BASI MOLECOLARI E BIOCHIMICHE DELLE DISLIPIDEMIE

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1 BASI MOLECOLARI E BIOCHIMICHE DELLE DISLIPIDEMIE Gruppo 1: Catorrio M., De Rensis M., Fico F., Finzi Y., Iannuzzo A., Milicia O., Pompili J., Sartore A., Scordari G., Sola E., Treglia L., Viviani F. Le dislipidemie costituiscono un gruppo di alterazioni del metabolismo lipidico che si manifesta con un aumento (iperlipoproteinemia) o una riduzione (ipolipoproteinemia) della concentrazione delle lipoproteine plasmatiche e/o una loro alterazione qualitativa. Le dislipidemie possono essere caratterizzate in primarie e secondarie. Le forme primitive sono causate da alterazioni metaboliche ereditarie di tipo monogenico o poligenico, coinvolgenti uno o più geni attivi nel metabolismo lipoproteico; sono comunque anche sensibili a influenze ambientali di tipo alimentare. Le forme secondarie sono dipendenti dalla presenza di un altra malattia primitiva, che ha come conseguenza un alterazione del metabolismo lipidico, o dall utilizzo di farmaci o altre sostanze esogene che possono interferire sulle medesime vie metaboliche. Tra le cause secondarie di dislipidemia vi sono diverse malattie sistemiche comuni, come il diabete, l ipotiroidismo, la pancreatite e la nefrosi, così come l uso di alcuni farmaci, tra cui alcuni diuretici, beta-bloccanti, glucocorticoidi, interferoni e antiretrovirali. La più importante causa nei paesi sviluppati è uno stile di vita sedentario associato ad un eccessivo apporto dietetico di grassi saturi, colesterolo e grassi trans; concorrono inoltre l abuso di alcol e il fumo di sigaretta. La prima classificazione delle dislipidemie fu proposta da Friedrickson nel 1967 e successivamente fatta propria dall Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS). Essa distingue sei profili lipoproteici plasmatici (fenotipi) caratterizzati in base all aumento selettivo di alcune classi lipoproteiche. L iperlipoproteinemia di tipo I è caratterizzata da un aumento di chilomicroni e viene pertanto definita iperchilomicronemia o anche ipertrigliceridemia esogena, in quanto sono aumentati i trigliceridi di provenienza alimentare. I pazienti affetti mostrano caratteristicamente un aumento dei chilomicroni plasmatici dopo un pasto contenente grassi, che non è transitorio ma prolungato, e tale che il siero appare ancora lattescente oltre 12 ore dopo l assunzione di cibo. L iperlipoproteinemia di tipo IIa è caratterizzata da un aumento delle LDL, e quindi, del colesterolo esterificato, che viene trasportato da tali lipoproteine. L iperlipoproteinemia di tipo IIb rappresenta una variante della forma IIa, in cui, oltre all aumento di LDL e quindi di colesterolo esterificato, si ha un incremento anche delle VLDL contenenti trigliceridi. Nell iperlipoproteinemia di tipo III si osserva un aumento sia del colesterolo sia dei trigliceridi, in assenza di incremento di alcuna lipoproteina normale; di fatto in questa forma di iperlipoproteinemia sono aumentati i remnant VLDL, cioè i prodotti intermedi derivanti dalla scissione delle VLDL a opera della lipasi delle lipoproteine, e contenenti sia colesterolo sia trigliceridi. L elettroforesi dei pazienti affetti da questa forma mostra una banda lipoproteica allargata, in posizione β anomala. L iperlipoproteinemia di tipo IV è caratterizzata da un aumento delle VLDL e quindi dei trigliceridi; è importante osservare come, sia nell iperlipoproteinemia di tipo I sia in quest ultima di tipo IV, i livelli dei trigliceridi sono elevati. Nel primo caso, tuttavia, si tratta di un aumento dei trigliceridi di origine esogena presenti nei chilomicroni, mentre nel