Codice EudraCT: SINOSSI

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1 1 S.I.C.O.G. O.N.L.U.S. SOUTHERN ITALY COOPERATIVE ONCOLOGY GROUP Sede Legale: Istitut Nazinale Tumri Fndazine Givanni Pascale Via Marian Semmla Napli C.F.: Iscriz.Assciac.Anagrafe Onlus Prt 2010/34047 B-FOLFIRI fllwed by B-FOLFOX/B-XELOX r the reverse sequence versus standard B-FOLFIRI fr the first-line treatment f inperable and metastatic clrectal cancer: a randmized SICOG study. SEveSTA study (Sequential vs Standard) SICOG 13/02 Cdice EudraCT: SINOSSI Titl ufficiale: BFOLFIRI seguit da BFOLFOX/BXELOX sequenza inversa versus standard B FOLFIRI per la prima linea nel carcinma del cln-rett inperabile e metastatic: studi di fase III randmizzat. SEveSTA (Sequenziale vs Standard) SICOG 13/02 Crdinament e respnsabile dell studi Tiplgia dell studi Centr crdinatre : U.O.C. di Onclgia Medica dell A.O.U. CAGLIARI Presidi Pliclinic di Mnserrat Respnsabile: Dtt.ssa Maria Teresa Inta Data Manager: Dr Cristian Serci, Dtt.ssa Stefania Defraia Studi randmizzat in apert di fase III, multicentric a bracci tripl La randmizzazine sarà effettuata in md centralizzat, in pazienti successivi Spnsr dell studi SICOG (Suthern Italy Cperative Onclgy Grup) Pplazine dell studi Pazienti nn precedentemente trattati per malattia avanzata e metastatica del cln-rett Obiettivi dell studi Il presente studi è disegnat per cnfrntare, in termini di efficacia e tssicità, due strategie di trattament cn bi-chemiterapia, standard versus sequenziale, in prima linea metastatica in pazienti nn precedentemente trattati per malattia avanzata e metastatica. Il regime B_Flfiri è ritenut il bracci standard (bracci C) e la terapia sequenziale è ritenut il bracci sperimentale, cnfrntat nelle due sequenze inverse (bracci A e B). L biettiv principale è la spravvivenza libera da prgressine (PFS) e gli bie ttivi secndari sn: temp al falliment della strategia terapeutica (TTF), tass e durata di rispsta, safety, tssicità e spravvivenza glbale a 2 e 5anni Arm A. Bevacizumab-FOLFIRI x 6 cicli, seguiti da Bevacizumab-XelOx (x4) r B-FOLFOX x 6 cicli seguiti da manteniment cn bevacizumab-xelda fin ad un ann. Arm B. Bevacizumab-XelOx(x4) r B-FOLFOX x 6 cicli seguiti da Bevacizumab-FOLFIRI x 6 cicli, seguiti da manteniment cn bevacizumab-xelda fin ad un ann. Arm C. Bevacizumab-FOLFIRI x 12 cicli seguiti da manteniment cn Bevacizumab-Xelda fin ad un ann. Prtcll SICOG 13/02 - SEveSTA- Sinssi dell studi Versine 1.1 del 13 Marz 2014

2 2 Intrduzine e razinale Il carcinma del cln-rett è in asslut il tumre a maggire insrgenza nella pplazine italiana, cn quasi diagnsi stimate per il Tra i maschi si trva al terz pst, precedut da prstata e plmne (14% di tutti i nuvi tumri), nelle femmine al secnd pst, precedut dalla mammella, cn 14%. Nella classifica dei tumri più frequenti per gruppi di età il carcinma del cln-rett ccupa sempre psizini elevate, variand nelle diverse età tra l 8 e il 15% negli umini e tra il 5 e il 17% nelle dnne. La diffusine dei fattri di rischi, l anticipazine diagnstica e l aument dell età media della pplazine sn alla base della prgressiva crescita dell incidenza di quest tumre negli ultimi decenni. Al nett dell effett età, quest tumre cnferma il trend in crescita sia nei maschi (+3,7%/ann dal 2004 al 2010; + 1,8%/ann per l