Le DISLIPIDEMIE. -lipoproteine pre -lipoproteine -lipoproteine. e chilomicroni:

Transcript

1 Le DISLIPIDEMIE L aumento dei lipidi plasmatici assume oggi nei confronti della mortalità cardiovascolare un importanza sempre maggiore. I lipidi plasmatici che ci interessano dal punto di vista della patologia umana sonno essenzialmente due: 1. il colesterolo: è costituente principale di tutte le membrane cellulari ed è il capostipite della sintesi di molti ormoni steroidei 2. i trigliceridi plasmatici: hanno la specifica funzione di trasportatori di energia, e nel tessuto adiposo sono la principale forma di deposito di energia.. le cellule adipose sono infatti piene essenzialmente di trigliceridi al di fuori dell interesse specifico della patologia umana, nel senso che non si conoscono patologie importanti associate ad un aumento o ad una diminuzione di questa forma di lipidi abbiamo 3. i fosfolipidi: componenti fondamentali delle membrane cellulari I lipidi come tali non possono essere veicolati nel sangue in quanto insolubili e allora per poter permettere il loro trasporto devono essere legati a delle proteine, le apoproteine. Il complesso apoproteine-lipidi va a formare le lipoproteine. Essendo questa la forma con cui si presentano effettivamente i lipidi in circolo sarebbe più appropriato parlare di iper/ipolipoproteinemie. Per distinguere le lipoproteine abbiamo a disposizione due valutazioni particolari: l ELETTROFORESI: più semplice e banale, si deposita su di una striscia di vario materiale una goccia di siero e si fa passare della corrente: i costituenti del siero si vanno così a dividere e migrano in rapporto alla loro carica elettrica. Le lipoproteine si dispongono su più bande: catodo + -lipoproteine pre -lipoproteine -lipoproteine chilomicroni Fosfolipidi Trigliceridi Colesterolo Lipoproteine esogene anodo - l ULTRACENTRIFUGAZIONE del siero: metodo più completo e preciso, consente appunto nell inserire il siero in una centrifuga ad un elevato numero di giri e le varie componenti si depositeranno in base al numero di ore di ultracentrifuga. CARATTERISTICHE delle lipoproteine: Densità CHILOMICRONI VLDL LDL HDL Bassissima alta Tempo Lipoproteine Lipidi contenuti 18 h VLDL Very Low Density Lipoproteins 22 h LDL Low Density Lipoproteins 30 h HDL High Density Lipoproteins Essenzialmente sono pre lipoproteine e chilomicroni: trigliceridi -lipoproteine: veicolano principalmente il colesterolo Dette anche il colesterolo buono 1

