3. Tumori del colon-retto

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1 3. Tumri del cln-rett Crdinatri Francesc Di Cstanz (Firenze) Alfred Falcne (Pisa) Fabi Sbrana (Arezz) M. Scatizzi (Prat) Cmitat di redazine Silvia Gasperni (Firenze)

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3 Elenc dei partecipanti che hann cllabrat alla stesura Nme e cgnme Ente di appartenenza Giacm Allegrini ASL5 Vit Annese Gastrenterlgia AOUC Firenze Lrenz Antnuzz AOUC Firenze Dnatella Badii ASL 6 Luca Bandettini AOUC Firenze Giacm Batignani AOUC Firenze Pal Bechi AOUC Firenze Carmel Bengala ASL9 Ug Bggi AOUP Pisa Andrea Bnanmi AOUC Firenze Sergi Bracarda ASL8 Pier Buccianti AOUP Pisa Federic Cappuzz ASL6 Franc Casamassima ASL11 Daniele Checcacci ASL3 Fabi Cianchi AOUC Firenze Andrea Ciarl ASL4 Camilla Cmin AOUC Firenze Emanuele Crcetti Isp Firenze Samanta Cupini ASL6 Francesc Di Clemente ASL7 Samantha Di Dnat ASL4 Greta Di Lenard ASL 10 Marc Diliet ASL3 Massim Falchini AOUC Firenze Alfred Falcne AOUP Pisa Marc Farsi AOUC Firenze Gabriella Fntanini AOUP Lrenz Frnar ASL 2 Franc Franceschini ASL 10 Nme e cgnme Ente di appartenenza Claudi Fucini AOUC Firenze Alessandra Galardi AOUC Firenze Silvia Gasperni AOUC Firenze Sandr Giannessi ASL3 Elisa Gimmni AOUC Firenze Orland Gletti ASL 5 Grazia Grazzini Isp Firenze Nicla Iannicell ASL 10 Rbert Manetti AOUC Firenze Pala Mantellini Isp Firenze Lrenz Marcucci ASL5 Gianluca Masi AOUP Pisa Ernest Mazza AOUC Firenze Ilari Menchi AOUC Firenze Luca Messerini AOUC Firenze Carl Milandri ASL11 Enric Mini AOUC Firenze Eugeni Paci Isp Firenze Maria Simna Pin ASL10 Albert Pupi AOUC Firenze Angela Ribecc ASL10 Firenze Virginia Rtella ASL2 Ald Sainat Raditerapia AOUP Pisa Lisa Salvatre AOUP Pisa Stefan Scaringi AOUC Firenze Marc Scatizzi ASL4 Pietr Tnelli AOUC Firenze Francesc Tnelli AOUC Firenze Luci Urbani AOUP Pisa Andrea Valeri AOUC Firenze 119 Tumre del cln-rett

4 Tumre del cln-rett 3.1. Intrduzine Il tumre del cln-rett rappresenta in Italia la secnda causa di mrte dp il carcinma della mammella nella dnna e del plmne nell um; questa epidemilgia si cnferma anche in Tscana determinand un attenzine mlt elevata dei prfessinisti e delle autrità sanitarie in termini di prevenzine, diagnsi precce e terapie. Nelle nuve Raccmandazini 2012 abbiam perseguit due biettivi principali: aggirnare le raccmandazini in relazine all evlversi della scienza e dare un strument facile da cnsultare. In questa edizine sn state privilegiate le flw chart rispett alla parte descrittiva. La rappresentazine in algritmi del percrs diagnstic e terapeutic rende immediat il messaggi e più rapida la cnsultazine cn una breve nta esplicativa dei cntenuti nn esplicitati nell algritm. L elabrazine, cme già per la precedente edizine, ha vist la piena e fattiva cllabrazine di tutti i prfessinisti di tutte le discipline cinvlte in questa patlgia nel Sistema sanitari della Tscana crdinat dall ITT. In gni capitl sn stati inltre inseriti indicatri di prcess che i prfessinisti hann giudicat utili per valutare l aderenza del percrs diagnstic terapeutic alle raccmandazini cliniche cn l biettiv specific di rendere il lavr di cndivisine svlt il più pssibile aderente alla realtà nclgica tscana. Sicuramente le raccmandazini del cln-rett ptrann avere carenze punti cntrversi: quest ptrà essere ggett di una cntinua rivalutazine ed aggiunte. Tutte le indicazini hann una slida letteratura, sappiam anche che in mlti casi è spess difficile dare indicazini precise e basate sul dat cnslidat. Un ringraziament a tutti clr che hann dat il lr cntribut nella stesura e revisine delle Raccmandazini. Un particlare ringraziament alla dtt.ssa Silvia Gasperni (AOUC- Firenze) che ha prtat un grande cntribut e cagulat tutt il lavr rganizzativ e di stesura. Infine speriam che queste Raccmandazini cntribuiscan in md significativ nel miglirare l utcme e la qualità di vita dei pazienti che sn seguiti e trattati in Tscana. Augurand a tutti bun lavr, carissimi saluti. 120

5 3.2. Screening Algritm 45. Screening del carcinma cl-rettale cn sigmidscpia flessibile (SF) Negativi Nuv invit nn prima di 10 anni SOGGETTI CON Età ANNI Invit pstale Esecuzine sf Psitivi Almen 1 Adenma avanzat (*) ppure 3 più Adenmi semplici Clnscpia ttale Eventuale terapia e fllw-up (*) Adenma avanzat = adenma > 9 mm, vills cn displasia grave 121 Algritm 46. Screening del carcinma cl-rettale cn ricerca sangue ccult fecale (FOBT) SOGGETTI 50-69/70-74 ANNI Invit pstale FOBT immunchimic Negativi Psitivi Nuv invit Dp 2 anni Clnscpia ttale Cmpletament radilgic Negativi FOBT dp 5 anni se clnscpia ttale Cmpletament cn virtuale Dp 3 anni se cn rx a dppi cntrast (*) Questi screening fann parte degli standard attuali del Sistema Sanitari Tscan Psitivi Eventuale terapia e fllw-up Tumre del cln-rett

