Bologna, 09 aprile Dott.ssa Sarah Parisi Istituto di Ematologia L. e A. Seràgnoli Bologna

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1 CASO CLINICO LAM secondaria a chemioterapia con coesistenza di fattori prognostici favorevoli alla diagnosi: inquadramento nell ambito della classificazione ELN 2017 e ruolo della MMR Bologna, 09 aprile 2019 Dott.ssa Sarah Parisi Istituto di Ematologia L. e A. Seràgnoli Bologna

2 PROGETTO FORMATIVO SIE DALL EMOPOIESI CLONALE ALLE LEUCEMIE THERAPY- RELATED" Bologna, Starhotels Excelsior, 09 aprile 2019 DICHIARAZIONE Relatore: Sarah Parisi Come da nuova regolamentazione della Commissione Nazionale per la Formazione Continua del Ministero della Salute, è richiesta la trasparenza delle fonti di finanziamento e dei rapporti con soggetti portatori di interessi commerciali in campo sanitario. Posizione di dipendente in aziende con interessi commerciali in campo sanitario (NIENTE DA DICHIARARE) Consulenza ad aziende con interessi commerciali in campo sanitario (NIENTE DA DICHIARARE) Fondi per la ricerca da aziende con interessi commerciali in campo sanitario (NIENTE DA DICHIARARE) Partecipazione ad Advisory Board (NIENTE DA DICHIARARE) Titolarietà di brevetti in compartecipazione ad aziende con interessi commerciali in campo sanitario (NIENTE DA DICHIARARE) Partecipazioni azionarie in aziende con interessi commerciali in campo sanitario (NIENTE DA DICHIARARE) Altro

3 B.V., FEMMINA, 26 ANNI ANAMNESI PATOLOGICA REMOTA: Marzo 2010: diagnosi di medulloblastoma dell'emisfero cerebellare destro Chirurgia (asportazione emisfero cerebellare dx) + radioterapia + polichemioterapia (MTX+VCR+VP- 16+carboplatino) Remissione completa confermata alla RMN di follow-up (novembre 2017)

4 B.V., FEMMINA, 26 ANNI ANAMNESI PATOLOGICA RECENTE: 26 giugno 2018: severa astenia pancitopenia (Hb 6 g/dl, PLTs /mmc, WBC 5700/mmc) Aspirato midollare: diagnosi di Leucemia mieloide acuta (citotipo FAB M5)

5 B.V.: CARATTERISTICHE DI MALATTIA Citofluorimetria: cellule blastiche mieloidi pari al 50% della cellularità, CD33+CD13+CD117+MPO+CD34- Citogenetica: 46, XX su 30 metafasi Biologia molecolare: mutazione NPM1, allelic ratio 0,67 (analisi quantitativa: 28,87 copie/ablx10.000) FLT-3, IDH-1 e 2, RUNX1, TP53 wild-type WT-1 iperespresso (1466,07 copie/ablx10.000)

6 B.V.: TERAPIA-I Chemioterapia di induzione secondo schema FLAI-5 dal 7 all'11/07/2018 (Fludarabina 35 mg/die; Citarabina 2800 mg/die; Idarubicina 14 mgx3 gg) Complicanze: neutropenia febbrile, risolta con antibioticoterapia ad ampio spettro Rivalutazione midollare (25/09/2018): RC morfologica e immunofenotipica; MMR negativa (NPM non mutato, analisi quantitativa 0,0016 copie/ablx10.000, WT-1 12,15 copie/ablx10.000)

7 B.V.: TERAPIA-II I consolidamento secondo schema FLAI-5 dal 26 al 30/09/2018 (Fludarabina 35 mg/die; Citarabina 2800 mg/die; Idarubicina 14 mgx3 gg) Complicanze: neutropenia febbrile, risolta con antibioticoterapia ad ampio spettro Rivalutazione midollare (15/11/2018): RC morfologica e immunofenotipica, MMR negativa (NPM non mutato, analisi quantitativa: undetectable, WT-1 10,06 copie/ablx10.000)

8 B.V.: EPICRISI LAM secondaria a chemio e radioterapia per neoplasia Caratteristiche di rischio citogenetico: standard Caratteristiche di rischio molecolare: favorevoli Ottimale riduzione del trascritto molecolare post induzione Risposta completa molecolare alla chemioterapia standard Indicazione a trapianto allogenico di CSE?