sle frme cliche; +1,2% per le frme rettali), che nelle femmine (+0,8%/ann dal 1996 al 2010; +1,1%/ann per le frme cliche), cn stabilità delle frme rettali. I cnfrnti gegrafici nazinali mstran un gradiente, dal Nrd-Centr vers il Sud sia nei maschi (Sud -25% rispett al Nrd-Centr) che nelle femmine (Sud -20%), anch ess cerente cn la diversa presenza dei fattri precedentemente indicati Sulla base della situazine attuale si prevedn per il 2013 quasi decessi per carcinma del cln-rett (di cui il 52% negli umini), neplasia al secnd pst nella mrtalità per tumre (10% nei maschi, 12% nelle femmine), e tra il secnd e terz pst nelle varie età della vita. Dagli anni 80 la mrtalità per questa patlgia è in mderat cal sia per i maschi ( -0,6%/ann, che per le femmine ( -1,0%). Nn si rileva un significativ gradiente Nrd-Centr-Sud: nelle regini settentrinali, centrali e meridinali i tassi standardizzati di mrtalità per sn rispettivamente di 24,7, 24,1 e 23,2 per i maschi e 14,5, 14,3, 14,4 per le femmine. Il carcinma del cln-rett presenta una prgnsi sstanzialmente favrevle e prgressivamente in aument: dal 50% a 5 anni dei primi anni 90 al 64% del nei maschi a rispettivamente 51% e 63% nelle femmine. La prbabilità di spravvivere per ulteriri 5 anni aumenta dp la diagnsi, essend per i spravviventi ad 1 e 5 anni rispettivamente 74% e 91% tra gli umini e 74% e 92% tra le dnne. femmine Nn si sservan differenze sstanziali tra le varie aree del Paese. Sn quasi i pazienti cn pregressa diagnsi di carcinma del cln-rett in Italia (51% maschi), al secnd pst tra tutti i tumri e pari al 13,2% di tutti i pazienti nclgici. Il 16% di questi si trva in verità ad rmai ltre 15 anni dalla diagnsi (e il 14% tra i 10 e i 15 anni), mentre la restante quta è equamente distribuita entr i 2, tra i 2 e i 5 e i 5 e 10 anni (23-24% per gni perid). In cnsiderazine della stabile lieve tendenza al decrement della mrtalità sservata da rmai lung perid, sn sprattutt l incidenza (cn la sempre maggire tendenza alla diagnsi precce e alla diffusine dei prgrammi di screening di questi ultimi anni) e la sstanziale buna spravvivenza (tendente al miglirament) a cndizinare i numeri delle persne che cnvivn cn quest tip di diagnsi e la lr distribuzine lung la stria clinica, cn evidenti diverse esigenze assistenziali e di sstegn nel fllw-up. La maggir parte di queste persne si cncentra nelle età più anziane, cn una prprzine, ltre i 75 anni di età, di casi gni abitanti, più che dppia rispett alla fascia anni e di 8,5 vlte maggire di quella Ntevli differenze si registran tra le regini del Nrd e del Centr Italia (rispettivamente 632/ nel NO, 598 nel NE, 639 nel Centr) rispett al Sud (317/ ). Un mdest aument di prevalenza è stat sservat nell ultim decenni rispett agli anni 90. (AIOM-AIRTUM 2013 in press). Stricamente il tumre metastatic del cln è stat trattat cn il 5-Flururacile. Numersi studi hann mstrat un benefici clinic cn la aggiunta di IRI OXA al 5-Flururacile nel trattament della prima linea metastatica. (de Gramnt JCO 2000; Duillard Lancet 2000; Sal tz NEJM 2000). Gli studi di cnfrnt dei due regime hann mstrat uguale efficacia e differenti peculiari tssicità. (Turnigand 2004). La spravvivenza glbale dei pazienti affetti da tumre del cln-rett metastatic è passata da men di 15 mesi cn il sl Flur-Flat a mesi cn la cmbinazine di FOLFOX FOLFIRI.