Le indicazioni autorizzate di domperidone, elencate nella scheda tecnica principale del prodotto originale fornita dalla ditta, sono le seguenti:

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1 Allegat II Cnclusini scientifiche e mtivi della revca della variazine dei termini delle autrizzazini all immissine in cmmerci, a secnda dei casi, e spiegazine dettagliata delle differenze rispett alla raccmandazine del PRAC 36

2 Cnclusini scientifiche Il grupp di crdinament per le prcedure di mutu ricnsciment e decentrate (CMDh) ha valutat la seguente raccmandazine del PRAC relativa ai medicinali cntenenti dmperidne. 1 Raccmandazine PRAC Sintesi generale della valutazine scientifica del PRAC Una pssibile assciazine tra dmperidne e il prlungament dell intervall QT e la cmparsa di eventi avversi a livell cardiac è stata rilevata a metà degli anni 1980, quand dsi elevate di medicinale venivan smministrate rapidamente per via endvensa a scp antiemetic durante la terapia cittssica in pazienti nclgici. Di cnseguenza, la frmulazine endvensa è stata ritirata in tutt il mnd. Da allra, eventi cardivasclari quali il rischi di prlungament dell intervall QT, l aritmia e la mrte cardiaca imprvvisa in assciazine ad altre frme farmaceutiche di dmperidne sn ggett di discussine a livell eurpe da parte del grupp di lavr sulla farmacvigilanza (PhVWP). Nell ttbre 2011 il PhVWP ha cncrdat una serie di mdifiche da intrdurre nelle infrmazini sul prdtt, invitand il titlare dell'autrizzazine all'immissine in cmmerci del prdtt riginari a effettuare un studi farmacepidemilgic e un studi apprfndit dell intervall QTc. Nnstante ciò, sn stati segnalati nuvi casi di carditssicità. Alla luce di quant precede, il 1 marz 2013 il Belgi, in cnfrmità dell articl 31 della direttiva 2001/83/CE, ha infrmat l Agenzia eurpea per i medicinali in merit alla sua decisine di avviare una prcedura di deferiment ai sensi dell articl 31, per richiedere una raccmandazine del PRAC che specifichi se il rapprt rischi/benefici di questi prdtti cntinui a essere favrevle per le indicazini apprvate e se le autrizzazini all immissine in cmmerci per i medicinali cntenenti dmperidne debban essere mantenute, mdificate, sspese ritirate. Dmperidne è un antagnista periferic del recettre dpaminergic D 2, dtat di prprietà gastrcinetiche e antiemetiche. È usat nel trattament dei sintmi di nausea e vmit di rigine varia. Esercita la sua azine inibend i recettri dpaminergici presenti nell intestin uman e nella zna di stimlazine chemcettriale (CTZ, chemreceptr trigger zne), situata nell area pstrema esterna alla barriera emat-encefalica. Dmperidne è cmunemente usat in tutta Eurpa dagli anni 1970, quand è stat autrizzat per la prima vlta tramite prcedure nazinali. La data di nascita internazinale di dmperidne è stata individuata nel mese di marz 1978, epca in cui il medicinale è stat autrizzat per la prima vlta in Belgi. Le indicazini autrizzate di dmperidne, elencate nella scheda tecnica principale del prdtt riginale frnita dalla ditta, sn le seguenti: sintmatlgia dispeptica spess assciata a ritardat svutament gastric, refluss gastresfage ed esfagite: sensazine di pienezza epigastrica, sazietà precce, sensazine di distensine addminale, dlre lcalizzat in regine epigastrica gnfire addminale, eruttazine, flatulenza nausea e vmit pirsi cn senza rigurgit del cntenut gastric nel cav rale nausea e vmit dvuti a prblemi funzinali, rganici, infettivi dietetici 37

3 nausea e vmit indtti da: raditerapia terapia farmaclgica agnisti dpaminergici (tra cui L-dpa e brmcriptina) usati nel trattament del mrb di Parkinsn. Dmperidne è cmmercializzat in varie frmulazini, da smministrare per via rale rettale, e cn varie denminazini cmmerciali. Una frmulazine per smministrazine per via endvensa è stata definitivamente interrtta nel Dmperidne è autrizzat anche cme medicinale per cmbinazini a dse fissa cn cinnarizina ed è indicat per la prevenzine e il trattament di sintmi assciati alla chinetsi. I medicinali cntenenti dmperidne sn dispnibili cme medicinali da banc (OTC, ver-the-cunter) sggetti a prescrizine medica (POM, prescriptin-nly medicines). Cnsiderand i dati esistenti a sstegn dell'efficacia di dmperidne, il PRAC ha cnclus che, nel cmpless, vi sn elementi sufficienti 1,2,3 