9 LAM E ALLO-TMO: INDICAZIONI FASE DI MALATTIA CR1 CR2 MALATTIA ATTIVA CATEGORIA PAZ ALTO RISCHIO RISCHIO INT MRD- POS TUTTI I RISCHI PAZ REL/REF OPEN ISSUES: - PAZ A BASSO RISCHIO IN CR2 - PAZ A RISCHIO INTERMEDIO, MRD-NEG, IN CR1 Cornelissen JJ, Nat Rev Clin Oncol 2012

10 LAM E ALLO-TMO: ELN AML WP CONSENSUS STATEMENT Algoritmo decisionale: fattori di rischio patologia-specifici e legati al trapianto Indicazione ad allo-tmo in CR1: miglioramento atteso di DFS almeno 10% vs no-allo, rischio di relapse superiore al 35% Allo-TMO riduce il rischio di ricaduta del 50%, INDIPENDENTEMENTE dal rischio Più è elevato il rischio di ricaduta, più è accettabile la NRM Cornelissen JJ, Nat Rev Clin Oncol 2012

11 ELN 2017 RISK STRATIFICATION Dönher H, Blood 2017

12 LAM NPM MUT : RUOLO DEL TRAPIANTO ALLOGENICO - Luglio > novembre 2004: 1919 pazienti LAM esordio età aa (1% t- AML) - 872/1919 pz (45%): LAM K normale - 668/872 pazienti (77%): CR dopo chemioterapia di induzione; 15% refrattari; 8% morte precoce/aplasia - Donor-group: 182/668 pazienti (27%), allo-tmo eseguito nell 82% Unfavorable genotype: FLT3-ITD/ triple-negative (NPM, FLT3, CEBPA) Schlenk RF, N Eng J Med 2008

13 LAM NPM MUT : RUOLO DEL TRAPIANTO ALLOGENICO-II - CR rate 95% in donor e nodonor group - NPM1 mut/ FLT3 wt : RFS a 3 anni 83% donor-group vs 53% no-donor group (p=0,004) NPM1mut/FLT3wt: OS a 3 anni 81% donor-group vs 75% no-donor group (p=ns) CR2 è ottenuta nel 65% dei pazienti ricaduti Röllig C. et al, JCO 2015

14 RUOLO DI NPM1 COME MARKER DI MMR - Apr 2009-dic 2014: MMR valutata dopo II ciclo chemioterapia Ivey A, NEJM 2016

15 RUOLO DI NPM1 COME MARKER DI MMR-II Balsat M, JCO 2017

16 WHO 2016 AML CLASSIFICATION Arber DA, Blood 2016

17 THERAPY-RELATED AML (T-AML) DE NOVO-AML Normal K 49% T-AML Normal K 25% Kaiser S., Blood 2011

18 T-AML: IMPATTO PROGNOSTICO - T-AML: CR rate all induzione sovrapponibile a AML de novo, MA più elevato CID e riduzione di RFS e OS: tossicità cumulativa? - T-AML peggiore outcome rispetto a AML de novo INDIPENDENTEMENTE da caratteristiche biologiche Kaiser S., Blood 2011

19 T-AML: IMPATTO PROGNOSTICO-II Kaiser S., Blood 2011

20 T-AML E HSCT: INTERAZIONE CON ALTRI FATTORI DI RISCHIO Fattori di rischio: età>35 aa, K sfavorevole, no CR, tipo donatore Litzow M.R., Blood 2010

21 T-AML E HSCT: INTERAZIONE CON ALTRI FATTORI DI RISCHIO-II - Allo-TMO strategia curativa per T-AML: OS e EFS a 3 anni 35% e 33% - Outcome dipende da età, status malattia pre-tmo, caratteristiche citogenetiche Kroger N., Haematologica 2009

22 T-AML: INDICAZIONI AL TRAPIANTO ALLOGENICO Yazan F., Best Pract Res Clin Haematol. 2019

23 B.V.: TERAPIA-III Regime di condizionamento: Bus 9,6 mg/kg, Fludarabina 150 mg/mq, Tiotepa 10 mg/kg Profilassi GVHD: ATG-F 30 mg/kg, CsA 3 mg/kg, MTX 15 mg/mq gg +3, +6, +11 Sorgente: PBSC; reinfuse 10,3x10 8 CNT/Kg, 5,3x10 6 CD34+/Kg, 329,6x10 6 CD8+/Kg l'08/01/2019 Donor: M, israeliano, 20aa, 9/10 (1 mismatch al locus C) Complicanze: mucosite gr2, neutropenia febbrile, ipertransaminasemia gr2 Recupero PMN +18; PLTs +14

24 B.V.: OUTCOME Rivalutazione +3 mesi allo-tmo: RC morfologica e molecolare (NPM undetectable, WT-1 65 copie/ablx10.000/mmc) Complicanze: GVHD cute grado I

25 GRAZIE PER L ATTENZIONE!