2 Diametro Maggiore minore Contenuto in lipidi +++trigliceridi --colesterolo +++trigliceridi -colesterolo --trigliceridi ++colesterolo ---trigliceridi +++ colesterolo Apoproteine Apo A Apo B Apo A Apo B Esclusivamente Apo B Apo A1 Apo A2 Apo C Apo C n.d.s.:ragazzi i lucidi non me li ha dati quindi non ho i valori precisi tuttavia lui ha puntato l attenzione soprattutto sul modificarsi delle caratteristiche delle lipoproteine e sul confronto tra esse La bassa densità dei chilomicroni è tale che essi galleggiano sull acqua e questo permette loro di flottare in superficie nelle provette di siero lasciate riposare a temperatura ambiente rendendosi visibili già ad occhio nudo.. FORMAZIONE e METABOLISMO delle lipoproteine: I chilomicroni sono le LIPOPROTEINE cosiddette ESOGENE in quanto provengono da ciò che noi mangiamo. Introducendo con l alimentazione cibi grassi, acidi grassi e colesterolo ( da non dimenticare che quest ultimo si trova esclusivamente nei grassi di origine animale), ebbene questi grassi nell intestino vengono assorbiti e passano nel circolo linfatico dove si formano i Chilomicroni. Questi sono molecole di grandi dimensioni composta essenzialmente di Apolipoproteine A e Apo B. Dalla linfa ovviamente attraverso il dotto linfatico passano in circolo. In circolo comincia uno scambio di Apo C con le HDL e quindi la molecola si ingrandisce ulteriormente. Ora venendo a contatto con l endotelio dei vasi questi grossi complessi cominciano a snellirsi grazie all opera di una lipasi presente a livello endoteliale, la lipasi lipoproteica. Questo enzima comincia ad attaccare il chilomicrone togliendo essenzialmente la componente di trigliceridi. La lipasi in pratica delipidizza questa molecola privandola del suo contenuto elevato di trigliceridi e rendendola sempre più piccola, più povera di trigliceridi e più ricca di colesterolo. Da chilomicrone si trasforma cioè in particella rimanente, o Remnant, costituita essenzialmente da colesterolo, Apo B e Apo E, e destinata o ad essere metabolizzata nel fegato o ad andare a costituire la base per le nascenti LDL. Quelli finora descritti sono le lipoproteine ed i lipidi di origine esogena ed il loro metabolismo, ma gran parte dei LIPIDI plasmatici si dicono DI ORIGINE ENDOGENA, in quanto è il fegato a produrli. Perciò dovendo parlare di metabolismo dei lipidi bisogna distinguere i lipidi esogeni, i chilomicroni, dai lipidi di sintesi, i lipidi endogeni. Le VLDL provengono dal fegato, passano in circolo e qui subiscono lo stesso destino dei chilomicroni. C è prima lo scambio di Apo C con le HDL e poi c è l attacco delle lipasi endoteliale che procede alla demolizione sistematica della molecola di VLDL, privandola del contenuto di trigliceridi. Il diametro si riduce e progressivamente aumenta il contenuto in colesterolo. Dalle VLDL infine si andranno a formare prima le IDL (lipoproteine a densità intermedia), ricche in Apo B e Apo E, ed infine le LDL, ricche in colesterolo contenenti le uniche Apolipoproteine B. Abbiamo visto come si formano le LDL, che sono le vere lipoproteine aterogene, e che per questo dal punto di vista dignostico assumeranno un importanza fondamentale. Infatti oggi non si parla più di colesterolo nella prevenzione delle patologie cardiovascolari (anche se effettivamente è il lipide che si va a determinare in circolo) ma si parla di LDL. Le LDL vengono captate da recettori specifici perciò si dice abbiano un metabolismo di tipo recettoriale. Il legame a questo particolare recettore (la cui scoperta pochi anni fa valse il premio Nobel) permette l internalizzazione nelle cellule e questo passaggio è fondamentale per bloccare la sintesi di colesterolo. È un blocco specifico se non si internalizzano le LDL non si ha il blocco della sintesi di colesterolo. Infatti una malattia detta ipercolesterolemia omozigote è determinata proprio dall assenza di questo specifico recettore. Sulle HDL si hanno ancora dei dubbi. Di sicuro le HDL hanno un origine plurima: possono originare dal fegato come sintesi epatica, possono derivare direttamente dall assorbimento intestinale, ma possono anche derivare dal catabolismo delle LDL. Esse rappresentano le lipoproteine protettive. 2