per crrbrare l impieg del medicinale in un indicazine generica quale il slliev dei sintmi di nausea a vmit negli adulti. Benché i dati a sstegn dell us pediatric per il slliev dei sintmi di nausea e vmit sian, al cntrari, limitati, nn si prevede che il meccanism d azine sia divers tra adulti e bambini; inltre, alcuni Stati membri riferiscn un esperienza clinica di lung termine cn quest prdtt nella pplazine pediatrica. Il PRAC tuttavia ha ritenut apprpriat richiedere l svlgiment di ulteriri studi per dcumentare l'efficacia di dmperidne nei bambini in questa indicazine e cn la nuva pslgia raccmandata. Per tutte le indicazini diverse dal slliev dei sintmi di nausea e vmit, le prve a sstegn dell efficacia di dmperidne sn estremamente limitate e, di cnseguenza, i ptenziali benefici sn cnsiderati inferiri al rischi cardiac identificat.i dati clinici e nn clinici indican cerentemente che l us di dmperidne è assciat a un rischi accresciut di reazini avverse gravi e ptenzialmente periclse per la vita a livell cardiac. I rischi sn maggiri nei pazienti di età superire ai 60 anni, che utilizzan un dsaggi elevat di medicinale e/ che segun una terapia cncmitante a base di farmaci che inducn un prlungament dell intervall QT di prdtti che pssn determinare un increment della cncentrazine plasmatica di dmperidne. È quindi imprtante ridurre al minim il rischi restringend la dse massima (10 mg fin a 3 vlte al girn negli adulti e negli adlescenti a partire dai 12 anni di età e di pes 35 kg), riducend la durata della terapia al perid più breve necessari per il cntrll dei sintmi e cntrindicand l us di altri medicinali di cui è nta la capacità di prlungare l intervall QT. L impieg del medicinale deve essere cntrindicat altresì nei pazienti cn insufficienza epatica da mderata a grave e in cas di smministrazine cncmitante di ptenti inibitri del CYP3A4, in ragine del prbabile aument dei livelli plasmatici di dmperidne. A frnte delle nuve dsi massime raccmandate, il PRAC ha ritenut che alcune frmulazini, tra cui le cmpresse da 20 mg e le suppste da 60 mg, presentan un rapprt rischi/benefici negativ e, pertant, devn essere revcate. L estraplazine dei dati farmaccinetici esistenti permette di cncludere che la suppsta da 30 mg smministrata due vlte al girn è equivalente alla frmulazine rale da 10 mg smministrata 3 vlte al girn. È imprtante tuttavia che tale equivalenza sia cnfermata nell ambit di un studi farmaccinetic apprpriat. 1 De Lse F. Clinical Research Reprt. Duble-blind cmparisn f dmperidne with placeb in the treatment f chrnic pstprandial gastrintestinal distress: A multicenter study. Janssen Research Prducts Infrmatin Service. Relazine interna nn pubblicata. lugli Dc ID:LMD21025;EDMS-ERI Englert W, Schlich D. A duble-blind crssver trial f dmperidne in chrnic pstprandial dyspepsia. Pstgrad Med J. 1979;55: Dc ID:LMD13791;EDMS-ERI Vn Matushka N. Clinical Research Reprt. A multicentre duble-blind evaluatin f dmperidne in the treatment f pstprandial dyspepsia. Janssen Clinical Research Reprt, aprile Dc ID:LMD18089;EDMSERI

4 Il PRAC è del parere, inltre, che la cmbinazine dmperidne/cinnarizina, che cntiene 15 mg di dmperidne (una dse superire alla nuva dse individuale raccmandata), abbia un rapprt rischi/benefici negativ. A tale riguard, il PRAC ha ulterirmente sservat che i dati relativi all efficacia nn sl sn limitati, ma nn dimstran in realtà la superirità della cmbinazine rispett al medicinale cn un unic cmpnente. Date le circstanze i pazienti nn devn essere espsti al rischi aggiuntiv assciat a un prdtt di cmbinazine. Dmperidne nn è autrizzat in tutti gli Stati membri per l us pediatric nella sttpplazine di pazienti di età inferire ai 12 e negli adlescenti di pes <35 kg. Laddve il medicinale è autrizzat, si è ntat che la pslgia attualmente raccmandata varia da prdtt a prdtt ed è cmpresa tra 0,25 e 0,5 mg/kg, da assumere 3-4 vlte al girn. Per i summenzinati mtivi è fndamentale che i pazienti assuman la dse minima efficace; il PRAC ha ritenut apprpriat raccmandare una dse di 0,25 mg/kg fin a 3 vlte al girn. Il PRAC ha infine sservat che le frmulazini per us rettale alla dse di 10 mg e autrizzate per l us pediatric nn cnsentn di aggiustare la dse raccmandata in base al pes crpre. Di cnseguenza, c è la