Dislipidemie. Anormalità qualitative/quantitative del metabolismo dei lipidi.

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1 Dislipidemie

2 Dislipidemie Una qualsiasi condizione clinica nella quale sono presenti nel sangue elevate concentrazioni di lipidi; Eccesso di lipidi nel sangue; Assetto non corretto dei grassi nel sangue; Perturbazione del tasso dei lipidi nel sangue; Alterazione patologica del tasso ematico dei grassi; Qualunque alterazione del metabolismo lipidico; Anormalità qualitative/quantitative del metabolismo dei lipidi.

3 Lipidi LIPIDI di DEPOSITO TRIGLICERIDI ACIDI GRASSI LIPIDI STRUTTURALI FOSFOLIPIDI GLICOLIPIDI COLESTEROLO

4 Lipidi Acidi grassi: costituiti da catene di atomi di carbonio, di lunghezza variabile, con un funzione ossidrilica (R-COOH, SATURI e INSATURI): sono utilizzati direttamente come fonte di energia; Trigliceridi: esteri formati da tre molecole di acidi grassi e una di glicerolo: rappresentano la forma di immagazzinamento degli acidi grassi;

5 Lipidi Fosfolipidi: Simili ai trigliceridi ma presentano al posto di un acido grasso un gruppo fosforico: costituenti delle membrane cellulari; Glicolipidi: Classe di composti che contengono carboidrati legati ai lipidi: costituenti delle membrane cellulari;

6 Lipidi Colesterolo: è uno steroide con 27C disposti in una struttura di ciclopentanoperido-fenantrene tetraciclico; è presente in forma libera o esterificato con gli acidi grassi; costituente delle membrane cellulari; precursore degli ormoni steroidei; precursore della vitamina D; precursore degli acidi biliari.

7 TRASPORTO E METABOLISMO DEI LIPIDI Il problema della solubilità

8 Le Lipoproteine Nucleo Lipidico non Polare Colesterolo esterificato Trigliceridi Apoproteine Colesterolo Rivestimento Polare di Superficie Fosfolipidi

9 Le Lipoproteine

10 Separazione delle Lipoproteine Ultracentrifugazione: il contenuto lipidico conferisce alle lipoproteine una densità più bassa rispetto a quella di altre proteine e ogni classe di lipoproteine ha una diversa densità. Elettroforesi: La mobilità elettroforetica è legata alle diverse dimensioni, carica e forma delle lipoproteine. Misura della concentrazione delle apoproteine: Le apoproteine possono essere analizzate con metodiche quantitative o qualitative.

11 In base alla Densità: 0,95 0,95-1,006 1,006-1,019 1,019-1,063 1,063-1,21 Density (g/dl)

12 In seguito ad Elettroforesi: a Pre b b

13 Composizione CM VLDL IDL LDL HDL Principale B-48 B-100 B-100 B-100 AI Apoproteina AI,AII,AIII/CI/ CI/CII/CIII/E CI/CII/CIII/E AII/AIV CII/CIII/E CI/CII/CIII/E Principale TG (85-90%) TG (60-70%) C (30%) C (50-60%) C (40-50%) Lipide C (3%) C (20%) TG (30%) TG (8%) TG (6%) CM= chilomicroni VLDL= very low density lipoprotein IDL= intermediate density lipoprotein LDL= low density lipoprotein HDL= high density lipoprotein TG= trigliceridi C= colesterolo

14 Apoproteine Apo Funzioni Origine Conc.plasm (mg/dl) A-1 Princ. Apo nelle HDL Attiva LCAT Ligando per recettore HDL A-2 Strutturale nelle HDL Attiva LCAT Attiva trigl. lipasi epatica B-100 Princ. Apo nelle VLDL, IDL, LDL Ligando per recettore LDL Fegato intestino PM x fegato fegato B-48 Strutturale nei chilomicroni intestino <5 260 C-1 Inibisce la captazione dei chilomicroni fegato C-2 Attiva LPL e LCAT fegato C-3 Inibisce LPL fegato E-2,3,4 isoforme Chilomicroni, VLDL, IDL e HDL Lega LDL-R, LRP e VLDL fegato

15 Metabolismo Lipidico Macrofagi E, CII, CIII, esteri colesterolo (dalle HDL) E, CII, CIII esteri colesterolo (dalle HDL) CEPT

16 Chilomicroni Metabolismo Lipidico Sono caratterizzati da dimensioni maggiori e dalla minore densità. Sono prodotti dalle cellule della parete intestinale assemblando Trigliceridi, Colesterolo e Apolipoproteine prodotte in loco. In circolo sono alleggerite dei trigliceridi ad opera della LipoProteinLipasi (LPL) che è prodotta dalle cellule adipose e muscolari e si dispone sui capillari. Nel fegato le apolipoproteine sono metabolizzate, i trigliceridi, usati, il colesterolo (di origine alimentare) entra nel pool. Provvedono al trasporto dei lipidi esogeni dall intestino ai vari tessuti.