(Gldberg 2006) Sappiam che il 5-Flururacile può essere sstituit dalla capecitabina per simile efficacia (Van et al, 2000), anche quand assciata a Oxaliplatin (Cassidy et al, 2008). L aggiunta del bevacizumab alle flur-pirimidine da sle e cmbinate cn IRI e OXA aumenta il tass di rispste, la PFS e la OS, particlarmente evidente per gli schemi B-FOLFIRI e B-FOLFOX, B-XELOX cn una estensine della spravvivenza glbale a ltre 24 mesi e una PFS intrn a mesi. ( -Hurwitz H, 2004; Kzlff M 2006; Grthey A 2008; Van Cutsem E 2009) La capecitabina in assciazine al bevacizumab ha un effett sinergic in mdelli in viv xengraft, cn una maggire inibizine della crescita tumrale rispett alla sla capecitabina (Klinsky et al, 2009). Mediamente sl il 50% dei pazienti trattati cn FOLFIRI FOLFOX in prima linea riescn ad eseguire 12 cicli ( 6 mesi di trattament) (Turnigand 2004), prima di passare alla secnda linea di trattament, dvut sia a prgressine sia a tssicità per mancata cmpliance da parte dei pazienti. L increment della spravvivenza mediana a 5 anni è stata crrelata cn la prprzine di pazienti che riescn a ricevere tutti i chemiterapici attivi. (Grthey et al, 2004).Sl il 50-80% dei pazienti riesce ad effettuare tutti i farmaci utilizzand le dppiette. D altra parte la simultaneità di tutti 3 tre i farmaci cmprterebbe una riduzine del dsaggi di ciascun farmac e ptrebbe prdurre una maggire tssicità. La chemiterapia assciata a bevacizumab rappresenta una delle strategie standard nel trattament del tumre del cln-rett metastatic. Attualmente la cntinuazine della chemiterapia e bevacizumab fin a prgressine a tssicità rappresenta il trattament standard per quest setting di pazienti. Tuttavia l studi OPTIMOX1 ha mstrat un equivalente cntrll di malattia cn una strategia rappresentata da induzine a base di flur pirimidina e xaliplatin e un manteniment senza xaliplatin e una reintrduzine della dppietta a prgressine, rispett alla smministrazine della dppietta sin a prgressine. (Turnigand C, 2006) Simile strategia: induzine, manteniment cn sl Beva cn Beva più flur pirimidina sservazine è attualmente in studi dall AIO-Studien-gGmbH al fine di dimstrare un stess cntrll di malattia, una ridtta tssicità e una miglire qualità di vita rispett alla cntinuazine della induzine fin a prgressine. L studi Prtcll SICOG 13/02 - SEveSTA- Sinssi dell studi Versine 1.1 del 13 Marz 2014

3 3 CAIRO 3 recentemente pubblicat studia il manteniment di bevacizumab-xelda dp l induzine cn CAPOX versus sservazine. Il risultat è nettamente a favre del bracci cn il manteniment Beva-Xelda. Mediamente sn stati eseguiti 9 cicli di manteniment. Nell studi MACRO, recentemente pubblicat, il manteniment cn BEVA da sl rispett alla prsecuzine di Beva-XELOX nn è statisticamente inferire in termini di PFS, rispste e durata di rispsta, cn benefici per quant riguarda la tssicità. L studi dimstra che il manteniment cn il sl bevacizumab può essere una valida alternativa ad un trattament prlungat cn la tripletta fin alla prgressine. ( DÍAZ-RUBIO, 2012) In letteratura viene riprtat che mediamente il numer di cicli di chemiterapia è di circa 12 per una durata media di 6 mesi nei regimi FOLFOX/FOLFIRI e la durata di bevacizumab è di circa 9 mesi (Albert Sbrer 2009) In termini di spravvivenza, nn vi è differenza