secondo di quelli endogeni, sintetizzati dal fegato e veicolati dalle VLDL. L iperlipoproteinemia di tipo V è caratterizzata da un aumento dei trigliceridi sia endogeni sia esogeni, cioè interessa sia i chilomicroni sia le VLDL, e può essere considerata come una combinazione della forma I e della forma IV. Questa classificazione, pur dotata di vantaggi pratici, ha dei limiti intrinseci; considera, infatti, le dislipidemie come quadri sindromici e non come malattie, prescinde dalle acquisizioni fisiopatologiche e non differenzia le forme familiari dalle acquisite. La comprensione dei meccanismi 1

2 alla base delle iperlipidemie primitive è più semplice se esaminata in relazione al normale trasporto dei lipidi, un meccanismo piuttosto complesso che per semplicità può essere diviso in: - trasporto dei grassi esogeni, - traporto dei grassi endogeni, - trasporto inverso del colesterolo. Benché le patologie del metabolismo lipidico che comportano un aumento delle lipoproteine siano più rilevanti sia dal punto di vista epidemiologico che clinico, esistono anche malattie caratterizzate dalla diminuzione delle lipoproteine, sia a bassa che alta intensità. 2

3 Iperlipoproteinemie Fisiopatologia del trasporto dei grassi esogeni Deficienza familiare di apo C-II (o iperlipoproteinemia I) Si tratta di una malattia rara autosomica recessiva nella quale il catabolismo dei chilomicroni e delle VLDL è fortemente compromesso per la mancanza di apo C-2, un cofattore della lipasi lipoproteica (LPL). L assenza di apo C-2 crea una deficienza funzionale della lipoproteina lipasi ed accumulo nel sangue dei chilomicroni e VLDL che sono substrato di questo enzima. Si può manifestare con il fenotipo I o V. Nel plasma si ha una ipertrigliceridemia (con livelli compresi tra 1000 e 3000 mg/dl) con lieve o moderato aumento di colesterolo. Il gene per l apo C-2 si trova sul cromosoma 19 e fino ad ora si conoscono 10 alterazioni geniche associate all assenza o a difetti di sintesi dell apo C-2. I pazienti presentano una massiccia iperlipidemia dalla prima età ed episodi di dolore addominale dovuto ad attacchi di pancreatite acuta, spesso si ha anche lipemia retinale. Gli eterozigoti hanno una riduzione del 50% dei livelli di apo C-2 rispetto ai normali. Iperchilomicronemia familiare (o deficit di lipasi lipoproteica o fenotipo I) È una malattia rara (prevalenza 1: ) che si trasmette come carattere autosomico recessivo e caratterizzata da un forte accumulo di chilomicroni nel plasma anche durante il digiuno, cui corrisponde un forte aumento dei livelli plasmatici dei trigliceridi (con livelli compresi tra 1500 e 4500 mg/dl), ma con valori di LDL normali (minori di 150 mg/dl). È una malattia che si manifesta nell infanzia con ricorrenti episodi di dolore addominale, pancreatite, xantomi, epatosplenomegalia. Il difetto molecolare responsabile della malattia è rappresentato da una diminuzione o assenza di lipasi lipoproteica (LPL), l enzima che idrolizza i trigliceridi dei chilomicroni e delle VLDL e che si trova localizzato nelle cellule endoteliali dei capillari di diversi tessuti, in particolare tessuto adiposo 3

