Comunicazione delle Scienze Biomediche. Prof.ssa Cristina Cerboni (con il Prof. Marco Binotto) Anno Accademico I tumori

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1 Comunicazione delle Scienze Biomediche Prof.ssa Cristina Cerboni (con il Prof. Marco Binotto) Anno Accademico I tumori Il materiale presente in questo documento viene distribuito solamente per uso interno ed esclusivamente a scopo didattico.

2 Il tumore maligno: angiogenesi invasività metastatizzazione

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5 Fenotipo angiogenico neovascolarizzazione del tumore ANGIOGENESI

6 ANGIOGENESI Cellula mutata Tumore avascolare inattivo 1-2 mm La secrezione di fattori angiogenici stimola la proliferazione Rapida crescita potenzialmente metastatico Carmeliet and Jain. Nature. 2000;407:249.

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8 Inibizione dell angiogenesi come terapia antineoplastica (utilizzo di fattori anti-angiogenici) VEGF è un fattore di crescita che stimola le cellule endoteliali a dividersi, migrare e formare i vasi sanguigni Angiogenesi Endostatina Angiostatina

9 BLOCCO DELLE VIE METABOLICHE DEL VEGF VEGF cascade includes its receptor and many other molecules Avastin (bevacizumab): anti-vegf-a Any type of block in the VEGF pathway can (potentially) block cancer

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12 INVASIVITA LOCALE I fase: infiltrazione locale II fase: distruzione e sostituzione del tessuto infiltrato III fase: organizzazione tissutale della massa infiltrante - fase vascolare FENOTIPO INVASIVO Modificazione caratteristiche adesive Acquisizione motilità-chemiotassi Produzione enzimi litici Produzione di un proprio stroma e di vasi neoformati

13 Modificazione delle caratteristiche di adesione delle cellule Le modificazioni nell espressione delle molecole di adesione nelle cellule tumorali portano a: - Alterazioni della adesione cellula-cellula e cellula-matrice extracellulare (integrine, caderine) - Alterazioni nella trasduzione dei segnali (es., enzimi proteolitici)

14 INVASIVITA E INGRESSO NEI VASI SANGUIGNI E LINFATICI

15 AZIONE DELLE PROTEASI

16 Enzimi proteolitici Modificazione nel microambiente tumorale dell equilibrio tra attivatori ed inibitori dell attività proteolitica Collagenasi specifiche extracellulari: Metallo-proteasi MMP (matrix metalloproteases) Attivatore plasminogeno - PA Catepsine Inibitori delle collagenasi: TIMP (tissue inhibitors of metalloproteases)

17 La cellula neoplastica diviene invasiva quando: Abbandona la massa tumorale Attraversa l endotelio vasale

18 MIGRAZIONE

19 Motilità-Chemiotassi - Produzione di fattori di motilità autocrini - I prodotti di degradazione della matrice (es., fibronectina e laminina) diventano fattori chemiotattici - Adesione alla matrice extracellulare e/o alle cellule endoteliali mediata da integrine/lectine/glicoproteine di superficie cellulare - Crescita indipendente dall ancoraggio - Modifiche citoscheletro formazione di pseudopodi movimento ameboide

20 RIASSUNTO DELLE TAPPE DI INVASIVITA LOCALE

22 Una cellula metastatica è una cellula neoplastica pronta per: Penetrare nei vasi Eludere la sorveglianza immunitaria Uscire dai vasi Aderire alla parete endoteliale Arrestarsi negli organi a distanza

23 DEFINIZIONE DI METASTASI Autotrapianto spontaneo di cellule neoplastiche che, distaccatesi dal tumore primitivo, raggiungono un altra sede più o meno distante, dando origine a un tumore secondario.

24 Modello classico. L instabilità genetica favorisce l insorgenza di mutazioni. Alcune cellule del tumore primario accumulano mutazioni fino a sviluppare la capacità di dare metastasi.

25 Diapedesi di una cellula di carcinoma mammario: attraversamento dell endotelio vascolare attraverso le giunzioni cellulari Cellula cancerosa Vaso

26 La metastatizzazione è un processo inefficiente In modelli sperimentali, l iniezione di milioni di cellule cancerose provoca un numero irrisorio di nuovi tumori Attecchimento di una cellula metastatica: % Pochissime tra le cellule che si staccano dalla massa riusciranno a raggiungere i tessuti a distanza!