in termini di spravvivenza glbale utilizzand la dppietta IRI base in prima linea seguita dalla dppietta OXA base a prgressine rispett alla sequenza inversa, ma sl una differenza in tssicità e pssibilità di eseguire la secnda linea. (Turnigand C, 2004) Nn ci sn studi randmizzati che valutin tali biettivi in prima linea metastatica cn la tripletta cntenente bevacizumab. Resta una questine aperta Un altra questine aperta resta la valutazine della pssibilità di superare la farmac resistenza che si instaura inevitabilmente dp un cert temp di trattament utilizzat cntinuativamente fin a prgressine. Una strategia pssibile ptrebbe essere quella di instaurare una terapia sequenziale cn farmaci nn crss-resistenti prima che la malattia prgredisca. Questa mdalità di trattament ptrebbe assicurare la eliminazine dei clni resistenti favrend una miglire utcme e una ridtta tssicità data da ciascun farmac quand utilizzat per lung temp. Tale strategia permetterebbe inltre di reintrdurre gli stessi farmaci alla prgressine. (Gldberg 2007). Pertant l scp principale del nstr studi che si accinge a cnfrntare un regime di sequenze di farmaci nn crss-resitenti senza attendere la prgressine di malattia vers un regime standard di chemiterapia cntinuata sempre uguale per un numer prerdinat di cicli, è principalmente il superament della resistenza ai farmaci. Tale strategia ptrebbe inltre, limitand il temp di espsizine, ridurre le tssicità peculiari di ciascun regime, spess causa di interruzine di trattament cn cnseguente riduzine del temp a falliment della terapia. Il numer ttale di cicli e/ la durata del trattament sarà uguale per tutti i bracci di trattament. Cmmenti al razinale del disegn dell studi Sulla base delle premesse e di quant riprtat in letteratura abbiam stabilit il numer dei cicli da smministrare, la durata del trattament e la schedula di trattament (standard versus sequenziale) - Premettend che il numer medi di cicli cn regime B-FOLFIRI smministrati è per un perid medi di circa 6 mesi, abbiam stabilit di smministrare la bi-terapia di induzine per 12 cicli per un perid di circa 6 mesi.( il regime B-XELOX per unifrmità di dse e tempi di smministrazine sarà smministrat per 4 cicli ). Versini del prtcll di studi Versine 1.0 del 31 Lugli 2013 Versine 1.1 del 13 Marz Premettend che il temp medi del trattament di manteniment cn Beva-Xelda è di circa 9-12 mesi, abbiam stabilit di utilizzare il manteniment cn Beva-xelda fin ad 1 ann - Premettend che la PFS è stata mediamente di 10 mesi nei regimi cntenenti B-FOLFIRI; abbiam stabilit che nel bracci definit sperimentale vgliam ttenere una PFS di 14 mesi - Premettend che il TTF è mediamente 6 mesi nei regimi cntenenti B-FOLFIRI, abbiam stabilit che nel bracci definit sperimentale vgliam ttenere una temp al falliment della strategia terapeutica di 9 mesi - Premettend che FOLFIRI a seguire FOLFOX alla prgressine la sequenza inversa nn hann differenze di utcme, ma sl di tssicità, abbiam stabilit di cnfrntare la eventuale differenza delle sequenze inverse quand assciate al bevacizumab - Iptizzand che la sequenza di tutti i farmaci dispnibili ed efficaci utilizzati a rtazine prima della prgressini prevenga la resistenza farmaclgica e riduca la tssicità, abbiam stabilit di intrdurre i regimi a sequenza versus la smministrazine standard - Respnse rate: 45-50%; nei regimi cntenenti B-FOLFIRI ; cn il bracci definit sperimentale vgliam ttenere un aument del 15 % - Cmpliance e durata del trattament: stric mediamente il 50% dei pazienti esegun cicli nei regimi cntenenti B-FOLFIRI ; cn il bracci definit sperimentale vgliam ttenere che almen il 75% dei pazienti esegua tutti i 12 cicli di trattament di induzine previsti; - Safety: circa 30 % hann AEs glbali di grad 3/4 nei regimi cntenenti B-FOLFIRI fin a prgressine cmunque dp una media di 6-8 cicli (max leuc-neutrpenia, e ipertensine, diarrea); in regimi cntenenti B- FOLFOX la percentuale di neurpatia di tutti i gradi è circa 70% (16% grad 3) dp circa 6-8 cicli. Pertant cn il bracci definit sperimentale vgliam ridurre del 50% gli AEs glbali di grad 3/4. Disegn dell studi Studi multicentric, di fase III, a bracci tripl arrulament 2:1:1( 200:100:100) factrial design 2:1:1 A vs B ; A+B vs C ; A vs C ; B vs C Prtcll SICOG 13/02 - SEveSTA- Sinssi dell studi Versine 1.1 del 13 Marz 2014

4 4 Dimensine del campine Centri partecipanti Fin a 400 pazienti Circa 20 centri afferenti al S.I.C.O.G. (Suthern Italy Cperative Onclgy Grup) Criteri di eleggibilità Criteri d inclusine Cnsens infrmat scritt Pazienti cn diagnsi citlgica istlgica di carcinma del cln rett metastatic nn suscettibile di chirurgia Carcinma del cln rett metastatic lcalmente avanzat nn perabile Almen una lesine misurabile secnd I criteri RECIST (Respnse Evaluatin Criteria in Slid Tumrs) Trattament adiuvante deve essere terminat 6 mesi prima dell ingress nell studi Età 18 anni ECOG perfrmance status (PS) anni [ECOG 0 età 71-75] Funzinalità renale, epatica ed ematlgica nella nrma al mment dell ingress nell studi e inizi della terapia, in accrd cn le linee guida Utilizz di metdi di cntreccezine durante l studi (per i sggetti in età fertile e per i lr partner) Criteri di esclusine Assenza di cnsens infrmat scrittabsence f Signed Infrmed Cnsent Frm Precedente trattament cn Bevacizumab Ipersensibilità nei cnfrnti di un qualsiasi dei farmaci cmpnenti dell studi In trattament recente trattament (fin a 4 settimane prime dell inizi dell infusine dei farmaci dell studi) cn altri farmaci sperimentali Stria di altra patlgia maligna (ad eccezine del carcinma squams bascellulare della pelle, carcinma in situ della cervice carcinma in situ del cln rett trattat efficacemente) a men che nn vi sia stata una remissine cmpleta e sia furi terapia per la patlgia maligna da alment 5 anni. Metastasi cerebrali cmpressine midllare Precedente trattament per carcinma del cln rett metastatic Precedente trattament cn agenti anti angigenetic, cme terapia adiuvante metastatica Us cncmitante di agenti anti-neplastici in fase di sperimentazine (fin a 4 settimane prima dell'arrulament) Patlgie mediche psichiatriche che ptrebber interferire cn il cnsens infrmat cn la cmpliance del paziente per la partecipazine a quest studi e le sue prcedure di fllw-up Infezini attive che necessitin di antibitic terapia nel girn 1 Malattie cardivasclari severe di grad II superiri secnd la classificazine New Yrk Heart Assciatin (NYHA) Evidenza di diatesi emrragica cagulpatie Neurpatia periferica di Grad > 1 (secnd la classificazine NCI CTCAE, v3.0) Mancanza di integrità fisica del tratt gastrintestinale superire stria di sindrme malassrbiment Pressine sanguigna > 150/100 mmhg Prcedure chirurgiche maggiri, bipsie a ciel apert traumi significativi fin a 30 girni prima rispett a girn 1 di terapia; necessità di anticipare un intervent di chirurgia maggire durante il perid di studi Prtcll SICOG 13/02 - SEveSTA- Sinssi dell studi Versine 1.1 del 13 Marz 2014