4 e muscolo striato. Il deficit di LPL può anche essere conseguente ad un accumulo primitivo di VLDL che provoca secondariamente un accumulo di chilomicroni per deficit funzionale dell attività lipasica (tipo V di Fredrickson). La mancanza di lipasi lipoproteica non permette il catabolismo dei chilomicroni che si accumulano e persistono durante il digiuno; in provetta formano uno strato cremoso sopra il plasma limpido. Il gene LPL è stato localizzato sul cromosoma 8p22 e sono stati identificati 30 difetti strutturali che causano deficienza dell attività della lipasi lipoproteica. Gli eterozigoti presentano un attività della lipasi lipoproteica ridotta di circa il 50%, ma hanno valori normali, o solo poco innalzati, di trigliceridi nel plasma. Disbetalipoproteinemia familiare (iperlipoproteinemia di tipo III) Questa iperlipoproteinemia è caratterizzata da un aumento plasmatico del colesterolo e dei trigliceridi. La caratteristica biochimica di questa patologia è la presenza nel siero, accanto alle lipoproteine usuali, di una popolazione di lipoproteine ricche in apo E, simili alle VLDL, ma di dimensioni più piccole e relativamente ricche in colesterolo (β-vldl), in residui di chilomicroni ed in IDL. La malattia è dovuta alle mutazioni del gene APOE (19q13.31), che codifica per l'apolipoproteina E, una proteina implicata nella captazione cellulare dei residui delle lipoproteine ricche in trigliceridi (IDL con livelli pressoché uguali di colesterolo e trigliceridi). Il difetto molecolare è la presenza di una forma mutata dell apo E (apo E-2) che differisce dalla normale apo E (apo E-3) per la sostituzione di un singolo amminoacido (cisteina anziché arginina); la mutazione determina una ridotta affinità delle VLDL per i recettori epatici. Il normale catabolismo delle particelle remnant, che è controllato anche dalle apo E, viene quindi alterato e i remnant dei chilomicroni e VLDL non sono rimossi dalla circolazione da parte del fegato; di conseguenza, rimangono in circolo e producono xantomi (placche o noduli giallastri dovuti a depositi di macrofagi infarciti di grasso nella pelle) quando vengono captati dai macrofagi, o contribuiscono alla formazione di ateromi quando sono assunti dalla parete arteriosa. La trasmissione di questa malattia può essere sia recessiva sia dominante. Nella forma recessiva lo sviluppo dell iperlipidemia richiede la mutazione di entrambi gli alleli. Poiché molti individui sono portatori di due copie dell'allele ''E2'' di APOE (1:100), mentre l iperlipoproteinemia di tipo III è molto rara (1:10000), l espressione della malattia richiede l interazione del genotipo E2, che agisce come genotipo di suscettibilità per lo sviluppo della malattia, con altri fattori predisponenti, quali ipotiroidismo, obesità, diabete mellito o da altri cofattori genetici (varianti di APOA5, APOC3, LIPC e LPL). Nella forma dominante di questa malattia, gli individui che posseggono un solo difetto genico nell apo E hanno una iperlipidemia fin dalla nascita. È una patologia molto rara e, a differenza della forma recessiva, per l insorgenza della malattia non è necessaria l interazione con altri fattori. Fisiopatologia del trasporto dei grassi endogeni Ipertrigliceridemia familiare L ipertrigliceridemia familiare è una comune malattia autosomica del metabolismo lipidico a trasmissione dominante, che si verifica nell 1-2% della popolazione generale. I familiari affetti hanno isolati livelli elevati di trigliceridi (con trigliceridi compresi tra 200 e 500 mg/dl. Valore normale inferiore a 150 mg/dl). Manca un meccanismo molecolare unificante; è probabile che sia poligenico e che richieda un fattore secondario per l'espressione. Il fenotipo è stabile, con i familiari affetti che mostrano ipertrigliceridemia isolata in determinazioni ripetute. La malattia è caratterizzata da un iperproduzione primaria di trigliceridi. Le particelle delle lipoproteine tendono ad essere grandi e costituite da un aumentata quota di trigliceridi legati all apob. Per determinati livelli di colesterolo, questi pazienti hanno un numero inferiore di particelle lipoproteiche e una ridotta concentrazione di apob. Il legame tra questa malattia e il rischio cardiovascolare è incerto. I familiari affetti non sembrano mostrare una propensione alla malattia cardiovascolare precoce, tuttavia sono ad alto 4