27 Quali ostacoli incontrerà??? Verrà attaccata da anticorpi e complemento c5 c1 c3 c2 venula Passaggio cuore destro Capillari polmonari Verrà schiacciata nei capillari polmonari Morirà vittima dell ossigeno tossico Passaggio nella circolazione sistemica Verrà schiacciata nei capillari sistemici

28 Le cellule metastatiche ricevono dalle piastrine la spinta necessaria al loro sviluppo. Le piastrine rilasciano dei segnali chimici che facilitano il compito delle cellule neoplastiche, consentendo loro di colonizzare altri organi. Ed inoltre. Ricoprono le cellule tumorali Mediano l adesione all endotelio Facilitano l evasione dal controllo immunitario

29 inefficiente

30 Fenotipo metastatico Una cellula tumorale che è in grado di compiere tutte le tappe della metastatizzazione acquisisce il fenotipo metastatico 1) Potersi distaccare 2) Potere invadere 5) Fuoriuscire dal punto di arresto Poter aderire 4) Arrestarsi 3) Sopravvivere nel sangue 6) Moltiplicarsi ed invadere i tessuti

31 Riassumendo

32 La vie di metastatizzazione Ematica Linfatica Trans-celomatica Per contiguità Per caduta Canalicolare Es. tumore polmone

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34 Qualche esempio

35 Metastasi per via ematica sarcomi Utilizza principalmente le vene Sangue venoso refluo con: Vena porta va al fegato Vena cava al polmone Cellule cancerose circolanti si fermano preferenzialmente nei primi letti capillari che incontrano; molto spesso a livello polmonare 1) 2) 3) Adesione ai vasi sanguigni Entrata nei vasi Fuoriuscita dai vasi e migrazione

36 Metastasi per via linfatica

37 IL COINVOLGIMENTO DEL LINFONODO SENTINELLA HA IMPORTANTE VALORE PROGNOSTICO

38 Le metastasi per via trans-celomatica sono provocate dal distacco di alcune cellule neoplastiche da un tumore sviluppatosi all interno di una cavità sierosa (per esempio le cavità pleurica o peritoneale); dopo il loro distacco tali cellule si impiantano in altre zone della superficie. Pleura Peritoneo Pericardio Esame citologico del liquido pleurico Esame liquido peritoneale (ascite)

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40 Il coinvolgimento diretto della sierosa gastrica induce l impianto delle cellule neoplastiche sul peritoneo (carcinomatosi peritoneale) e la caduta nello scavo pelvico (metastasi ovariche Tumore di Krukenberg)

41 Le cellule neoplastiche percorrono i dotti escretori delle ghiandole in cui si è avuta la formazione tumorale e attraverso questa via raggiungono gli organi in cui essi sboccano. GHIANDOLE DOTTO ESCRETORE ORGANO VICINO Un tipico esempio sono i tumori che colpiscono la pelvi renale; questi tumori, attraverso l uretere, possono originare metastasi nella vescica.

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43 ESEMPI DI METASTASI

44 Secondo quali regole???

45 Organotropismo delle localizzazioni metastatiche localizzazione preferenziale delle metastasi in determinati organi

46 I fatti sono 1. Gli organi bersagliati dalle metastasi sono spesso sempre gli stessi 2. I reni, che ricevono il 25% della gittata cardiaca, sono raramente sede di metastasi 3. Il miocardio, con tutto il sangue che riceve.. non è quasi mai sede di metastasi 4. Non sempre le metastasi seguono regole anatomiche Quindi i tumori hanno strane preferenza d organo non sempre spiegabili su base anatomica

47 I semi vanno in tutte le direzioni, ma cresceranno solo quelli che cadranno dove il terreno gli è congeniale

48 Le cellule tumorali (seed) hanno affinità per alcuni organi (soil). Si formano metastasi solo quando seed & soil sono compatibili

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50 1) 2) 3) 4) Tumore Primario Fenotipo maligno 5) Invasione Fenotipo invasivo 6) Angiogenesi Fenotipo angiogenico 7) Entrata nei vasi Adesione ai vasi sanguigni 8) Fuoriuscita dai vasi e migrazione Micrometastasi Metastasi Fenotipo metastatico

51 Riassumendo

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54 Il tumore maligno: Le cellule staminali tumorali (CSC) Le cellule tumorali circolanti (CTC)

55 Le cellule staminali tumorali (cancer stem cells, CSC) L immortalità è una delle caratteristiche dei tumori maligni

56 Le cellule staminali tumorali (cancer stem cells, CSC)

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58 Le cellule tumorali circolanti (circulating tumor cells, CTC)