6 Tumre del cln-rett L screening è un intervent sistematic, che utilizza mezzi clinici, strumentali di labratri per individuare una malattia in una fase preclinica i precursri della malattia nella pplazine generale in un su sttgrupp. Un prgramma di screening rganizzat è un prcess cmpless, che agisce su una pplazine asintmatica invitata attivamente a sttprsi ad un test. Per attuare un prgramma di screening è necessari che ne sia stata dimstrata l efficacia in termini di riduzine dell incidenza della mrtalità. L screening si prpne di ridurre la mrtalità per causa specifica nella pplazine che si sttpne reglarmente a cntrlli per la diagnsi precce di neplasie lesini precancerse. In quant intervent rganizzat di sanità pubblica, è un prcess, cntrllat nella qualità, che cinvlge più discipline e prfessini. Deve inltre garantire la massima equità e prevedere un bilanci tra effetti psitivi e negativi e una stima dei csti. La sua realizzazine richiede anche un adeguata infrmazine della pplazine, che deve essere cinvlta attivamente e infrmata sui benefici e i pssibili rischi. Deve quindi essere effettuata una valutazine epidemilgica nn sl della prestazine sanitaria, ma anche della partecipazine e dell impatt su incidenza e mrtalità. Nn sn ggett delle presenti raccmandazini i sggetti che presentan, rispett alla pplazine generale, un rischi più elevat di cancr cl-rettale (stria persnale familiare per cancr e/ adenma, frme ereditarie ad alta penetranza, malattie infiammatrie crniche). In tali gruppi la srveglianza si articla in percrsi clinici di alta cmplessità che necessitan spess di essere adattati alla stria clinica del singl individu. Evidenze di efficacia C è buna evidenza che l invit all screening cn test per la ricerca del sangue ccult fecale usand il test al guaiac (gfobt) riduca la mrtalità per tumre del clnrett (CRC) di circa il 15% in pplazini a rischi medi per età (I, A). Per garantire l efficacia dell screening cn tale test, l intervall di screening nn deve superare i due anni (II, A). Nn esistn trial randmizzati cntrllati (RTCs) specificamente disegnati per valutare la fascia di età a cui ffrire l intervent, ma analisi cndtte in alcuni RCTs hann dimstrat che la mrtalità da gfobt è simile nella fasce di età cmprese tra i 48 e gli 80 anni. In cnclusine la fascia d età per un prgramma di screening deve cmprendere almen i enni, in cui l incidenza e la mrtalità sn alte e l aspettativa di vita è elevata. L inclusine di sggetti più givani e più anziani deve tenere cnt dell equilibri tra rischi e benefici e della dispnibilità di risrse (IV, A). Ci sn prve raginevli da un RCT (II) che l screening cn test immunlgic (ifobt) riduca la mrtalità da tumre del rett, mentre alcuni studi cas-cntrll (IV) hann evidenziat una riduzine di mrtalità cmplessiva per CRC. Evidenze addizinali indican che ifobt è superire al gfobt (III, A) per quant riguarda il tass diagnstic ed il valre predittiv psitiv per gli adenmi e i cancri. I test immunchimici devn essere fferti cme test di prim livell, gni due anni, alla pplazine di entrambi i sessi di età cmpresa tra 50 e anni (IV, A). Vi è una buna evidenza da RCTs che la sigmidscpia flessibile (FS) di screening riduca l incidenza e la mrtalità da CRC, se eseguita in un prgramma di screening rganizzat cn un attent mnitraggi della qualità e valutazine sistematica dei risultati, degli effetti negativi e dei csti (I, A). L evidenza dispnibile suggerisce che l intervall ttimale di smministrazine nn debba essere inferire a 10 anni e pssa essere estes fin a 20 (IV, C). Ci sn prve limitate che suggeriscn che la miglire fascia di età per l screening cn FS debba essere cmpresa tra 55 e 64 anni (III, C). Dp 74 anni, l screening cn FS deve essere interrtt, data la crescente c-mrbilità in questa fascia di età (V, D). Ci sn evidenze limitate sull efficacia dell screening cn clnscpia nella riduzine dell incidenza e mrtalità da CRC (III, C). Limitate evidenze suggeriscn che l intervall ttimale per l screening cn clnscpia nn debba essere inferire a 10 anni e pssa anche estendersi fin a 20 (III, C). Un prgramma di screening basat sulla clnscpia presenta inltre imprtanti cmplessità rganizzative, nn sl per la scarsa dispnibilità di risrse endscpiche, ma anche per la ridtta cmpliance al test e per la nn trascurabile frequenza di cmplicazini gravi, sprattutt per esami ripetuti. I csti per ann di vita guadagnat sia per FOBT che per gli screening endscpici sn ben al di stt della sglia cmunemente usata di US $ per ann di vita guadagnat (III). Nn esistn raccmandazine univche su quale sia la strategia di screening miglire (FOBT versus FS) in base alle prve di cst-efficacia (III, D). Nn esistn evidenze sull impatt di una strategia cmbinata FS e FOBT annuale biennale (III, D). Nn ci sn attualmente prve dell effett di nuvi test di screening sull incidenza/ mrtalità del CRC (VI). Le nuve tecnlgie di screening, cme clnscpia virtuale, DNA fecale e videcapsula nn devn quindi essere utilizzate per l screening della pplazine a rischi medi (VI, D), ma essere ancra ggett di studi pilta sperimentali. Indicatri ITT Per mnitrare i risultati del prgramma, devn essere prdtti ad intervalli reglari (almen annuale) gli indicatri di perfrmance, cn tabelle per età e sess e per tip di test di screening. Un database cstituit da recrd individuali è essenziale per prdurre risultati sulle prestazini di screening. Cpertura degli inviti: accettabile 95%, desiderabile > 95% al fine di massimizzare l impatt di screening. Adesine al prgramma: accettabile > 45%, desiderabile > 65%. Tass di FOBTs inadeguati, quest indicatre è espressine della cmprensibilità delle infrmazini sul preliev fecale frnite alla pplazine. Standard accettabile <3%, desiderabile <1%. Adesine alla clnscpia di apprfndiment per le persne cn FOBT psitiv: accettabile 90%, desiderabile > 95%. Adesine alla clnscpia di apprfndiment per le persne cn FS psitiva: accettabile 85%, desiderabile > 90%. Tass di cmpletezza delle clnscpie di apprfndiment: accettabile > 90%, desiderabile > 95%. 122

7 Distribuzine per stadi delle lesini identificate all screening: deve essere sservata una distribuzine degli stadi più favrevle nei tumri screen-detected rispett a quelli clinici. In assenza di questa cndizine un prgramma di screening ptrebbe nn essere efficace. Il temp in girni tra l effettuazine di un test di screening e il riceviment dei risultati da parte del partecipante deve essere il più breve pssibile: accettabile più del 90% dei referti negativi entr 15 girni di calendari. Almen il 90% (accettabile, desiderabile > 95%) dei sggetti psitivi al test deve eseguire la clnscpia di apprfndiment entr 31 girni di calendari. I dati sui tumri di intervall devn essere racclti e registrati. I dati sulle cmplicanze legate agli apprfndimenti e alla terapia (cn i riflessi sulla prgnsi) devn essere racclti e registrati (= registrazine epicritica dei casi psitivi). È auspicabile una valutazine csti/benefici che tenga cnt anche degli accertamenti indtti dal prgramma (i.e. clnscpie ttali dp FS negative FOBT negativi, esami ad intervalli imprpri, etc.), anche cn prtclli epidemilgici ad hc (crti, capture/ recapture, et al.) Bibligrafia 1. Segnan N, Patnick J, vn Karsa L, eds. Eurpean Guidelines fr Quality Assurance in Clrectal Cancer Screening and Diagnsis. 1 st edn eu/en/eurpean-guidelines-fr-quality-assurance-in-clrectal-cancer-screeningand-diagnsis-pbnd /. Accessed Nvember 1, Raccmandazini per la pianificazine e l esecuzine degli screening di pplazine per la prevenzine del cancr della mammella, del cancr della cervice uterina e del cancr del cln rett, nvembre 2006 a cura dei Gruppi di lavr nminati dai Decreti del Ministr della Salute (3/11/2004 e 18/10/2005), in applicazine della L. 138/2004 (art. 2 bis), Dipartiment Generale delle Prevenzine, Minister della Salute. Dispnibile all indirizz URL Ultim access 25 ttbre Hewitsn P, Glasziu P, Watsn E, et al. Cchrane Systematic Review f Clrectal Cancer Screening Using the Fecal Occult Bld Test (Hemccult): An Update. Am J Gastrenterl 2008;103: Atkin WS, Edwards R, Kralj-Hans I, Wldrage K, Hart AR, Nrthver JM, Parkin DM, Wardle J, Duffy SW & Cuzick J (2010), Once-nly flexible sigmidscpy screening in preventin f clrectal cancer: a multicentre randmised cntrlled trial, Lancet, vl. 375, n. 9726, pp Appunti Tumre del cln-rett

