenza glbale di un trattament di chemiterapia neadiuvante seguita da raditerapia cncmitante a chemiterapia cetuximab, cn un rapprt di randmizzazine 1:1, sn richiesti 204 eventi per avere una ptenza dell 80% per evidenziare un hazard rati di in favre del bracci cn chemiterapia neadiuvante (che si traduce in una differenza assluta del 12% nella spravvivenza a 3 anni dal 52.5% al 64.5%) cn un errre di I tip pari al 5% bilaterale, utilizzand la versine Mantel-Cx del lg-rank test. Cn un arrulament unifrme della durata di 4 anni ed un successiv fllwup di altri 2 anni, il numer ttale di pazienti richiesti per ttenere una differenza assluta del 12% è 420 (210 per bracci). Siccme i 101 pazienti dell studi di fase II sarann inclusi nell analisi finale, i pazienti da arrulare in quest studi di fase III sn 319. L stess numer di pazienti permetterà anche di evidenziare una differenza assluta del 10% (da 35% a 45%) nell incidenza di mucsite e/ disfagia di grad 3-4 tra i trattamenti cncmitanti di raditerapia e chemiterapia cetuximab cn ptenza del 80%. Sinssi in italian Pagina 6 di 7

7 Analisi statistica I dati di spravvivenza sarann descritti tramite le curve di Kaplan-Meier e i gruppi sarann cnfrntati tramite il lg-rank test. L impatt di ptenziali cnfndenti sarà valutat in un mdell multivariat di Cx, includente le variabili di stratificazine. Sia per la valutazine della rispsta che per la tssicità (grad 3-4 vers altr) sarà utilizzat un mdell lgistic. Le interruzini del trattament dvute agli eventi avversi sarann analizzate tramite il test esatt di Fisher. Tutte le analisi statistiche sarann cndtte secnd l apprcci per intenzine al trattament, quindi tutti i pazienti randmizzati e che abbian sddisfatt i criteri di eligibilità sarann inclusi nell analisi di efficacia nel bracci assegnat da randmizzazine. Sinssi in italian Pagina 7 di 7