59 La biopsia liquida CTC

60 La biopsia liquida

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63 I markers tumorali: i classici indicatori biochimici della presenza di un tumore La loro principale utilità è nel confermare la diagnosi Aiutano a valutare la risposta alla terapia Individuano recidive durante il follow-up

64 CEA (antigene carcino-embrionale) AFP (alfa-fetoproteina) presenti in alta concentrazione nel siero del feto, scompaiono dopo la nascita. Nei pazienti con cancro ricompaiono per riattivazione di alcuni geni, come risultato della trasformazione maligna delle cellule

65 La cancerogenesi: chimica fisica biologica

66 Fonte: AIOM 2018

67 Fonte: AIOM 2018

68 Cosa causa il cancro? Il cancro è causato da alterazioni o mutazioni nel codice genetico. Può essere indotto nelle cellule somatiche da: Carcinogeni chimici Radiazioni Alcuni virus Eredità - 5%

69 La carcinogenesi chimica

70 Cancerogeni chimici come «tossici da sommazione» DOSE SOGLIA: quantità minima di cancerogeno necessaria per la comparsa di neoplasia. Dose soglia può essere frazionata: dose giornaliera x tempo = dose soglia PERIODO DI LATENZA: lasso di tempo tra l inizio della somministrazione e il raggiungimento della dose soglia. Quanto più bassa è la dose giornaliera tanto maggiore è il tempo di latenza

71 CANCEROGENESI CHIMICA Agenti cancerogeni mutageni: iniziatori del tumore (es. agenti alchilanti, idrocarburi, metalli pesanti, ecc. ) => causano mutazioni del DNA Agenti che stimolano la proliferazione: promotori del tumore (es. esteri del forbolo, ormoni, farmaci) => fissano le mutazioni del DNA In alcuni casi gli stessi cancerogeni mutageni possono stimolare la proliferazione, in quanto determinano la morte di molte cellule, stimolando così la rigenerazione delle cellule sopravvissute nel tessuto.

72 Dose soglia inferiore non provoca tumore, ma con altre aggiunte c è tumore

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74 Due categorie di INIZIATORI

75 CANCEROGENI DIRETTI Sono genotossici, ossia in grado di interagire direttamente con il DNA. L interazione avviene maggiormente nelle cellule degli epiteli di rivestimento (tratto gastro-intestinale, albero respiratorio) dove i cancerogeni diretti sono assorbiti.

76 CANCEROGENI INDIRETTI Sono incapaci di legare DNA perché poveri di gruppi elettrofilici. Non sono cancerogeni come tali, ma lo sono alcuni dei loro derivati che si formano nell organismo in seguito a reazioni enzimatiche. Quindi, per causare tumori devono essere attivati nell'organismo. Fegato vescica Modificati e resi IDROSOLUBILI dagli organi preposti alla trasformazione di sostanze esogene, che le rendono compatibili con i meccanismi di escrezione (urine, feci, sudore)

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78 Esempi di agenti chimici RISCHIO ONCOGENICO OCCUPAZIONALE Molti agenti chimici con i quali gli operai venivano in contatto erano in grado di indurre comparsa di tumori negli animali da esperimento.

79 RISCHIO ONCOGENICO AMBIENTALE Prodotti di raffinazione del petrolio

80 idrocarburi policiclici aromatici La loro formazione avviene nel corso di combustioni incomplete di combustibili fossili, legname, grassi, fogliame, incenso e composti organici in generale, quali quelli provenienti dai rifiuti urbani. Si ritrovano quindi anche nei loro fumi (combustione di biomasse, fumo di tabacco), e particolarmente nei processi di carbonizzazione ad alta temperatura, come anche le cotture alla griglia delle carni o nel pesce affumicato.

81 Tabagismo

82 L'asbesto (o amianto)

83 RISCHIO ONCOGENICO IATROGENO

84 RISCHIO ONCOGENICO ALIMENTARE Qualitativo Quantitativo Accidentale aflatossine

85 aflatossine condizioni ambientali: alta umidità e temperature, che favoriscono l attacco fungino sulle specie vegetali; mancanza di azioni preventive e di azioni di controllo per monitorare i livelli di aflatossine nella filiera agro-alimentare. Le Aflatossine sono micotossine, prodotte dal metabolismo secondario di alcuni ceppi fungini di Aspergillus flavus (da cui il nome) e Aspergillus parasiticus. Si sviluppano su numerosi substrati vegetali, come cereali (soprattutto mais), semi oleosi (es.,arachidi), spezie, frutta secca ed essiccata, sia durante la coltivazione, che durante il raccolto, l'immagazzinamento, e la trasformazione in farine. Le aflatossine sono altamente tossiche e sono ritenute essere tra le sostanze più cancerogene esistenti, in quanto l epossido - un loro intermedio metabolico - si lega covalentemente al DNA. le aflatossine B1, B2, G1, G2, M1, M2