8 Tumre del cln-rett 3.3. Diagnsi All stat attuale il gld standard per la diagnsi del carcinma clrettale è la clnscpia. Questa può essere indicata nel crs del prgramma rganizzat di screening cme esame di secnd livell (raccmandazine di grad I-A), per indicazine clinica (pazienti sintmatici) per presentazine spntanea. Esistn criteri di qualità della clnscpia e indicatri, cn i relativi standard, rmai cnslidati dalla letteratura internazinale: Criteri di di qualità Indicatre Standard Cnsens infrmat e ritir del cnsens Numer di pazienti che rifiutan la clnscpia < 5 % dei pazienti prgrammati nella seduta Numer di rifiuti intraprcedurali < 1 % dei pazienti in crs di clnscpia Esperienza dell endscpista Pulizia intestinale Sedazine, analgesia e cmfrt Raggiungiment del cec Anni d esperienza cme clnscpista (c) Numer di clnscpie (di screening?)/ann Numer di referti endscpici cn tale indicazine Adeguat stat di pulizia intestinale cn le preparazini prpste dal centr (a) Adeguati dsaggi di sedazine e tempi di recuper (b) Cmfrt scre Indicazine sul refert endscpic/dcumentazine per immagini del raggiungiment del cec Da stabilire Da stabilire 100 % > 90% < 1% pazienti che desaturan necessitan di farmaci antagnisti 100% pazienti dimessi cn istruzini sul cmprtament pstprcedurale > 90% Adenma/cancer detectin rate L ADR deve essere ggett di audit prgrammati Da stabilire in base all epidemilgia e all expertise lcale Temp di retrazine del clnscpi I tempi di retrazine medi devn essere ggett di audit Minim 6 per il 90% degli esami diagnstici Tass di recuper dei plipi Obbligatri il recuper dei plipi rimssi per l esame istlgic > 90% di recuper dei plipi Lesini significative d intervall Ntifica di lesine significativa d intervall, cn dimensini, tip, sede, Da stabilire nell ambit del prgramma di screening e nn istlgia di tutte le lesini > 1 cm Riferiment ai centri di 3 livell per la rimzine di lesini maggiri Registrazine del management delle lesini maggiri, cn dettagli Da stabilire tecnici e di utcme Trattament e disinfezine degli strumenti Adzine di prtclli standard di reprcessing Test micrbilgici di rutine nn ltre 3 mesi Tatuaggi delle lesini maggiri Tatuaggi dei plipi > 2 cm e dei cancri al di furi delle sedi vvie (cec 100% delle lesini cn tali caratteristiche e rett) Riammissini nn prgrammate Istruzini su eventuali riammissini H24 Registrazine di tutte le riammissini per urgenze entr 30 gg dalla Cnsegnate al 100% degli utenti Da stabilire clnscpia Perfrazine Registrazine in dettagli di tutte le perfrazini e della terapia < 1:1000 casi di perfrazine richiedente chirurgia necessaria (chirurgica, cnservativa), entr 15 girni dalla clnscpia diagnsitca d perativa Sanguinament Tutti i casi di emrragia immediata ritardata devn essere registrati, cn dettagli sul trattament < 1:20 casi che richiedan chirurgia (a) Adeguata preparazine (ttima/adeguata) secnd i cmuni scre (i.e. Bstn Scale). Preferibili regimi di preparazine frazinati, cmpatibilmente cn le esigenze della sedazine. (b) Tip di sedazine (csciente, prfnda cn assistenza anestesilgica) a secnda delle dispnibilità lcali. (c) Opprtuni prgrammi di training e re-training dell peratre. 124

9 Indicazine alla bipsia endscpica -- In tutte le lesini estese francamente invasive (lesini vegetanti, ulcervegetanti ulcerate di cnsistenza dura, cn sanguinament spntane al cntatt, cn irreglarità della mucsa pattern diffus tip Kud IV all sservazine in magnificazine). -- In tutte le lesini diminutive (< 5 mm) di aspett benign, rimuvibili cmpletamente cn la bipsia en blc. -- Nelle lesini che si valutan asprtabili endscpicamente, inutile anzi cntrprducente la bipsia preliminare se la rimzine viene prgrammata in tempi successivi: la fibrsi sttmucsa indtta dalla bipsia può rendere difficile impssibile la rimzine cmpleta del plip. Tecnica di rimzine endscpica delle lesini 1. Per quant pssibile, bisgna cercare di asprtare i plipi en-blc, per cnsentire un accurat esame istlgic. 2. Il plip asprtat dvrebbe essere sempre fissat su supprt rigid (piastrina di sugher, carta assrbente, supprt di acetat di cellulsa) per permetterne il crrett rientament. 3. Quand asprtat cn tecnica piecemeal, i frammenti recuperati dvrebber essere rientati su supprt rigid, cn la ricstruzine della struttura del plip. 4. Se il plip è di grandi dimensini e l expertise lcale nn è elevata, cnsiderare l invi press un centr di 3 livell per l effettuazine della mucsectmia endscpica (EMR). La dissezine endscpica sttmucsa (ESD) - praticata in pchi centri in Italia ed Eurpa - è da riservare ai centri di riferiment cn elevat grad di expertise specifica. 5. La rimzine del plip cn le cmuni tecniche di plipectmia mucsectmia endscpica nn deve essere effettuata se il segn del lifting (elevazine della nefrmazine sul pian sttmucs cn l iniezine di fluidi) è negativ. 6. La sede della plipectmia di un plip sessile > 1 cm di qualsiasi dimensine e frma ma cn caratteristiche endscpiche sfavrevli (aree depresse, nn granular pattern, pit pattern tip Kud IV superficie di sezine di aspett irreglare) deve essere sempre tatuata cn inchistr di china cn particelle di carbne cllidale, pssibilmente cn tecnica sandwich : iniezine di sluzine salina ipertnica e iniezine del clrante nel pmf sttmucs csì ttenut, per evitare la diffusine anmala del clrante. 7. È necessari in gni cas disprre dei dispsitivi necessari in cas di cmplicanze immediate (dispsitivi emstatici iniettivi e meccanici). 8. È auspicabile la diffusine della CO2 cme gas per l insufflazine del cln in crs di mucsectmie dissezini endscpiche sttmucse di difficltà elevata. 9. Le manvre endscpiche perative maggiri devn essere effettuate press centri che garantiscan la dispnibilità H24 della prpria struttura per la riammissine dell utente e il trattament di eventuali cmplicanze/eventi avversi. 125 Appunti Tumre del cln-rett