3 IPERLIPOPROTEINEMIE Tra le forme morbose caratterizzate da un cambiamento dei livelli plasmatici delle lipoproteine noi tratteremo solo quelle interessate da un aumento di questi livelli, in quanto le forme caratterizzate da una loro riduzione mai interessano dal punto di vista della patologia. La CLASSIFICAZIONE di queste patologie può essere duplice: 1. di tipo Fenotipico 2. di tipo Genotipico Fino a qualche anno fa esisteva solo la classificazione Fenotipica proposta da un altro premio nobel che gli diede pure il nome: la classificazione Fredrickson. Con il passare degli anni e con l aumentare delle conoscenze riguardo i lipidi plasmatici si è introdotta la cl. Genotipica. IPERLIPIDEMIE Classificazione Nome / Caratteristiche Friedrickson CL.Genotipica Tipo 1 Chilomicronemia Comparsa in circolo di lipidi esogeni, chilomicroni, anche lontano dai pasti. Può essere dovuta a: - difetto famigliare dell enzima lipasi lipoproteica con assenza o riduzione della funzione. - Assenza dell Apoproteine C2, attivatore della lipasi Forme secondarie di chilomicronemia: la principale è la malattia diabetica, poiché altro attivatore della lipasi è l insulina. È una forma classica di esordio del diabete, quando cioè è assolutamente insulino-dipendente. Tipo 2 Ipercolesterolemia familiare La forma più preoccupante di iperlipoproteinemia, vede un aumento delle LDL in circolo. Forme familiari legate a assenza o malfunzionamento del recettore specifico per le LDL. L internalizzazione cellulare serve come visto a bloccare la sintesi di colesterolo, se manca il recettore tutto ciò non avviene e si sviluppa l ipercolesterolemia. Omozigote Forma terribile, può causare la morte anche prima dei 18 anni di vita a volte legata ad una precoce comparsa di Infarto Miocardio. È caratterizzata da valori di colesterolo eccezionalmente alti, addirittura superiori ai mg/dl (norm mg/dl) Eterozigote Meno grave, il colesterolo può raggiungere i mg/dl. La morte in questo caso può sopraggiungere prima dei 40 anni. 2a Tr. Autosomica Esclusivo aumento del colesterolo all assetto lipidico. I dominante trigliceridi si presentano normali 2b Iperlipidemia combinata Tipo 3 Broad Beta Disease - La malattia dalla larga banda Accanto ad un aumento mai troppo elevato del colesterolo, abbiamo anche un aumento uguale dei trigliceridi. Le cause sono varie, in quanto si può avere aumento della produzione sia delle VLDL che delle LDL da parte del fegato. Iperlipidemia di tipo misto caratterizzata da un aumento sia del colesterolo che dei trigliceridi (entrambi attorno ai 400 mg/dl ) causata da un difetto genetico che presenta una isoforma anomala della Apo E. Questa in pratica non consente la trasformazione dei Remnants in LDL, per cui queste particelle ristagnano in circolo come lipoproteine a densità intermedia (IDL). Le IDL in elettroforesi si vanno a posizionare tra le e le pre- unendo le due bande in un'unica larga banda- 3

4 Tipo 4 Ipertrigliceridemia Tipo 5. Forma più frequente. Può essere familiare o secondaria a comportamenti alimentari scorretti, soprattutto ad abuso di alcool. È legata ad un iperproduzione di VLDL da parte del fegato. N. B.: È l iperlipidemia classica della sindrome plurimetabolica (iperglicemia-obesitàipertrigliceridemia-bassehdl-ipertensione). Le HDL basse sono comprensibili se si pensa ad un blocco del catabolismo delle VLDL. In realtà è una complicanza, una forma particolare del Tipo 4: accanto all aumento dei trigliceridi abbiamo un aumento di tutte le lipoproteine. Forma legata ad uno scompenso metabolico piuttosto severo. CARATTERISTICHE FENOTIPICHE di alcune iperlipoproteinemie: Chilomicronemia (Tipo 1) Comparsa sulla cute di accumuli di trigliceridi, la cosiddetta xantomatosi eruttiva, caratterizzata da specie di foruncoletti piccoli attorniati da un cercine eritematoso, rossastro. È detta eruttiva in quanto compare solo quando i livelli di chilomicroni sono alti e scompare quando si abbassano. È una sorta di malattia esantematica. Ipercolesterolemia (Tipo 2) Il colesterolo presente in grande quantità si deposita non solo a livello delle arterie provocandone l ostruzione e successive ischemie, ma di deposita anche a livello sottocutaneo e cutaneo. Sono depositi ben visibili, detti Xantomi (tendinei,cutanei ). Questi xantomi possono essere tuberosi, quando soprattutto nella forma omozigote si presentano in rilievo, in genere ai danni del gomito, oppure possono essere pianeggianti, i cosiddetti xantelasmi, i più diffusi colpiscono le palpebre.. Altro segno tipico è l arco corneale, o gerontoxono, deposito a forma di cerchio o di semicerchio a livello della cornea. Nell anziano può essere tipico, quasi fisiologico, è preoccupante se rinvenuto nei giovani adulti. Broad Disease (Tipo 3) Beta Caratteristici sono gli xantomi pianeggianti palmari. Altro aspetto importante da analizzare è l ASPETTO DEL SIERO. Già osservando il siero è infatti possibile alcune volte fare diagnosi. Premessa obbligatoria: il colesterolo non influenza affatto l aspetto del siero. Il contrario fanno i trigliceridi, che invece ne variano l aspetto dal torbido al lattescente al cremoso, in rapporto al valore dei trigliceridi presenti. Colesterolo (mg/dl) Trigliceridi (mg/dl) Aspetto Del Siero Aspetto Della Elettroforesi NORM. <180 <150 Chiaro, limpido ( a digiuno) Classico (vedi pg.1) Tipo 1 <260 >1000 Il siero lasciato a riposare Si ritrova una zona al dopo un po vede punto di semina depositarsi sulla superficie caratterizzata dalla uno strato di chilomicroni presenza dei una specie di panna al di chilomicroni le altre sopra di un siero limpido. È bande sono già possibile fare diagnosi, conservate non c è nessun altra patologia che abbia queste caratteristiche. 4