87 CANCEROGENESI DA AGENTI FISICI

88 Radiazioni ionizzanti e ultraviolette 1. Si stima che gli UV causino tumori della pelle (basaliomi, epitelioma, melanoma) ogni anno. 2. Radiazioni ionizzanti: leucemie e linfomi, ma anche mammella, polmone, esofago, ovaio. Wilhelm Conrad Röntgen ( )

89 RADIAZIONI ECCITANTI (ULTRAVIOLETTE) Il potere cancerogeno delle radiazioni UVB è da attribuire soprattutto alla capacità di indurre la formazione di dimeri di basi pirimidiniche a livello del DNA.

90 RADIAZIONI IONIZZANTI Rischio professionale (radiologi, fisici), terapeutico e diagnostico. Meno dannose in più somministrazioni che in unica dose Oppure per eventi bellici (bombe atomiche). L effetto lesivo è certamente a carico del DNA. Effetti più gravi rispetto alle radiazioni eccitanti

91 Le radiazioni possono agire sul DNA sia direttamente che indirettamente danno indiretto DNA danno diretto DNA

92 Nell Uomo esiste una gerarchia nella tendenza dei diversi tessuti a sviluppare neoplasie indotte da radiazioni: Leucemie; Carcinoma della tiroide; Tessuti della mammella, del polmone e delle ghiandole salivari; Tessuti della cute, delle ossa e del tratto gastrointestinale. PERCHE?

93 Un tessuto in rapida proliferazione cellulare ha una maggiore sensibilità alle radiazioni e ad altri agenti mutageni rispetto ad un tessuto a lenta proliferazione cellulare I tessuti a rapida riproduzione "cellule labili" sistema ematopoietico (midollo osseo) le cellule che compongono gli epiteli di rivestimento degli apparati gastrointestinale e respiratorio.

95 Infectious causes of cancer CANCEROGENESI BIOLOGICA Fauci AS, 2001

96 Circa il 15% dei tumori sono causati da infezioni virali.

97 Cellule permissive: Cellule non permissive i promotori di geni virali si collocano in prossimità di protooncogeni cellulari Permettono al virus di replicarsi Subiscono l effetto citopatico,ma non diventano cellule tumorali I geni virali espressi codificano per proteine che stimolano i fenomeni di proliferazione cellulare Integrazione del genoma virale nel genoma dell ospite (mutagenesi inserzionale) causa mutazione su oncogeni e geni oncosoppressori attivandoli o inibendoli Non replicano il virus, ma subiscono la trasformazione neoplastica

98 HPV16-18 Una volta che l'hpv è entrato dentro la cellula, vengono sintetizzate due proteine, chiamate E6 e E7, che si legano e inibiscono la proteina Rb, causando divisioni cellulari incontrollate (E6/E7 legano e degradano anche p53) P-Rb LIBERO STIMOLO ALLA PROLIFERAZIONE

99 HPV16-18 Perdita del controllo sulla proliferazione cellulare degli oncosoppressori

100 Carcinoma naso-faringeo Linfoma di Hodgkin Linfoma di Burkitt

101 Virus di Epstein-Barr Mononucleosi infettiva «malattia del bacio»

102 Linfoma di Burkitt

103 Virus dell Epatite B (HBV) Prolunga la fase S del ciclo cellulare consentendo l insorgenza di più facili anomalie mitotiche

104 RETROVIRUS TRASFORMANTI ACUTI Portatori di oncogeni Rapida comparsa di tumori TRASFORMANTI LENTI Privi di oncogeni Lungo periodo di incubazione/trasformazione Portatori di sequenze enhancer

105 TRASFORMANTI LENTI Privi di oncogeni (incorporazione del loro genoma vicino a un protooncogene) TRASFORMANTI ACUTI Portatori di oncogeni (incorporazione dell oncogene virale)

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107 HTLV-1 Human T-cell Leukemia Virus type 1 Induzione della transizione G1/S Induce espressione di fattori di trascrizione e citochine Inibizione p53