17 Metabolismo Lipidico VLDL Sono sintetizzate dal fegato, con apolipoproteine prodotte dal fegato. Sono molto ricche di trigliceridi. Cedono i trigliceridi al tessuto adiposo e muscolare per opera della LPL. In parte vengono captate dal fegato, dopo aver perso i trigliceridi, e metabolizzate, in parte diventano LDL. Provvedono al trasporto dei lipidi endogeni dal fegato ai tessuti periferici.

18 LDL Metabolismo Lipidico Sono ciò che resta delle VLDL perduti molti dei trigliceridi. Sono molto ricche di colesterolo. Servono al trasporto del colesterolo dal centro alla periferia. Le LDL in eccesso sono ricaptate dal fegato attraverso un recettore specifico e metabolizzate. 30% captate dal fegato e 70% dai tessuti extraepatici. Provvedono al trasporto dei lipidi endogeni dal fegato ai tessuti periferici e di nuovo al fegato.

19 LDL Metabolismo Lipidico Sono ciò che resta delle VLDL perduti molti dei trigliceridi. Sono molto ricche di colesterolo. Servono al trasporto del colesterolo dal centro alla periferia. Le LDL in eccesso sono ricaptate dal fegato attraverso un recettore specifico e metabolizzate. 30% captate dal fegato e 70% dai tessuti extraepatici Se la concentrazione eccede la capacità di captazione l eccesso viene captato dai macrofagi che penetrano attraverso l endotelio nella parete arteriosa e danno l avvio al processo aterosclerotico.

20 Metabolismo Lipidico HDL Sono secrete dal fegato e dall intestino. Sono molto ricche di colesterolo. Sono responsabili del trasporto centripeto del Col, cedendolo agli epatociti direttamente o indirettamente. A livello epatico, il colesterolo HDL viene in gran parte escreto solubilizzato nella bile (meccanismo principale di eliminazione del colesterolo) o sotto forma di acidi e sali biliari primari. Sono responsabili del trasporto inverso del colesterolo dai tessuti periferici al fegato.

21 Significato Clinico

22 Enzimi e Proteine di Trasferimento implicati nel Metabolismo Lipoproteico

23 Il Dosaggio Lipidico

24 Ciclo Analitico FASE PREANALITICA Preparazione del paziente Raccolta/Manipolazione Campione FASE POSTANALITICA Refertazione FASE ANALITICA Esecuzione delle analisi

25 Analisi su sangue intero parti figurate del sangue analisi singole componenti del plasma Siero Plasma siero coagulo

26 Il Dosaggio Lipidico La valutazione del dosaggio lipidico deve essere fatta col prelievo venoso in paziente a digiuno da ore (< 4g, 4 C). Il colesterolo totale plasmatico può essere determinato con metodi enzimatici-colorimetrici, cromatografia gas-liquido, o altri metodi "diretti" automatizzati. I metodi enzimatici-colorimetrici sono generalmente i più accurati e sono standardizzati praticamente in tutti i laboratori clinici. I trigliceridi plasmatici vengono di solito misurati come glicerolo mediante metodi enzimatici-colorimetrici, e dopo idrolisi alcalina o enzimatica a glicerolo e formaldeide.

27 Il Dosaggio Lipidico Il colesterolo-hdl viene dosato con metodi enzimaticicolorimetrici; Il colesterolo-vldl viene stimato dividendo la trigliceridemia/5. Il colesterolo-ldl viene calcolato con la formula di Friedewald: CtLDL (mg/dl) = CtTOT (TRIGL/5) CtHDL applicabile se TRIGL <400 mg/dl, dopo digiuno da 12hr

28 Valori di Riferimento Trigliceridi Colesterolo totale Colesterolo-LDL Colesterolo-HDL < 150 mg/dl < 200 mg/dl < 130 mg/dl > 35 mg/dl M > 45 mg/dl F Un parametro utile è il rapporto tra col-tot e col-hdl < 4 (M) 3,5 (F).

29 Dislipidemie Anormalità qualitative e/o quantitative dei lipidi (colesterolo totale, HDL, LDL, VLDL e trigliceridi) Primitive: mono o poligeniche; Secondarie: ad altre patologie, uso di farmaci o fattori ambientali (soprattutto dietetici).

30 Iperlipoproteinemie Ipercolesterolemia Ipertrigliceridemia Forme miste Alterazioni quantitative dei lipidi plasmatici secondarie ad una aumentata sintesi o ad un ridotto catabolismo delle lipoproteine. La loro importanza clinica è dovuta all aumentato rischio di aterosclerosi che si associa alla presenza di elevati livelli sierici di alcune lipoproteine (LDL). Inoltre, ipertrigliceridemia severa si associa ad un aumentato rischio di pancreatite acuta.