5 rischio di sviluppare una sindrome da iperchilomicronemia, qualora fosse presente un ulteriore stimolo per l ipertrigliceridemia, come il diabete, fino a valori di trigliceridi superiori a mg/dl. Forme secondarie In molti casi (10-20%) l incremento dei trigliceridi è secondario ad altre condizioni il cui riconoscimento e trattamento è il primo obiettivo per la correzione dell alterazione lipidica. La principale è sicuramente il diabete mellito non controllato o non trattato: nel tipo I l assenza di insulina riduce la capacità della lipasi lipoproteica di metabolizzare i trigliceridi ad acidi grassi, nel tipo II l insulino-resistenza determina aumentata produzione e ridotta clearance dei trigliceridi. Le forme secondarie di ipertrigliceridemia comprendono poi scorrette abitudini alimentari (eccessivo consumo di alcol, dieta ad elevato contenuto di carboidrati), sindrome metabolica, gravidanza, obesità, ipotiroidismo, insufficienza renale cronica, sindrome nefrosica, sindrome di Cushing, e assunzione di vari farmaci quali corticosteroidi, tiazidici, betabloccanti, tamoxifene, estrogeni e contraccettivi orali, ciclosporina, acido valproico, antipsicotici di seconda generazione, inibitori delle proteasi usati nelle terapia dell infezione da HIV. Ipercolesterolemia familiare L ipercolesterolemia familiare è una malattia recettoriale caratterizzata da un aumento dei livelli plasmatici di LDL e di colesterolo e da deposizione di colesterolo nei tendini (xantomi) e nelle arterie (ateromi). Il difetto molecolare consiste nell assenza o diminuzione dei recettori ad alta affinità per le LDL: questo recettore si trova sulla superfice della cellula ed ha il compito di catturare le particelle di colesterolo LDL, rimuovendole dal sangue. Le mutazioni del recettore delle LDL compromettono il trasporto intracellulare e il catabolismo delle LDL. Inoltre, l assenza di recettori epatici delle LDL compromette anche il trasporto epatico delle IDL e quindi una quota maggiore di IDL plasmatiche è convertita in LDL. Il mancato o diminuito catabolismo delle LDL porta ad un aumento di colesterolo nel plasma che finisce per depositarsi nell intima arteriosa contribuendo a produrre aterosclerosi precoce. All aumento del colesterolo plasmatico contribuisce anche l aumentata sintesi del colesterolo endogeno, in quanto viene a mancare la sua inibizione. La malattia si trasmette come carattere autosomico dominante ed ha un alta frequenza (1:500 gli eterozigoti, 1:1 milione gli omozigoti). Negli omozigoti vi è la totale mancanza di recettori per le LDL sulle cellule e, di conseguenza, la totale incapacità di queste a legare e ad assumere le LDL. Nell uomo il gene che codifica per il recettore delle LDL, localizzato sul braccio corto del cromosoma 19, è molto grande, possiede 18 esoni che codificano per 5 domini proteici. Sono state identificate più di 620 mutazioni suddivise in 5 classi: 1. Le mutazioni della classe I sono relativamente rare e hanno come conseguenza la mancanza totale di sintesi del recettore. 2. Le mutazioni della classe II sono abbastanza comuni; il recettore mutato si accumula nel reticolo endoplasmatico perché non può essere trasportato nell apparato di Golgi. 3. Le mutazioni di classe III interessano il dominio del recettore che lega le LDL; le proteine recettoriali raggiungono la superficie cellulare ma non sono in grado di legare le LDL (oppure le legano poco). 4. Nelle mutazioni di classe IV le molecole recettoriali sono sintetizzate e trasportate normalmente sulla superficie cellulare; esse legano le LDL, ma non localizzandosi nelle fossette rivestite, le LDL non vengono internalizzate. 5. Nelle mutazioni di classe V i geni codificano proteine recettoriali in grado di arrivare in superficie, di legare le LDL e di essere internalizzate, ma incapaci di distaccarsi dalle LDL ad esse legate. 5