5 5 Prcedure di chirurgia minre cme agbipsia cn ag sttile (FNA) bipsie fin a 7 girni prima dell inizi della terapia Prteinuria; valri di creatinina >= 1.0 all ingress nell studi Stria di fistla addminale, perfrazine gastrintestinale ascess intraddminale fin a 6 mesi prima dell inizi della studi Ferite serie, ulcere fratture ssee Stria di infart del micardi fin a 6 mesi prima dell inizi della terapia Day 1 Angina instabile Patlgie vasclari periferiche clinicamente imprtanti Stria di strke fin a 6 mesi prima del girn 1 di terapia Dnne gravide (test di gravidanza psitiv) in allattament Farmaci, dsaggi e pian di cura. Arm A. Bevacizumab-FOLFIRI x 6 cicli, seguiti da Bevacizumab-XelOx (x4)/b-folfox x 6 cicli seguiti da manteniment cn bevacizumab-xelda fin ad un ann. Arm B. Bevacizumab-XelOx(x4)/B-FOLFOX x 6 cicli seguiti da Bevacizumab-FOLFIRI x 6 cicli, seguiti da manteniment cn bevacizumab-xelda fin ad un ann. Arm C. Bevacizumab-FOLFIRI x 12 cicli seguiti da manteniment cn bevacizumab-xelda fin ad un ann. B-FOLFIRI: bevacizumab 5 mg/kg in infusine (i.v.) gni 2 settimane; irintecan 180 mg/m2 in infusine (i.v.) al girn 1,acid lev-flinic 200 mg/m2 in infusine (i.v.) al girn 1, 5-flururacile 400 mg/m2 in bl (i.v.) al girn 1 and 2,400 mg/m2 in infusine cntinua di 46 re (i.v.); gni 2 settimane. B-XelOX: bevacizumab 7,5 mg/kg in infusine (i.v.) gni 2 settimane; capecitabine 1000 mg/m2 p bid d1 14 q3w + xaliplatin 130 mg/m2 d1 q3w r B-FOLFOX: bevacizumab 5 mg/kg in infusine (i.v.) gni 2 settimane; Oxaliplatin 85 mg/m2in infusin i.v. al girn 1, acid lev-flinic 200 mg/m2 in infusine (i.v). al girn 1, 5-flururacile 400 mg/m2 in bl ( i.v.) al girn 1 and 2,400 mg/m2 in infusine cntinua di 46 re (i.v); gni 2 settimane. Manteniment (A, B e C): B-Xelda: bevacizumab 7.5 mg/kg in infusine (i.v.) gni 3 settimane; Xelda 650 mg/m2 p bid d 1 t 14, gni 3 settimane I pazienti dp la stratificazine per centr, ECOG PS,numer di siti metastatici (1 vs >1) precedente chemiterapia adiuvante, sarann randmizzati 2:1 a ricevere il prtcll sperimentale il prtcll standard La rispsta al trattament verrà valutata in base ai criteri RECIST gni 6 cicli (3mesi) La tssicità verrà valutata in base ai criteri NCI-CTC (versine 3) I pazienti cn evidenza di prgressine sarann trattate a discrezine dell Sperimentatre. Esami di stadiazine Baseline: Anamnesi, ECOG PS, esame biettiv (altezza, pes), segni vitali (pressine arterisa) Valutazine della qualità di vita cn il questinari EORTC QLQ-C30 ECG Test di gravidanza se indicat Bichimica clinica: bilirubina (ttale e diretta), ASAT, ALAT, fsfatasi alcalina, albumina, LDH, creatinina, glucsi, elettrliti, calcemia Emcrm cn frmula e piastrine INR e APTT CEA e CA 19,9 Esame urine cn valutazine della prteinuria TAC trace e addme Cnsens infrmat scritt Durante la chemiterapia gni 2-3 settimane: Bichimica clinica: bilirubina (ttale e diretta), ASAT, ALAT, fsfatasi alcalina, albumina, LDH, creatinina, glucsi, elettrliti, calcemia Emcrm cn frmula e piastrine INR e APTT Valutazine degli eventi avversi Esame clinic e segni vitali ECOG perfrmance status ECG Cmpliance nei cnfrnti della terapia dell studi Deve essere segnalata qualsiasi mdifica del trattament Prtcll SICOG 13/02 - SEveSTA- Sinssi dell studi Versine 1.1 del 13 Marz 2014