31 Classificazione delle Iperlipoproteinemie Classificazione di Frederickson Lipoproteine/Lipidi CHILOMICRONI/ Trigliceridi LDL/ Colesterolo LDL+VLDL/ Colesterolo Trigliceridi (Rapporto >1) Chilomicroni e IDL remnants/ Colesterolo Trigliceridi (Rapporto 0.3-1) VLDL/ Colesterolo Trigliceridi (Rapporto 0.2-1) VLDL+ CHILOMICRONI/ Trigliceridi Fenotipo O.M.S. I Nome generico Forme primitive Forme secondarie Iperlipidemia esogena Deficit LPL Deficit apo-cii IIa Ipercolesterolemia Ipercolesterolemia familiare Ipercolesterolemia poligenica Iperlipidemia a fenotipi multipli IIb III IV V Iperlipidemia combinata Malattia della larga banda beta Iperlipidemia endogena Iperlipidemia mista Ipertrigliceridemia sporadica Iperlipidemia a fenotipi multipli Iperlipoproteinemia di tipo III Ipertrigliceridemia familiare Iperlipidemia a fenotipi multipli Ipertrigliceridemia sporadica Paraproteinemie LES Nefrosi Ipotiroidismo Paraproteinemie Sindrome di Cushing Porfiria acuta int. Nefrosi Ipotiroidismo Paraproteinemie Sindrome Cushing Ipotiroidismo LES di Diabete Glicogenosi-tipo I Lipodistrofia Paraproteinemie Uremia Ipertrigliceridemia familiare Ipotiroidismo Nefrosi Alcoolismo Estrogeni Glucocorticoidi Stress Obesità Rara Frequente Molto Frequente Frequente Molto Frequente Rara

32 Dislipidemie Familiari

33 Principali Forme di Origine Genetica Sindrome Fenotipo Rischio CHD Ipercolesterolemia familiare IIa (LDL) ++++ Iperlipidemia familiare combinata IIa (LDL), IIb (VLDL+LDL), IV (VLDL) ++ Ipertrigliceridemia familiare IV (VLDL), V (Chilomicroni+VLDL) +

34 Ipercolesterolemia Familiare deficit genetico con elevata/molto elevata ipercolesterolemia (C-TOT /C-LDL). Si distingue la forma: a) Monogenica; b) Poligenica.

35 Ipercolesterolemia Familiare a) Monogenica: difetto a carico del gene che codifica per il recettore ApoB-LDL. Mutazioni Alterazioni recettoriali Difetto Classe I Mancata sintesi dei recettori SINTESI Classe II Classe III Classe IV Classe V Accumulo dei recettori mutati nel R.E. per impossibilità di trasporto sulla superficie cellulare Alterazione del dominio recettoriale preposto all interazione con le LDL Alterata localizzazione dei recettori sulla superficie cellulare Impossibilità alla dissociazione dei recettori dopo internalizzazione del complesso TRASPORTO BINDING CLUSTERING RECYCLING Recettore LDL

36 Ipercolesterolemia Familiare a) Monogenica: difetto a carico del gene che codifica per il recettore ApoB-LDL. Trasmesso in modo autosomico dominante: 1. Omozigote (più grave): molto più rara (1/ ), Col TOT da 550 a 1000 mg/dl; 2. Eterozigote (forma meno grave): la più comune (1/500), Col TOT da 220 a 500 mg/dl.

37 Xantomi Cutanei e Tendinei Xantelasmi

38 Arco corneale Aterosclerosi coronarica ed episodi di infarto

39 Ipercolesterolemia Familiare Diagnosi clinica: 1. Col-TOT >290 mg/dl o C-LDL >190 mg/dl in adulto. Oppure Col- TOT > 260 mg/dl o C-LDL >155 mg/dl nei bambini <16 anni. 2. Associata a riscontro di xantomi in parenti di I /II grado (diagnosi certa). 3. In presenza di storia familiare per CHD precoce (IMA <60 aa) o Col TOT >290 mg/dl in parenti di I /II grado (diagnosi possibile). 4. PCR per identificare la mutazione recettoriale. Da NICE 2009: Familiar hypercholesterolemia. Identification and management of familiar hypercholesterolaemia

40 Ipercolesterolemia Familiare b) Poligenica: Frequente (85%); Eziologia multifattoriale; C-TOT mg/dl. Diagnosi clinica: 1. In tutti i casi di ipercolesterolemia di tipo IIa che insorgono dopo la pubertà; 2. Senza xantomi tendinei; 3. Presente nel 10% dei parenti di I grado.