6 Ipercolesterolemia poligenica L ipercolesterolemia poligenica costituisce la forma più comune d ipercolesterolemia. A differenza della forma familiare (FH), la malattia presenta un esordio tardivo (dopo i anni negli uomini o anche, nelle donne, dopo la menopausa). Sebbene i livelli di colesterolo raramente superano la soglia di 300 mg/dl, a causa della sua elevata frequenza, l ipercolesterolemia poligenica rappresenta la condizione in cui la cardiopatia ischemica incide maggiormente tra le dislipidemie. L ipercolesterolemia poligenica ha un eziologia multifattoriale in cui i fattori ambientali, quali dieta ad alto contenuto di grassi saturi e sedentarietà, agiscono in presenza di fattori genetici predisponenti. Recentemente, è stato dimostrato il coinvolgimento di circa 30 geni nel causare questa forma d ipercolesterolemia e molti di questi codificano per proteine coinvolte nelle varie tappe del metabolismo delle lipoproteine compromettendo così la capacità dell'organismo di compensare adeguatamente l'eccesso lipidico della dieta. Quando un eccesso di colesterolo alimentare raggiunge il fegato (attraverso le particelle rimanenti dei chilomicroni), gli elevati livelli di colesterolo intracellulare sopprimono la sintesi dei recettori LDL epatici e la conseguente riduzione della captazione delle LDL circolanti causa l'aumento della colesterolemia. Iperlipidemia combinata familiare L iperlipidemia combinata familiare o FCHL (Familial Combined Hyperlipidemia) è la più importante delle dislipidemie miste. La FCHL rappresenta una forma molto comune nella popolazione generale, con una frequenza di 3-5/1000. Il gene o i geni responsabile della FCHL non sono del tutto noti, anche se si ritiene che questa dislipidemia abbia una trasmissione autosomica dominante a penetranza incompleta. Recentemente, il gene che codifica per il fattore di trascrizione upstream 1 (USF1) sembra essere specificamente correlato all'fchl in 60 famiglie, inclusi 721 individui genotipizzati, che presentano alto contenuto di trigliceridi. USF1 codifica per un fattore di trascrizione noto per regolare diversi geni che controllano il metabolismo del glucosio e dei lipidi. I risultati di numerosi studi hanno suggerito che la FCHL è causata dall aumentata produzione epatica di apo B e di VLDL. Una peculiarità della FCHL è rappresentata dal fatto che essa può manifestarsi, nello stesso individuo in tempi diversi o nei familiari, con un fenotipo variabile ed è caratterizzato dall aumento isolato di LDL (fenotipo IIA di Fredrickson), dall aumento isolato di VLDL e quindi dei trigliceridi (fenotipo IV di Fredrickson) o da entrambe le alterazioni (fenotipo IIB di Fredrickson). La diagnosi di FCHL si basa sul riscontro di valori di colesterolemia totale 240 e/o trigliceridemia tra 200 e 500 mg/dl nel paziente e in uno o più familiari, associate a una variabilità intra-individuale e intra-familiare del fenotipo iperlipemico. Il rilievo di valori elevati di apo B è stato recentemente proposto come un fondamentale indicatore di FCHL. Di seguito vengono riportati i meccanismi strutturali e metabolici delle lipoproteine nei pazienti FCHL: VLDL. I pazienti affetti da FHCL presentano un aumento della sintesi di VLDL-apo B che è correlata alle alterazioni nell incorporazione degli acidi grassi nei