10 Tumre del cln-rett Algritm 47. Gestine dell'adenma cancerizzat Presentazine Accertamenti preperatri Trattament Plip pedunclat sessile asprtat endscpicamente cn diagnsi di adenma cn carcinma invasiv Campine inter, cmpletamente rimss e cn margini valutabili e cn tutti i caratteri istpatlgici favrevli (b) Plip pedunclat cn carcinma invasiv Plip sessile (d) cn carcinma invasiv Osservazine Osservazine (d) chirurgia Campine Frammentat cn margini nn valutabili cn un più caratteri istpatlgici sfavrevli (c) Grad delle raccmandazini A Chirurgia 126 Nei casi endscpicamente sspetti (lesine >20 mm., dura ulcerata) al mment della plipectmia marcare la sede del plp cn tatuaggi cn inchistr di china. In seguit alla diagnsi di adenma cancerizzat eseguire clnscpia se nn eseguita in precedenza. (a) Adenma Cancerizzat Viene csì definit un adenma nel cui cntest è dcumentata istlgicamente l inequivcabile invasine della sttmucsa, da parte di cellule di adencarcinma intestinale. L adenma cancerizzat presenta un rischi di evluzine sfavrevle (recidiva lcale, metastasi linfndali a distanza) variabile 0-35%. La determinazine di alcuni parametri istlgici, da riprtare sempre nel refert istlgic, cnsente di quantificare il rischi di evluzine sfavrevle e permette di prgrammare le successive scelte terapeutiche (b) Parametri istlgici favrevli Margine di resezine negativ, assenza di invasine dei vasi linfatici d ematici, grad di differenziazine dell adencarcinma G1 G2 secnd WHO 2010 (c) Parametri istlgici sfavrevli Margine di resezine psitiv, presenza di invasine dei vasi linfatici d ematici, grad di differenziazine dell adencarcinma G3 G4 secnd WHO 2010 Valutazine del margine di escissine Misurare in mm. la distanza tra il punt di maggire infiltrazine della sttmucsa ed il margine di escissine. Il margine viene cnsiderat spsitiv qund tale distanza è inferire ad 1 mm., il margine viene cnsiderat negativ quand tale distanza è 2 mm. Nei casi in cui la distanza dal margine sia cmpresa tra 1 mm. e < 2 mm., i dati riprtati in letteratura sn cntrastanti e nn indican in maniera univca se cnsiderare il margine psitiv negativ. Pertant tali casi dvrebbe essere discussi singlarmente per scegliere il percrs più pprtun. (d) Plipi sessili è cnsigliat valutare il livell d infiltrazine della sttmucsa secnd Kikuchi (1/3 superire sm1, 1/3 medi sm2, 1/3 prfnd sm3), perché tale dat può aiutare la scelta terapeutica.

11 Bibligrafia -- Lanza G, Messerini, Gaffa R, Risi M. Clrectal tumrs the histlgy reprt. Dig Liv Dis 2011 suppl 4:s Quirke P, Risi M, Lambert R, vn Karsa L, Vieth M. Quality assurance in pathlgy in clrectal cancer screening and diagnsis: Eurpean reccmandatins. Virchws Arch Jan;458(1): Kaminski MF, Regula J, Kraszewska E, Plkwski M, Wjciechwska U, Didkwska J, Zwierk M, Rupinski M, Nwacki M, Butruk E. Quality Indicatrs fr Clnscpy and the Risk f Interval cancer. NEJM 2010; 362: ASGE Technlgy Cmmittee: Technlgy Status Evaluatin Reprt. Endscpic mucsal resectin and endscpic submucsal dissectin. Gastrintestinal Endscpy 2008; Vl 68, N 1: Rembacken B, Hassan C, Riemann JF, Chiltn A, Rutter M, Dumnceau JM, Omar M, Pnchn T. Quality in screening clnscpy: psitin statement f the Eurpean Sciety f Gastrintestinal Endscpy (ESGE). Endscpy 2012; 44: Phl H, Srivastava A, Bensen SP, Andersn P, Rthstein RI, Grdn SR, Levy LC, Tr A, Mackenzie TA, Rsch T, Rbertsn DJ. Incmplete Plyp Resectin During Clnscpy - Results f the Cmplete Adenma Resectin (CARE) Study. Gastrenterlgy 2012; Sep 25. [Epub ahead f print] 3.4. Terapia chirurgica Algritm 48. Terapia chirurgica del tumre cln nn metastatic. Presentazine (*) Accertamenti preperatri Chirurgia Resecabile nn stensante Clectmia (b) 127 Tumre Cln diagnsi istpatlgica clnscpia (cln-tc cln per clisma se incmpleta) esami emateci e CEA Tac addme e trace (a) Resecabile stensante Clectmia in un temp (b) Clectmia cn diversine (b) Prtesi Diversine Clectmia (b) Lcalmente nn resecabile Chemiterapia (**) Grad delle raccmandazini A (*) Tutti i pazienti affetti da carcinma del cln devn essere indagati per una eventuale stria familiare e quindi un sspett di HNPCC, FAP FAP attenuata. (a) La TAC deve essere eseguita cn m.d.c, in cas di allergia inadeguatezza della TAC senza m.d.c., cnsiderare RM. (b) Attenersi ai principi di chirurgia (**) Vedi algritm malattia avanzata Tumre del cln-rett

12 Tumre del cln-rett Linfadenectmia I linfndi all rigine dei vasi principali devn essere chiaramente identificabili per l esame istpatlgic. I linfndi nn cmpresi nel camp di resezine e cnsiderati sspetti per lcalizzazine secndaria devn essere bipsiati pssbilmente rimssi. La nn rimzine di linfndi metastatici deve essere cnsiderata una resezine incmpleta (R2). Un minim di 12 linfndi devn essere rimssi ed esaminati per una stadiazine linfndale (N) affidabile. Algritm 49. Terapia chirurgica del tumre rett nn metastatic. Chirurgia Laparscpica È una valida alternativa alla chirurgia pen. Trattament dei pazienti cn sspett clinic di Sind di Linch Cnsiderare una clectmia più estesa nei pazienti cn una frte stria familiare per carcinma del cln cn età < 50 aa. Indicatri ITT N. linfndi asprtati Margini R0 Esecuzine RM preperatria Girni di degenza per chirurgia Presentazine (#) Accertamenti preperatri Chirurgia ct1, N0 (3) Escissine transanale se T1, Nx Margini negativi Osservazine apprpriata (*) Tumre rett Diagnsi istpatlgica Esplrazine rettale, clnscpia ed eventuale rettscpia rigida Esami ematici e CEA TAC addme e trace e pelvica (1) RM pelvica e/ ecgrafia transrettale ct1-2, N0 (3) ct3 N0 cn caratteristiche favrevli alla RM (4) ct3 N0 cn caratteristiche sfavrevli alla RM (4) ct1-3, N1-2 Resezine transaddminale (*) Resezine transaddminale (*) Chemi/raditerapia preperatria T1, Nx ad alt rischi (2) T2, Nx 6-10 settimane Resezine transaddminale (*) Resezine transaddminale 128 Lcalmente nn resecabile (ct4) Raditerapia ± Chemiterapia eventuale stent diversine Resezine transaddminale se dwnstaging (*) CT (**) Grad delle raccmandazini A (#) tutti i pazienti affetti da carcinma del rett devn essere indagati per una eventuale stria familiare e quindi un sspett di HNPCC, FAP FAP attenuata. (1) la TAC deve essere eseguita cn m.d.c., in cas di allergia e inadeguatezza della TC senza m.d.c., cnsiderare RM addme e trace. (*) attenersi ai principi di chirurgia (2) caratteristiche ad alt rischi sn rappresentate dai margini psitivi, invasine linfvasclare, scarsa differenziazine invasine sm3. (3) T1-2N0 devn basarsi sull ecgrafia trans rettale la RM. (4) Caratteristiche favrevli sn rappresentate da: distanza del tumre dalla fascia mesrettale >1mm, assenza di invasine vensa extramurale, diffusine ltre la parete rettale <5mm, assenza di invasine del pian intersfinteriale degli elevatri. (**) Vedi Algritm terapia adiuvante