prbabilità che i pazienti pediatrici sian espsti a una dse maggire rispett alla nuva dse raccmandata. Pertant, il PRAC ha cnclus che, in cnsiderazine del ptenziale rischi di svraddsaggi, il rapprt rischi/benefici delle frmulazini rettali per pazienti pediatrici è negativ. I pazienti pediatrici devn essere trattati cn altre frmulazini che cnsentn un dsaggi più accurat (per esempi, sluzine rale), se dispnibili, e tali frmulazini devn essere smministrate cn un dispsitiv di misurazine adeguat. È nta l esistenza di un us ff-label di dmperidne per cndizini quali malattia da refluss gastresfage (MRGE), gastrparesi e stimlazine della lattazine. In cnsiderazine del rischi cardiac, l us ff-label deve essere mnitrat. Mtivi per la revca/la variazine dei termini dell autrizzazine all immissine in cmmerci Cnsiderat che il PRAC ha valutat la prcedura ai sensi dell'articl 31 della direttiva 2001/83/CE per i medicinali cntenenti dmperidne. Il PRAC ha esaminat la ttalità dei dati presentati a sstegn della sicurezza e dell efficacia di dmperidne. Il PRAC ha ritenut che dmperidne sia assciat a un rischi accresciut di gravi reazini avverse a livell cardiac, cmpresi il prlungament dell intervall QT e la mrte cardiaca imprvvisa. I rischi sn maggiri nei pazienti di età superire ai 60 anni, che utilizzan un dsaggi elevat di medicinale e/ che segun una terapia cncmitante a base di farmaci che inducn un prlungament dell intervall QT di prdtti che pssn determinare un increment delle cncentrazini plasmatiche di dmperidne. Il PRAC ha ritenut che il rischi di gravi reazini avverse a livell cardiac pssa essere ridtt al minim grazie all impieg di dsi più basse di dmperidne, riducend la durata del trattament e cntrindicand la terapia ai pazienti espsti a un rischi particlarmente elevat (pazienti cn cmprmissine epatica mderata grave, pazienti affetti da un prlungament nt degli intervalli di cnduzine del cure, in particlare dell intervall QTc, pazienti cn disturbi elettrlitici significativi affetti da cardipatie quali l insufficienza cardiaca cngestizia) e ai sggetti che assumn cntempraneamente medicinali che inducn un prlungament dell intervall QT ptenti inibitri del CYP3A4. Di cnseguenza, alcune delle frmulazini a dsaggi elevat nn pssn più essere raccmandate. Il PRAC ha sservat che le frmulazini per us rettale autrizzate per l us pediatric nn cnsentn di aggiustare la dse raccmandata necessaria in base al pes crpre. Pertant, c è la prbabilità che i pazienti pediatrici sian espsti a una dse maggire rispett a quella raccmandata. 39

5 Il PRAC ha altresì ntat che, per quant cncerne la cmbinazine dmperidne/cinnarizina, la dse di dmperidne è pari a 15 mg, un valre superire rispett alla nuva dse singla raccmandata. Inltre, i dati a sstegn dell'efficacia della cmbinazine dmperidne/cinnarizina per la cura della chinetsi sn limitati, nn dimstran la superirità della cmbinazine rispett al prdtt a cmpnente singla e, quindi, nn giustifican l espsizine dei pazienti al rischi aggiuntiv assciat al prdtt di cmbinazine. Il PRAC è del parere che i dati esistenti, per quant limitati, sian indicativi dell efficacia per l indicazine slliev dei sintmi di nausea e vmit. Il PRAC è altresì del parere che i dati dispnibili relativi all efficacia di dmperidne nelle indicazini diverse dal slliev dei sintmi di nausea e vmit sian estremamente limitati e, pertant, il ptenziale benefici sia inferire al rischi cardiac. Il PRAC ha cnsiderat che i dati a sstegn dell efficacia di dmperidne nella pplazine pediatrica sian limitati e ha raccmandat di prdurre ulteriri dati a cnferma dell efficacia del medicinale in questa pplazine di pazienti. Il PRAC è del parere che i dati farmaccinetici a sstegn delle frmulazini rettali sian limitati e, di cnseguenza, ha sttlineat la necessità di generare ulteriri infrmazini, per cnsentire un cnfrnt tra le frmulazini per via rale e per via rettale. Alla luce dei dati dispnibili il PRAC ha cnclus che, a cndizine che sian intrdtte mdifiche alle infrmazini sul prdtt e sian attuate altre misure di riduzine dei rischi, il rapprt rischi/benefici dei medicinali cntenenti dmperidne: è favrevle nel slliev dei sintmi di nausea e vmit. Alla luce dei dati dispnibili, il PRAC è giunt altresì alla cnclusine che il rapprt rischi/benefici