trigliceridi e/o nelle alterazioni del metabolismo postprandiale delle VLDL. Inoltre, il contenuto di VLDL e trigliceridi è inversamente correlato al livello plasmatico di LDL-C. Infatti, quando i livelli di apo B plasmatici e il colesterolo incorporato nelle VLDL sono elevati, vi sono associati livelli di colesterolo significativamente più bassi nelle LDL circolanti più grandi. Questo effetto risulta reversibile riducendo i livelli plasmatici di trigliceridi (attraverso la dieta, i farmaci e/o l'attività fisica), che a loro volta possono comportare una ridistribuzione di apo B e trigliceridi dalle VLDL alle particelle LDL. LDL. Nei soggetti FHCL, vi è una predominanza di LDL piccole e dense (il cosiddetto pattern aterosclerotico LDL "B"), povero di colesterolo e quindi con un alto tasso di apo B/colesterolo. I principali determinanti delle dimensioni delle LDL sembrano essere i livelli plasmatici di trigliceridi e HDL-C. La sintesi di LDL-apo B aumenta a causa di una sovrapproduzione incontrollata di apo B. La riduzione dei livelli lipidici dopo la dieta e i farmaci ipolipemizzanti non riescono a normalizzare le caratteristiche cinetiche e strutturali delle LDL. 6

7 HDL. I livelli ridotti di HDL-C sono frequenti nei pazienti FCHL. La riduzione di HDL-C e HDL2 potrebbe essere dovuta all'arricchimento dei trigliceridi delle particelle HDL e della lipasi epatica potenziata (HL), mentre il ruolo della lipoproteina lipasi (LPL) e le attività della proteina di trasferimento dell'estere del colesterolo (CETP) e della proteina di trasferimento del fosfolipide (PLTP) sembra essere meno evidente. Fisiopatologia del trasporto inverso del colesterolo dai tessuti periferici al fegato Deficienza familiare di LCAT (lecitina-colesterolo aciltrasferasi) L enzima lecitina-colesterolo aciltrasferasi (LCAT) catalizza la formazione di esteri del colesterolo utilizzando come substrati lecitina (fosfatidilcolina) e colesterolo. Sostanzialmente questa glicoproteina di 416 amminoacidi, sintetizzata nel fegato e secreta nel plasma, circola per la maggior parte associata alle lipoproteine ad alta densità. Oltre a contenere LCAT, nella membrana delle HDL sono presenti le varie apolipoproteine specifiche della stessa: apo A-1, apo A-2, apo A-4, apo C-1,2,3, apo D e apo E. La concentrazione plasmatica di LCAT nell uomo (circa 5 mg/l) è scarsamente influenzata da sesso, età, abitudini alimentari, fumo. Circa il 75% del colesterolo plasmatico è in forma esterificata, e deriva quasi interamente dall azione della LCAT. La reazione catalizzata dall LCAT consiste nel trasferimento dell acido grasso della lecitina all ossidrile del colesterolo, con formazione di colesterolo esterificato e lisolecitina. L apolipoproteina A-1 è la maggiore componente proteica delle HDL, ovvero, funge da cofattore nella reazione enzimatica. Attraverso questa reazione, l LCAT gioca un ruolo fondamentale nella maturazione delle HDL, e contribuisce a determinarne composizione, struttura, metabolismo e concentrazione plasmatica. Nell uomo, il gene che codifica per LCAT è localizzato sul cromosoma 16 (regione 16q22). Mutazioni nel gene LCAT sono causa di due malattie rare del metabolismo, deficienza familiare di LCAT (FLD), caratterizzata clinicamente da opacità corneali e, a volte, da insufficienza renale e anemia emolitica, e malattia degli occhi da pesce (FED), caratterizzata clinicamente da opacità corneali e aterosclerosi. Dal punto di vista biochimico entrambe le malattie comportano nei soggetti affetti livelli plasmatici di HDL fortemente ridotti. Dal punto di vista genetico, sono state identificate più di 70 diverse mutazioni nel gene umano