13 Escissine transanale Criteri di eleggibilità: interessament della circnferenza del viscere inferire al 30%. Dimensini inferiri a 3 cm. Lesine mbile, nn fissa ai piani prfndi. Entr 8 cm dal margine anale. Sl ct1. Plip cancerizzat rimss endscpicamente. Nn evidenza di invasine linfvasclare perineurale. Mderatamente Ben differenziat. Nn evidenza di linfadenepatie alle indagini preperatrie. Quand la lesine è più prssimale ma ben visibile, può essere utilizzata la micrchirurgia transanale endscpica TEM Resezine transaddminale: resezine anterire del rett, anastmsi clanale amputazine addminperineale. Necessità d rettscpia rigida da parte del chirurg peratre prima di iniziare la prcedura. Resezine cn adeguati margini: almen 4-5 cm al di stt del margine tumrale per le lesini del rett intraperitneale; nel cas di lesini del rett extraperitneale, è accettabile un margine liber di 1-2 cm. Ripristinare la cntinuità intestinale quand è pssibile. Escissine ttale del mesrett (TME), per tutte le frme extraperitneali. Bipsia asprtazine dei linfndi clinicamente sspetti se nn cmpresi nel camp di resezine (linfndi della parete pelvica). Una resezine linfndale estesa nn è indicata in assenza di linfadenpatie clinicamente sspette. Parametri prgnstici e criteri per la stadiazine patlgica Grad di differenziazine del tumre secnd WHO Livell d infiltrazine della parete (pt). Valutazine macrscpica dell escissine del mesrett: cmpleta, parzialmente cmpleta, incmpleta, (Grad 1, 2, 3 di Quirke). Valutazine margini prssimale, distale e radiale. Margine radiale: per i tratti nn rivestiti da siersa misurare la distanza tra il punt di massima infiltrazine neplastica ed il pian di resezine chirurgica del tessut cnnettiv-adips (mesrett, mesentere). Valutazine dei linfndi: il numer ttale di linfndi e quell dei linfndi psitivi deve essere sempre riprtat. Nei casi cn <12 linfndi, l anatm-patlg deve prcedere ad ulteriri prelievi e specificare nel refert che è stat eseguit un campinament estes per la ricerca dei linfndi. Nelle resezini nn-radicali nei pazienti trattati cn radi/chemiterapia preperatria il numer di linfndi individuati può essere bass (per effett della terapia). Altri fattri pssn influenzare il numer dei linfndi islati: età, sess, besità, livell d infiltrazine nella parete, grad di differenziazine, sede. I casi cn linfndi negativi devn essere cnsiderati N0 indipendentemente dal numer ttale dei linfndi repertati. Nduli tumrali extralinfndali: la presenza di aree tumrali nel tessut adips sttsiers, senza evidenza di residui di linfndi, in pazienti cn linfndi negativi (N0) deve essere riprtata, indicand il numer di depsiti tumrali extrandali e assegnand la categria N1c. ITC e micrmetastasi linfndali: l individuazine di cellule tumrali islate in aggregati 0,2 mm (ITC) nei linfndi nn è cnsiderata metastasi linfndale e va indicata nel refert cme pn0(i+). L individuazine nei linfndi di aggregati tumrali >0,2 mm 2mm (micrmetastasi) viene cnsiderata metastasi linfndale e va indicata cme pn1mi. Invasine perineurale. Invasine vasclare (linfatica e/ ematica). Grad di regressine tumrale dp raditerapia (TRG tumr regressin grade). Si suggerisce di utilizzare il sistema Dvrak: TRG 0: assenza di regressine, TRG 1: regressine/fibrsi < 25% della neplasia residua, TRG 2: regressine/ fibrsi 26-50% della neplasia residua, TRG 3: regressine/ fibrsi > 50% della neplasia residua TRG 4: regressine cmpleta. È pssibile utilizzare il sistema di Mandard (speculare rispett a quell di Dvrak) specificand il sistema di valutazine del TRG utilizzat nella rispsta istlgica. Fattri predittivi: valutazine delle mutazini di KRAS cdni 12 e 13 dell esne 2. Il test può essere effettuat su tumre primitiv secndari dp che il tessut da analizzare è stat selezinat dall anatm-patlg. Il test va eseguit in centri cn certificazine di qualità. 129 Tumre del cln-rett

14 Tumre del cln-rett 3.5. Terapia adiuvante Algritm 50. Terapia adiuvante tumre del cln Presentazine Chirurgia e stadiazine Chemiterapia Fllw-Up Stadi I Operabile Chirurgia Stadi II Bass Rischi (a) Fllw-up 5FU/LV Studi Clinici Fllw-up Alt Rischi (b) FOLFOX XELOX 5FU/LV Cape (*) Stadi III FOLFOX XELOX 5FU/LV Cape (*) 130 (*) Pz unfit per terapia di cmbinazine (a) Bass rischi: cnsigliabile valutazine instabilità dei micrsatelliti (b) Alt rischi: 1 fattre di rischi (T4, G3-G4, <12 lfn asprtati, esrdi cn cclusine/perfrazine, invasine vasclare linfatica) L us della chemiterapia adiuvante sistemica nn è indicat nell stadi I (A) L indicazine alla chemiterapia adiuvante nel carcinma del cln nell stadi II è tuttra cntrversa (A). Ai pazienti in stadi II cn fattri prgnstici sfavrevli (cclusine, perfrazine, T4, G3-4, inadeguat numer di linfndi esaminati (<12), invasine vasclare e/ linfatica e/ perineurale) è crrett prprre una terapia adiuvante anche al di furi di studi cntrllati (flurpirimidine ± xaliplatin) (B). L analisi dell Instabilità Micrsatellitare (MSI) è al mment ggett di valutazine nel discriminare i pazienti da sttprre a trattamenti adiuvanti, ptrebbe però essere presa in cnsiderazine per quei pazienti T3, N0 senza fattri di rischi, esclus il grading (pazienti cn MSI-S da cnsiderare a cattiva prgnsi e per i quali ptrebbe essere cnsigliat un trattament chemiterapic adiuvante). L impieg dell Oxaliplatin in aggiunta alle flurpirimidine è un pzine raginevle negli stadi II ad alt rischi anche se tale cmbinazine nn ha dimstrat un benefici in termini di spravvivenza in tale stadi [1]. Tutti i pazienti in stadi III (gni T, N1-2, M0) sn candidati a chemiterapia adiuvante che deve essere iniziata entr 6-8 settimane dall intervent chirurgic radicale. (I, A) I regimi di prima scelta negli stadi III sn l schema FOLFOX4 (infusinale), l schema XELOX (capecitabina). In pazienti cn buna prgnsi e/ cn ridtt perfrmance status sn valide alternative in mnterapia: Capecitabina, 5Flururacile+acid flinic in regime infusinale e bl. La durata ttimale del trattament è di 6 mesi (A). Nei pazienti di età superire a 70 anni nn è stat dimstrat un benefici per l aggiunta dell xaliplatin al 5flururacile e acid flinic [2,3] anche se una sttanalisi dell studi di fase III (XELOXA) ha mstrat un miglir utcme cn XELOX rispett a FUFA nei pazienti cn età >70 anni. (B).