dei medicinali cntenenti dmperidne: nn è favrevle in tutte le altre indicazini attualmente apprvate; nn è favrevle per le frmulazini rali a dsi elevate (superiri a 10 mg); nn è favrevle per le frmulazini rettali a dsi elevate (60 mg) per le frmulazini rettali apprvate per l us pediatric (10 mg); nn è favrevle per la cmbinazine dmperidne/cinnarizina. Pertant, in cnfrmità all articl 116 della direttiva 2001/83/CE, il PRAC raccmanda: la revca delle autrizzazini all immissine in cmmerci per: le frmulazini rali di dse superire a 10 mg le frmulazini rettali di dse da 10 mg e 60 mg i prdtti di cmbinazine cntenenti dmperidne/cinnarizina; la variazine delle cndizini per l autrizzazine all immissine in cmmerci per le rimanenti frmulazini dei medicinali cntenenti dmperidne di cui all allegat I, di cui si riprtan nell allegat III alla raccmandazine del PRAC i relativi paragrafi del riassunt delle caratteristiche del prdtt e del fgli illustrativ. Le frmulazini liquide rali dvrann essere frnite cn un dispsitiv di misurazine adeguat. Il PRAC, di cnseguenza, ha cnclus che il rapprt rischi/benefici dei medicinali cntenenti dmperidne rimane favrevle, purché sian rispettate le cndizini per le autrizzazini all immissine in cmmerci e si tenga cnt delle mdifiche alle infrmazini sul prdtt e di altre misure di riduzine del rischi raccmandate. 40

6 2 Spiegazine dettagliata delle differenze rispett alla raccmandazine PRAC Dp aver esaminat la raccmandazine PRAC, il CMDh ha acclt le cnclusini scientifiche generali e i mtivi della raccmandazine. Alla luce della decisine della Cmmissine riguard alla prcedura di cui all articl 30 su dmperidne, il CMDh ha cnfermat che il rapprt rischi/benefici per l indicazine slliev dei sintmi di nausea e vmit (anche nella pplazine pediatrica) rimane favrevle. Tuttavia, il CMDh ha ritenut che sia necessari mdificare le cndizini prpste per le autrizzazini all immissine in cmmerci (allegat IV). Il CMDh ha cnsiderat la richiesta di un titlare dell autrizzazine all immissine in cmmerci per quant cncerne i termini ultimi entr cui sddisfare alcune delle cndizini prpste dal PRAC. Il CMDh ha cncrdat di: estendere il termine ultim per la presentazine della relazine finale dell studi di cui alla cndizine 1 (generazine di dati relativi all efficacia nella pplazine pediatrica). Tuttavia, per garantire che l studi frnisca dati pertinenti, i titlari dell autrizzazine all immissine in cmmerci sn tenuti a sttprre i prtclli al vagli delle autrità nazinali cmpetenti ai fini dell apprvazine. Inltre, per garantire che le autrità nazinali cmpetenti sian infrmate riguard all andament degli studi, i titlari dell autrizzazine all immissine in cmmerci sn tenuti a presentare aggirnamenti annuali sul reclutament di pazienti per l studi. Il CMDh raccmanda vivamente ai titlari dell autrizzazine all immissine in cmmerci di cllabrare per evitare duplicazini superflue degli studi. Estendere il termine ultim per la presentazine della relazine finale dell studi di cui alla cndizine 2 (studi farmaccinetic per generare dati che cnsentan di fare un cnfrnt tra le frmulazini per via rale e rettale). Il CMDh è del parere che l studi sull'utilizzazine del medicinale di cui alla cndizine 3 debba essere eseguit in più di un Stat membr per raggiungere l biettiv di mnitrare l us fflabel. In aggiunta, il CMDh ha clt l'ccasine per prprre il seguente chiariment riguard alla descrizine dei prdtti di cui si raccmanda la revca: La revca delle autrizzazini all immissine in cmmerci per: le frmulazini rali di dsaggi superire a 10 mg le frmulazini rettali di dsaggi da 10 mg e 60 mg i prdtti di cmbinazine cntenenti dmperidne/cinnarizina. Per maggir chiarezza sn state intrdtte mdifiche di lieve entità anche nelle infrmazini sul prdtt. Psizine del CMDh Il CMDh, in cnsiderazine della raccmandazine del PRAC del 6 marz 2014 a nrma dell'articl 107 dudecies, paragrafi 1 e 2, della direttiva 2001/83/CE, ha raggiunt una psizine in merit alla variazine revca, a secnda dei casi, delle autrizzazini all immissine in cmmerci dei medicinali cntenenti dmperidne, i cui paragrafi interessati del riassunt delle caratteristiche del prdtt e del fgli illustrativ figuran nell'allegat III, e purché sian applicate le cndizini stabilite nell allegat IV. 41