LCAT. Inoltre, il deficit di LCAT è trasmesso come carattere autosomico recessivo. Nei soggetti con FLD, l LCAT non viene sintetizzato o è completamente inattivo, e la quasi totalità del colesterolo plasmatico è in forma non esterificata. L accumulo di lipidi in vari tessuti è responsabile delle manifestazioni cliniche, che includono opacità corneale progressiva, anemia e glomerulosclerosi focale, che progredisce rapidamente a insufficienza renale (dalla terza-quarta decade d età), con necessità di terapia emodialitica ed eventualmente trapianto renale. Iperalfalipoproteinemia familiare (Deficit di Apo A-1) L'apoliproteina A-1 è la principale componente delle HDL e svolge un ruolo specifico nel metabolismo dei lipidi: Consente il trasporto del colesterolo e dei trigliceridi nel circolo sanguigno; Permette alle HDL di riconoscere recettori specifici presenti sulle membrane di alcune cellule, in modo da legarsi ad esse. La malattia è a trasmissione autosomica dominante ed è dovuta alle delezioni/mutazioni del gene APOA1 (11q23-q24), che codifica per l'apo-proteina A-1. Il quadro clinico dipende dal tipo di mutazione. Le mutazioni che compromettono significativamente l'espressione di Apo A-I (mutazioni puntiformi nonsenso o frameshift, riarrangiamenti genomici) causano una cardiopatia precoce. Le mutazioni missenso associate a livelli rilevabili di apo A-I e a livelli molto bassi di colesterolo HDL 7

8 nel plasma comportano sintomi cardiovascolari più lievi e, raramente, amiloidosi sistemica o neurologica oppure si associano a quadri clinici pressoché normali in assenza di segni di aterosclerosi. Ipolipoproteinemie Abetalipoproteinemia familiare È una malattia autosomica recessiva caratterizzata da livelli estremamente bassi di colesterolo totale (20-50mg/dl) e LDL e assenza di chilomicroni. È causata dalle mutazioni omozigoti del gene MTTP, che determina una mutazione nella proteina di trasferimento dei trigliceridi microsomiali (MTP), la quale trasporta trigliceridi, fosfolipidi ed esteri del colesterolo nel reticolo endoplasmatico. Questo difetto provoca carenze in Apo B-48 da parte degli enterociti e degli epatociti e assenza di Apo B Mancano i meccanismi per il trasporto dei trigliceridi, per cui il fenotipo dei soggetti affetti è rappresentato da ipotrigliceridemia e ipocolesterolemia. Il difetto interferisce con il normale assorbimento dei lipidi e delle vitamine liposolubili assunte con la dieta. Il quadro clinico è molto grave: i pazienti soffrono di malassorbimento di grassi, neuropatie importantissime (perché il deficit di chilomicroni compromette il passaggio in circolo delle vitamine liposolubili), retinite pigmentosa (dovuta ad assenza di vitamina A ed E), atassia, acantosi. Gli eterozigoti non hanno manifestazioni cliniche e hanno i livelli di lipoproteine normali. Ipobetalipoproteinemia familiare È una malattia autosomica dominante caratterizzata da bassi livelli di colesterolo e LDL. È dovuta a un difetto completo (nell omozigote) o parziale (nell eterozigote) di produzione delle Apo B-48 e Apo B-100, che risultano fortemente ridotte. Le cause sono mutazioni nel gene codificante per l apo B. Può essere causata da due tipi di difetti molecolari: alcuni legati al gene apo B, altri indipendenti da questo gene. La patologia dovuta a mutazioni del gene apo B può essere associata alla presenza (forme visibili) o assenza (forme invisibili) di forme troncate di apo B evidenziabili nelle lipoproteine plasmatiche. La forma omozigote è biochimicamente e clinicamente indistinguibile dalla abetalipoproteinemia, ma il quadro clinico è meno grave. La forma eterozigote è praticamente priva di