15 All stat delle cnscenze attuali nn devn essere impiegati in terapia adiuvante farmaci bilgici al di furi di studi clinici (B). Indicatri ITT N di linfndi analizzati sul pezz peratri Settimane che intercrrn fra l intervent e l inizi della CT Bibligrafia 1. Turnigand C, Andrè T, Bnnetain F, et al. Adjuvant therapybwith flururacil and xaliplatin in stage II and elderly (between ages 70 and 75 years) with cln cancer: a subgrup analyses f the Multicenter Internatinal Study f Oxaliplatin flururacil and leucvrinin the adjuvant treatment f cln cancer trial. J Clin Oncl 2012 published nline ahead f print n August 20, Andrè T, Bni C, Navarr M, et al Imprved verall survival with xaliplatin, flururacil and leucvrin as adjuvant treatment in stage II r III cln cancer in the MOSAIC trial. J Clin Oncl 2009; 27: Haller DG, Taberner J, Marun J, et al. Capecitabine plus Oxaliplatin cmpared with flururacil and flinic acid as adjuvant therapy fr stage III cln cancer. J Clin Oncl 2011; 29: Prtclli di ricerca N. Eudract Titl del prtcll Studi randmizzat per valutare la durata del trattament cn il regime FOLFOX-4 XELOX (3 vers 6 mesi) ± bevacizumab cme terapia adiuvante per pazienti cn tumre del cln in stadi II ad alt rischi / III Trattament adiuvante cn flfx-4 versus flfx-4 + cetuximab dei tumri del cln in stadi III perati radicalmente Algritm 51. Terapia adiuvante tumre del rett 131 Presentazine Terapia neadiuvante Chirurgia Terapia adiuvante F - Up Operabile ct1-2 N0 cn cnservazine dell sfintere Chirurgia pt1-2 N0 pt3-4 N0/+ 5FU/LV Cape + Raditerapia (b) FOLFOX XELOX + Raditerapia (b) Fllw-up ct3 N0/+ ct1-2 N+ ct1-2 N0 (c) RT + CT (5FU/LV Cape) Chirurgia 5FU/LV Cape (*) FOLFOX XELOX (a) (*) Se pcr dwnstaging a ypt1-2 pn0 (a) Se n dwnstaging patlgic (b) Se pt3 N0 Pz unfit sl flurpirimidina; RTCT cn flur pirimidina (c) ct1-2 N0 cn demlizine dell sfintere Tumre del cln-rett

16 Tumre del cln-rett L us della chemiraditerapia, e della chemiterapia adiuvante sistemica e della raditerapia nn è indicat nell stadi I (A) I pazienti in stadi II, III che nn abbian effettuat trattament preperatri sn candidati a chemi-raditerapia adiuvante. (I, A) Il trattament adiuvante cmbinat chemi-raditerapic dvrebbe prevedere un apprcci a sandwich cn flurpirimidine eventualmente assciati ad xaliplatin nei pazienti ad alt rischi, seguit da raditerapia cntempranea a capecitabina 5-flururacile, smministrat preferibilmente in infusine cntinua per tutta la sua durata. La dse ttale di raditerapia cnsigliata è di Gy cn frazinament girnalier di Gy. Il trattament va cmpletat cn ulteriri cicli della stessa terapia cn flurpirimidine ± xaliplatin (per una durata cmplessiva del trattament di 6 mesi). (A) La chemiterapia adiuvante è raccmandata per tutti i pazienti cn carcinma del rett in stadi II/III dp trattament chemiraditerapic/chirurgia indipendentemente dal risultat istlgic definitiv sul pezz peratri. Una review sistematica e metanalisi di 21 trial randmizzati ha mstrat un miglirament in termini di DFS e OS cn l aggiunta di un trattament pstperatri a base di 5FU [1]. Il tip di chemiterapia adiuvante pstperatria può essere valutata in base alla rispsta della chemi raditerapia preperatria utilizzand FOLFOX Xelx in quei pazienti che nn hann rispst alla CTRT preperatria che rispndn ma restan cmunque ad alt rischi. Nei pazienti che ttengn una remissine patlgica cmpleta un bun dwn-staging si può cnsiderare un trattament CT adiuvante cn sl flurpirimidine. Indicatri ITT Rapprt tra il n di pazienti che esegun trattament CRT pre pstperatri Settimane che intercrrn fra l intervent e l inizi della terapia adiuvante Bibligrafia 1. Petersen SH, Harling H, Kirkeby LT, et al. Pstperative adjuvant chemtherapy in rectal cancer peratedfr cure. Ccherane database Syst Rev 2012; 3: CD Terapia della malattia metastatica 132 Algritm 52. Terapia della malattia metastatica resecabile Presentazine Terapia preperatria Chirurgia Terapia pstperatria Malattie Immediatamente Resecabile Valutare: caratteristiche malettia caratteristiche paziente discussine multidisciplinare Flfx Xelx per 3 mesi Chirurgia Chirurgia Flfx Xelx per 3 mesi Flfx Xelx 5 FU/LV Cape per 6 mesi

17 Algritm 53. Terapia della malattia ptenzialmente resecabile Presentazine Stat paziente Stat mutazinale Strategia terapeutica Malattie ptenzialmente resecabile Pz FIT per CT intensiva KRAS Wt (a) KRAS mut nn dispnibile (a) Dppietta ± Bev (**) Dppietta ± anti-egfr (**) Tripletta Studi clinici Dppietta ± Bev (**) Tripletta Studi clinici Valutare gni 8-12 settimane la rispsta di malattia per eventuale chirurgia a seguire eventuale Tp pstperatria Pz UNFIT per CT intensiva 5-FU/LV Cape (*) ± Bev (**) Tailred CT ± Bilgic (**) (*) Pz unfit per terapia di cmbinazine (a) Cnsigliabile analisi di BRAF (**) L aggiunta del bilgic è cnsigliabile, se nn cntrindicazini 133 La tempistica e il tip di intervent chirurgic nei pazienti cn primitiv in sede e malattia metastatica sincrna dipende da mlti fattri, incluse le cndizini generali del paziente, l estensine della malattia metastatica e la sintmaticità legata al tumre primitiv. Si raccmanda pertant una valutazine multidisciplinare per valutare le strategie adeguate. Anche in cas di metastasi metacrne è raccmandat un apprcci multidisciplinare (B). Nei pazienti cn tumre del rett sintmatic e malattia metastatica sincrna può essere cnsiderata l assciazine di plichemiterapia e raditerapia (B). La resezine chirurgica di metastasi del fegat e/ del plmne può essere curativa in pazienti selezinati purché la resezine sia radicale (R0) (A). La resezine chirurgica di lesini metastatiche extraepatiche limitate sincrne (vai e peritne) deve essere cnsiderata in casi selezinati per ttenere una resezine R0 (III B). Il numer di metastasi epatiche asprtate nn si crrela a prgnsi più sfavrevle, se l intervent è radicale (B). Nei pazienti cn malattia ptenzialmente resecabile la resezine chirurgica di metastasi del fegat può essere cnsiderata dp dwnsizing ttenut cn trattament chemiterapic (A). Il trattament va sspes nn appena, dp valutazine multidisciplinare, la malattia venga ritenuta resecabile. La prsecuzine del trattament dp tale mment espne il paziente a rischi di tssicità epatica ed a rischi chirurgici. Il raggiungiment di una remissine cmpleta strumentale nn garantisce la remissine cmpleta patlgica ma può creare difficltà al chirurg nell individuazine della sede di resezine (C). Qualra la cmbinazine impiegata in terapia ne-adiuvante cmprenda Bevacizumab tale farmac deve essere sspes 5-6 settimane prima della resezine (B). In pazienti cn malattia resecabile può essere cnsiderat un trattament peri-peratri. (II, B) La termablazine cn radifrequenze ( altre terapie lcreginali cme la raditerapia steretassica) può essere cnsiderata in casi selezinati, dp valutazine multidisciplinare, e nn può essere sstitutiva della chirurgia e/ della chemiterapia (II,B). Indicatri ITT Percentuale di pazienti valutati in GOM Intervall di temp tra ultim cicl di chemiterapia e chirurgia Numer di resezini epatiche per centr Numer di resezini R0/resezini ttali Tumre del cln-rett