6 6 Valutazine della malattia (gni 6 cicli): Bichimica clinica: bilirubina (ttale e diretta), ASAT, ALAT, fsfatasi alcalina, albumina, LDH, creatinina, glucsi, elettrliti, calcemia Emcrm cn frmula e piastrine CEA e CA 19,9 TAC trace e addme Valutazine della qualità di vita (QqL) Qualsiasi prcedura richiesta per valutare l stat di malattia Parametri di efficacia: Prgressine libera da malattia, tass di rispsta, durata della rispsta, safety, tssicità, temp al falliment del trattament, e spravvivenza a 2 e 5 anni La Prgressine libera da malattia, che rappresenta l biettiv principale è calclata dal mment della randmizzazine al mment della prgressine alla mrte per qualsiasi causa. La spravvivenza glbale, che rappresenta l biettiv secndari, è calclata dal mment della randmizzazine al mment della mrte per qualsiasi causa alla data dell ultim fllw-up. Il temp al falliment del trattament, che rappresenta l biettiv secndari, è calclat dal mment della randmizzazine al mment della prgressine al mment della interruzine del trattament per qualsiasi causa. La rispsta al trattament verrà valutata in base ai criteri RECIST gni 6 cicli (3mesi) La durata della rispsta è calclata dal mment dell tteniment della rispsta al mment della prgressine. Parametri di sicurezza Cnsiderazini statistiche Durata dell studi Eventi avversi e parametri di labratri. Tutti gli eventi sarann classificati mediante i NCI cmmn txicity criteria versine 3.0 Abbiam stimat che cn un ttale di 278 eventi (prgressine mrte), l studi dvrebbe avere l 80% di ptere di evidenziare un miglirament del 29% in PFS (prgressine libera da malattia) ( mediana di 14 mesi versus 10 mesi) e HR 0,71, cn la terapia sperimentale ( bracci sequenziale (A+B) versus la terapia standard (bracci C), cn alfa 0.05, randmizzand 2:1:1 a bracci di cntrll C : sequenza sperimentale A: sequenza sperimentale B. Sn necessari 400 pazienti: 200:100:100 La randmizzazine sarà centralizzata, per pazienti cnsecutivi. L accrual durerà 36 mesi e l sservazine 24 mesi, dp l ultim paziente arrulat. Tutte le analisi sarann fatte cme intentin t treat, intendend su tutta la pplazine randmizzata a prescindere dall avvenut trattament. Le curve di spravvivenza sarann stimate cn metd Kaplan-Meier e cnfrntate usand il lg-rank test. Il mdell prprzinale di Cx verrà utilizzat per il calcl delle Hazard Ratis cn i relativi intervalli di cnfidenza ( CI 95%). I pazienti sarann stratificati in accrd al perfrmance status PS (ECOG 0 1 versus 2),; chemiterapia adiuvante si/n; siti metastatici ( 1 versus >1); età 65 versus > 65 Reclutament di 36 mesi più 24 mesi di fllw-up dp che l'ultim paziente è stat arrulat. DISEGNO DELLO STUDIO arm A) B-FOLFIRI x 6 *n PD B-XELOX x 4/B-FOLFOX x 6 **NO PD B-Xelda fin ad un ann VERSUS SEQUENZA INVERSA arm B) B-XELOX x4/b-folfox x 6 *n PD B-FOLFIRI x 6 **NO PD B-Xelda fin ad 1 ann VERSUS STANDARD arm C) B-FOLFIRI x 6 *n PD B-FOLFIRI x 6 **NO PD manteniment B-Xelda fin ad un ann Prtcll SICOG 13/02 - SEveSTA- Sinssi dell studi Versine 1.1 del 13 Marz 2014