manifestazioni cliniche. L anomalia viene anche definita sindrome della longevità, in quanto conferisce un incidenza di lesioni aterosclerotiche particolarmente bassa. La malattia di Tangier Questa malattia è un raro disordine ereditario caratterizzato da un notevole calo della quantità ematica di lipoproteine ad alta densità. Gli individui con malattia di Tangier vedono calare la capacità di trasportare il colesterolo all'esterno delle cellule, portando ad una deficienza complessiva di HDL nel circolo sanguigno e all'accumulo di colesterolo in diversi tessuti dell'organismo, in particolare nel fegato. Le HDL vengono prodotte quando l apolipoproteina A1 si combina con il colesterolo e i fosfolipidi. Il colesterolo e i fosfolipidi utilizzati per formare HDL provengono dall'interno di cellule, ma vengono trasportate dall'interno della cellula al sangue tramite il trasportatore ABC1, una proteina regolatoria dell'efflusso del colesterolo, in grado di orientare il colesterolo verso la superficie cellulare e facilitare il suo trasferimento verso il nucleo delle HDL. Le persone affette da malattia di Tangier hanno trasportatori ABC1 difettosi, con conseguente riduzione della capacità di trasportare il colesterolo dalle cellule, il che porta ad un accumulo di colesterolo e fosfolipidi nei tessuti corporei, che possono causare un aumento del volume di essi. Questo accade per una mutazione tra almeno 30 identificate del gene ABCA1 (9q31), appartenente alla famiglia delle ATP binding-cassette. ABC1 contiene nel suo C-terminale un dominio PDZ necessario per l interazione proteina-proteina nell atto di espellere il colesterolo e gli altri grassi dalla cellula. La malattia di Tangier è un disturbo rarissimo con circa 50 casi identificati in tutto il mondo. 8

9 È presente ipertrigliceridemia moderata, una riduzione dei livelli di LDL e, raramente, una diminuzione del colesterolo totale nel plasma. Il fegato, data la carenza di HDL in circolo, (probabilmente per un meccanismo a feed-back) non produce LDL (da qui la riduzione dei livelli ematici di LDL). Da ciò consegue l accumulo di colesterolo nel fegato, portando ad epatomegalia. Bibliografia e Sitografia: McCance K. L., Huether S. E., Brashers V. L., Rote N. S.: Fisiopatologia ed elementido patologia generale, I ed., Edra Pontieri G. M., Russo M. A. Frati L.: Patologia generale e fisiopatologia generale, V ed, Piccin Kumar V., Abbas A. K., Fausto N., Jaster A. C.: Fondamenti di patologia e di fisiopatologia, IX ed., Edra Rugarli C.: Medicina interna sistematica, VII ed., Edra Goldman L., Schafer A. I., Golman-Cecil, Medicina interna, XXV ed., Edra Nelson D.L., Cox M. MM: I principi di biochimica di Lehninger, VI ed, Zanichelli roteinemia-familiare--tipo- 3&Disease_Disease_Search_diseaseType=Pat&Malattia(e)/%20gruppo%20di%20malattie=Iperlipo proteinemia--tipo-3&title=iperlipoproteinemia,%20tipo%203&search=disease_search_simple Hypertriglyceridemia, a common dyslipidemia of complex definition, Trenti C., Negri E. A., Iori I., Favali D., Medicina Interna 1, Centro Emostasi e Trombosi, Ambulatorio per la Diagnosi e Terapia delle Dislipidemie, AO S.ta Maria Nuova, Reggio Emilia - Italian Journal of Medicine (2009) 3, Enciclopedia Medica Italiana, Luciano Vella, USES edizioni scientifiche Firenze Percorso diagnostico-terapeutico-assistenziale (PDTA) per la gestione del paziente affetto da deficit familiare di lipoproteinlipasi (sindrome da chilomicronemia), Dr. Tiziano Lucchi 9

10 Responsabile Ambulatorio Malattie Metaboliche, Fondazione Ospedale Maggiore Policlinico Mangiagalli e Regina Elena Jonas A. Lecithin cholesterol acyltransferase. Biochim Biophys Acta 1529: ;