18 Tumre del cln-rett Algritm 54. Terapia della malattia metastatica inperabile Stat paziente e malattia Stat mutazinale I Linea (*) Pz FIT per CT intensiva e Mai aggressiva e sintmatica KRAS wt (a) KRAS mut nn dispnibile (a) Dppietta ± Bev (**) Tripletta Studi clinici Dppietta ± Bev (**) Dppietta ± anti-egfr (**) Tripletta Studi clinici Pz UNFIT per CT intensiva e/ Mai indlente e asintmatica KRAS mut Tailred CT ± Bev nn dispnibile (**) (a) Tailred CT ± Bev (**) KRAS wt (a) Tailred CT ± anti - EGFR (**) Pz FIT per CT intensiva Stat paziente Stat mutazinale II Linea Linee successive (**) KRAS wt (a) KRAS mut (a) CT ± Bilgic (**) alternativi alla I linea rechallenge (b) Tripletta in I linea valutare rechallange (b) Studi clinici CT alternativa alla I linea ± Bev (**) rechallange Se Tripletta in I linea valutare rechallange (b) Studi clinici Cet ± CPT - 11 Panitumumab (*) Tailred CT Studi clinici Tailred CT Studi clinici 134 Pz UNFIT per CT intensiva KRAS mut (a) KRAS wt (a) Bilgic ± Tailred CT alternativi alla I linea rechallange (b) BEV ± Tailred CT alternativa alla I linea rechallange (b) Cet ± CPT - 11 Panitumumab (*) Tailred CT Studi clinici (a) Cnsigliabile analisi di BRAF (b) Cnsiderare entità e durata della rispsta (*) Nessuna indicazine a Pan in pz prgrediti a Cet (**) L aggiunta del bilgic è cnsigliabile, se nn cntrindicazini

19 Le assciazini di 5-FU (preferibilmente smministrat per via infusinale) e acid flinic cn xaliplatin e/ irintecan sn da impiegare in tutti i pazienti in cndizini di essere trattati cn una plichemiterapia (preferibilmente in assciazine cn anticrp mnclnale anti-vegf anti-egfr). In alternativa il farmac di scelta è la flurpirimidina in mnterapia ± bevacizumab (I, A). Le flurpirimidine rali (capecitabina) pssn sstituire la mnterapia cn 5-FU + acid flinic (I, A). All stat attuale l us della capecitabina in cmbinazine cn xaliplatin può sstituire i regimi infusinali. La sua assciazine cn irintecan deve essere impiegata cn attenzine agli effetti cllaterali e sl nei pazienti in cui esistan cntrindicazini all impieg di regimi infusinali cn 5-FU (II, B). In assenza di cntrindicazini, bevacizumab (anti-vegf) può essere impiegat in assciazine alla chemiterapia di prima linea, indipendentemente dall stat mutazinale di KRAS (I,A). In assenza di cntrindicazini, bevacizumab può essere impiegat inltre in secnda linea nei pazienti che nn l abbian impiegat in prima linea (II). Dati recenti suggeriscn il su utilizz anche in pazienti che l hann già ricevut in I linea, ma ad ggi nn è ancra apprvat in Italia cn questa indicazine (B). Cetuximab (anti-egfr) può essere impiegat in pazienti cn tumre KRAS wild-type indipendentemente dalla linea di trattament, sia in assciazine a regimi cn irintecan e/ 5-FU e/ xaliplatin, sia in mnterapia nei pazienti pretrattati cn intlleranza ad irintecan (A). L assciazine di cetuximab cn XELOX e FLOX ha mstrat minr efficacia e maggir tssicità, pertant quest tip di cmbinazine nn è cnsigliabile (II, B). Panitumumab (anti-egfr) può essere impiegat in mnterapia in pazienti KRAS wildtype sttpsti a precedenti trattamenti chemiterapici che nn abbian precedentemente impiegat cetuximab, che l abbian sspes, in assenza di prgressine, per reazine infusinale (II, B). L us di cmbinazini cmprendenti panitumumab in prima (FOLFOX) e secnda (FOLFIRI) linea, nei pazienti KRAS wild-type, pur se cn dati prmettenti, nn è attualmente registrat in Italia (II, A). In cas di malattia a lenta aggressività può essere cnsiderat l impieg di una strategia sequenziale (B). In cas di malattia aggressiva ( di un trattament cn significat neadiuvante di cnversine) può essere cnsiderata una cmbinazine cmprendente tre chemiterapici (B). Al fine di ridurre la tssicità delle cmbinazini di 5-flururacile e altri chemiterapici può essere attuata una strategia di cura che preveda un interruzine tempranea del trattament ( stp and g ) un trattament men intensiv (B). L stat mutazinale di KRAS (cdni 12 e 13) deve essere determinat gni qualvlta la strategia terapeutica preveda il pssibile impieg di farmaci anti-egfr (I,A). La valutazine mutazinale di BRAF può essere utile nella pratica clinica per selezinare i pazienti a cattiva prgnsi, ma nn è ancra pssibile utilizzarl cme fattre predittiv di resistenza agli anti-egfr (C). Indicatri ITT Percentuale di pazienti valutati per KRAS Percentuale di pazienti che ricevn almen 2 linee di trattament Percentuale di pazienti che ricevn 3 farmaci attivi Prtclli di ricerca N. Eudract Titl del prtcll Studi multicentric, randmizzat di fase II, di valutazine dell'efficacia di tre regimi chemiterapici in cmbinazine cn bevacizumab per il trattament di prima linea del carcinma clrettale metastatic Studi pilta multicentric di chemiterapia cn capecitabina, xaliplatin (LOHP) + irintecan (CPT-11) in pazienti cn carcinma cl-rettale metastatic Studi clinic di fase 3, multicentric, randmizzat, per cnfrntare l'efficacia di panitumumab in cmbinazine cn ssaliplatin / 5-flururacile / leucvrina rispett all'efficacia dei sli ssaliplatin / 5-flururacile / leucvrina in pazienti affetti da tumre al cln rett metastatic nn precedentemente trattat Studi di fase II, multicentric, in apert di prima linea di irintecan, xaliplatin e 5FU/LV infusinali (FOLFOXIRI) gni 2 settimane in cmbinazine cn bevacizumab in pazienti cn carcinma del cln metastatic Trattament chemiterapic metrnmic cn irintecan (CPT-11) in pazienti cn diagnsi di carcinma del cln-rett metastatic: valutazine farmacdinamica e farmaccinetica Studi clinic di fase III cn celecxib cntrllat cn placeb in sggetti gentip-psitivi per plipsi adenmatsa familiare (FAP) Studi randmizzat in apert di fase III per la valutazine dell'efficacia e della safety della cmbinazine di bevacizumab più capecitabina in pazienti anziani cn carcinma del cln-rett metastatic Studi in apert, multicentric, randmizzat di fase III di chemiterapia di secnda linea cn senza bevacizumab in pazienti cn carcinma clrettale metastatic che abbian ricevut un trattament chemiterapic di prima linea in assciazine a bevacizumab Studi prspettic di farmaccinetica in pazienti cn diagnsi di carcinma clrettale candidati a terapia cn flurpirimidine: 5-flur test Studi in apert di efficacia e sicurezza di bevacizumab in cmbinazine cn xelx per il trattament di prima linea di pazienti cn carcinma cl-rettale lcalmente avanzat metastatic. 135 Tumre del cln-rett