41 Ipertrigliceridemia Familiare Trasmissione autosomica dominante, caratterizzata da VLDL (IV); Livelli di trigliceridemia elevati ( mg/dl), riscontrabili in almeno il 50% dei parenti di I grado; Presenza di xantomi eruttivi; Rischio di pancreatite acuta; Compare dopo la pubertà, spesso associata a ridotta tolleranza glucidica, diabete, obesità ed ipertensione arteriosa. Xantomi eruttivi

42 Ipertrigliceridemia Trasmissione autosomica recessiva: a) Iperchilomicronemia: deficit di LPL, caratterizzata da pancreatiti ricorrenti e dalla presenza di xantomi eruttivi, epatomegalia e splenomegalia, già nell infanzia; b) Deficit familiare di Apo-CII: quadro clinico sovrapponibile. Diagnosi Differenziale: assenza/presenza apo-cii

43 Iperlipemia Familiare Combinata Trasmissione autosomica dominante; Iperproduzione di VLDL che in base all efficacia dei sistemi di conversione delle VLDL in LDL comporta la variabilità fenotipica; Compare dopo la pubertà, ed è presente in almeno il 50% di parenti di I grado con fenotipo variabile IIa, IIb, IV; Presenza di ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia, bassi livelli di HDL, assenza di xantomi, associata ad aumento del rischio coronarico.

44 Iperlipoproteinemia di Tipo III (banda larga beta o disbetalipoproteinemia familiare) Rara malattia a trasmissione autosomica recessiva; Mutazione del gene per ApoE; Associata ad altre patologie primitive o secondarie; Aterosclerosi precoce (20-30 anni), xantomi cutanei, palmare striato; Rapporto col/trig= 0,3-1 nel plasma e quadro della banda beta larga.

45 Dislipidemie Secondarie

46 Cause di Dislipidemia Secondaria ENDOCRINE (Diabete, Ipotiroidismo); PAT. EPATICHE (Disf. epatocellulari); PAT. RENALI (Insufficienza Renale Cronica); NUTRIZIONALI (Obesità, Abuso di alcool); FARMACI (ß-bloccanti, diuretici tiazidici, ormoni steroidei, etc).

47 Dislipidemia Secondaria e Fenotipo

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49 Valori di Riferimento (Siero) Trigliceridi Colesterolo totale Colesterolo-LDL Colesterolo-HDL < 150 mg/dl < 200 mg/dl <130 mg/dl > 35 mg/dl M > 45 mg/dl F Un parametro utile è il rapporto tra col-tot e col-hdl < 4 (M) 3,5 (F).

50 Dislipidemie: Aspetto dei Sieri Chilomicroni LDL VLDL+LDL Remanants VLDL VLDL IDL Chilomicroni

51 Elettroforesi delle Lipoproteine Chilomicroni LDL VLDL+LDL Remanants VLDL VLDL IDL Chilomicroni

52 Raramente : Dosaggio delle apoproteine (ApoC-II: tipo I); Valutazione della sequenza amminoacidica delle apoproteine (Apo B-100: Ipercolesterolemia familiare). La misura delle apoproteine rimpiazzerà probabilmente il profilo lipidico nel valutare il rischio di coronopatia (ApoA/HDL e ApoB/LDL).

53 Cause di Dislipidemia Secondaria Accertamenti di laboratorio Glicemia e glicosuria; Ormoni tiroidei; Creatinemia, azotemia e ricerca delle proteine nelle urine; AST, ALT, bilirubina, GT.

54 Scelta Terapeutica Dieta; Attività fisica; Farmaci Ipolipidemizzanti.

55 Dieta Preferire l'uso dei grassi monoinsaturi e polinsaturi; Grassi saturi < 10% delle calorie totali; Colesterolo alimentare < 300 mg/die; Incrementare il consumo di frutta, verdura, fibre e legumi; Moderare l'uso di alcool e sale; Distribuzione della quota calorica/die COLAZIONE da RE PRANZO da PRINCIPE CENA da POVERACCIO

56 Esercizio Fisico Calo di peso; Abbassamento della pressione arteriosa; Aumento colesterolo HDL; Riduzione LDL; Decremento trigliceridi e glicemia.

57 Terapia Farmacologica

58 Terapia Farmacologica

59 Livelli di Rischio Vascolare

60 IL LABORATORIO CLINICO NEL PROCESSO DIAGNOSTICO ESAME OBIETTIVO ANAMNESI FAMILIARE e PERSONALE IPOTESI ESAMI DIAGNOSTICI CONFERMA ESCLUSIONE ESAMI PER IL MONITORAGGIO DECORSO TERAPIA STADIAZIONE PROGNOSI Stratificazione del rischio

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