20 N. Eudract Titl del prtcll Tumre del cln-rett Studi di fase III randmizzat cntrllat a gruppi paralleli che cnfrnta due differenti sequenze di terapia (irintecan / cetuximab seguit da FOLFOX-4 vs FOLFOX-4 seguit da irintecan / cetuximab) in pazienti prtatri di tumre del cln-rett metastatic trattati in prima linea di terapia cn FOLFIRI / bevacizumab Studi randmizzat di fase 3 di cnfrnt tra la cmbinazine flfxiri + bevacizumab e flfiri + bevacizumab per il trattament in prima linea del carcinma clrettale metastatic Capecitabina in cmbinazine cn xaliplatin, irintecan e bevacizumab cme terapia di I linea nell'adencarcinma del cln-rett metastatic: studi I.T.M.O. di fase II Studi randmizzat, in dppi ciec, placeb-cntrllat, di fase III di cnfrnt fra regrafenib e miglir trattament di supprt versus placeb e miglir trattament di supprt in pazienti cn tumre del cln metastatic in prgressine di malattia dp trattament standard Studi di Fase II per il trattament di prima linea del carcinma clrettale cn la cmbinazine flfxiri + panitumumab in pazienti che esprimn KRAS e BRAF wild type Studi multicentric di fase 3 randmizzat in dppi ciec sull'efficacia di irintecan, acid flinic e 5-flururacile (FOLFIRI) più ramucirumab placeb in pazienti affetti da carcinma clrettale metastatic prgredit durante successivamente ad una terapia cmbinata di prima linea cn bevacizumab, xaliplatin e una flurpirimidina. N. Eudract Titl del prtcll Studi di fase II randmizzat di chemiterapia di induzine cn flfxiri e cetuximab seguita da terapia di manteniment cn cetuximab bevacizumab in pazienti cn carcinma clrettale metastatic nn resecabile KRAS wildtype Studi di fase II, in apert, di trattament di induzine cn flfxiri e bevacizumab seguit da chemiraditerapia preperatria e bevacizumab in pazienti cn carcinma del rett resecabile lcalmente avanzat Studi multicentric, a singl bracci, in apert per valutare la sicurezza e la qualità della vita crrelati ad aflibercept in pazienti affetti da tumre del cln-rett metastatic, precedentemente trattati cn un regime terapeutic cntenente xaliplatin Studi di fase IIIB in apert sull'us di regrafenib in pazienti cn cancr cln-rettale (CRC) metastatic, in prgressine dp la terapia standard Studi di fase II randmizzat di terapia di manteniment cn bevacizumab da sl in assciazine ad una chemiterapia metrnmica dp un trattament di induzine di prima linea cn flfxiri e bevacizumab in pazienti cn carcinma clrettale metastatic Studi randmizzat in dppi ciec di fase 3, per valutare il TAS-102 cn aggiunta la miglire terapia di supprt (BSC), versus placeb cn aggiunta BSC, in pazienti affetti da cancr del cln-rett, metastatic e refrattari a chemiterapici standard. 136 Appunti

21 3.7. Terapia neadiuvante tumre del rett Algritm 55. Terapia neadiuvante tumre del rett Presentazine Terapia neadiuvante Chirurgia Terapia adiuvante ct1-2 Chirurgia Fllw-UP ct3, N0 Ogni T, N+ RT ± CT cncmitante (5-FU infusinale capecitabina (*) ) RT shrt-curse Chirurgia Algritm adiuvante ct4 Nn perabile RT ± CT cncmitante (5-FU infusinale capecitabina (*) ) Operabile Chirurgia Algritm adiuvante 137 Nn Operabile Prcedure palliative Algritm adiuvante (*) 5FU ic ev 225 mg/mq/die durante la RT ppure capecitabina 825 mg/mq bid per s durante la RT L assciazine di raditerapia (RT) e chemiterapia (CT) cn flurpirimidine è raccmandata cme trattament preperatri nei pazienti cn carcinma del rett extraperitneale lcalmente avanzat (ct3-4 e/ N+). Rispett alla sla RT, l assciazine di RT e CT permette un aument delle rispste patlgiche cmplete (prc) e delle cnservazini sfinteriali ed una riduzine delle recidive lcali dp chirurgia (I, A). Dp una valutazine del grad di necessità di dwnstaging del tumre per favrire la resezine radicale, una alternativa al trattament di cmbinazine è rappresentata dalla RT cn ipfrazinament della dse (shrt-curse), che ha dimstrat un vantaggi significativ in termini di riduzine delle recidive lcali rispett alla sla chirurgia (I, B). In ragine della mlteplicità degli specialisti cinvlti, si raccmanda la valutazine multidisciplinare del paziente cn carcinma del rett lcalmente avanzat. Nel trattament RT-CT, risultati simili sn stati sservati cn l utilizz di regimi cn 5-FU infusinali versus 5-FU bl, sebbene l incidenza di tssicità ematlgica sia maggire cn l utilizz del bl. La capecitabina può essere utilizzata in sstituzine del 5-FU, avend dimstrat la nn inferirità in studi clinici randmizzati (I, A). La RT preperatria richiede la pianificazine 3D del trattament previa acquisizine TAC e successiv planning. Si utilizzan fasci di ftni di energia superire a 6MeV cn tecnica a quattr campi bx previa cnfrmazine del CTV e del PTV ed identificazine degli rgani critici. La dse smministrata è pari a 45Gy in frazini di 1.8 Gy per cinque girni la settimana. La RT shrt-curse erga 25Gy in cinque frazini girnaliere di 5 Gy. I dati degli studi clinici randmizzati di fase III finra dispnibili nn supprtan l aggiunta di xaliplatin alla CT cn flurpirimidine, in quant nn è stat dimstrat un vantaggi in termini di prc, cnservazine sfinteriale dwnstaging, a spese di un aument di tssicità cn l impieg della pli-ct (I, A). Tumre del cln-rett