5 Tipo 2 - >300 <150 Limpido Accentuata banda 2a > Inizia a presentarsi Torbido Accentuate bande e -2b a partire da trigliceridi >200 pre- Tipo 3 >350 >350 Ancora più torbido, può Unica banda /pre- presentarsi lattescente accentuata Tipo 4 < Omogeneamente Banda pre- lattescente o addirittura accentuata cremoso Tipo 5 >300 >1000 Panna galleggiante su di un siero lattescente Tutte le bande accentuate Un medico che chiede le ANALISI DEI LIPIDI PLASMATICI chiede i valori di tre lipidi importanti: il colesterolo, i trigliceridi, e le HDL (le lipoproteine più facili da dosare). È possibile ricavare dai valori di queste tre componenti anche il valore delle LDL, le più difficili (e costose ) da dosare. Questo avviene grazie alla formula di Friedwald (nome da prendere con le pinze n.d.s.) (COLESTEROLO TOT.- HDL)-TRIGLICERIDI/5= LDL es. (200-45)-100/20=125 questa formula è valida solo se i trigliceridi hanno un valore inferiore ai 400 mg/dl, altrimenti presenta qualche difetto. La determinazione di questi valori è importante ai fini della prognosi in quanto basata quasi esclusivamente sui valori di HDL e LDL. Per un soggetto normale la soglia per le LDL è intorno ai 130 mg/dl, per un diabetico dovrebbe scendere addirittura sotto i 100 mg/dl. 5

6 LE IPERLIPIDEMIE SECONDARIE Come sempre in patologia umana abbiamo oltre alle forme familiari ereditarie di iperlipidemie anche delle forme secondarie, associate cioè ad altri tipi di patologie. Per un medico è fondamentale distinguere le due diverse origini del disturbo per decidere la terapia da utilizzare in quanto nelle forme primitive si utilizzeranno farmaci specifici per le lipoproteine mentre nelle secondarie si dovrà andare a curare ovviamente la patologia che ha provocato l iperlipidemia. Sicuramente la malattia che maggiormente dà iperlipidemia è il diabete, sia di tipo 1 che di tipo 2. La carenza di insulina come visto porta ad una maggiore chilomicronemia, per la mancata attivazione della lipasi endoteliale, quindi questa sarà la dislipidemia classica dell esordio di un diabete di tipo 1. Nel diabete di tipo 2 invece si avrà sempre una ipertrigliceridemia, sindrome plurimetabolica o da insulino resistenza: si avrà una aumentata sintesi di VLDL con riduzione delle HDL. Nell obesità lo stesso aumentano le VLDL con diminuzione delle HDL. Anche l abuso d alcool come visto è un altra causa di ipertrigliceridemia. Una forma importante è l ipotiroidismo. Bisogna sempre tenere presente questa patologia se un soggetto fino a pochi giorni prima è stato normocolesterolemico e ad un esame lo si trova improvvisamente ipercolesterolemico, o se questo quadro risulta in un soggetto di una certa età (un ipercolesterolemia non permette una sopravvivenza a lungo). Questa dislipidemia assume una grande importanza nella diagnosi di ipotiroidismo, spesso è un primo segnale molto importante e svelante di un quadro che magari per altri aspetti risulta silente, subclinico. Viceversa un ipocolesterolemia deve farci pensare ad un ipertiroidismo. Se trovata in una ragazza giovane magari tremante e tachicardia permette una diagnosi abbastanza semplice. Altra causa di ipocolesterolemia può essere però un epatopatia cronica, la cirrosi epatica, in quanto è il fegato il luogo di sintesi delle lipoproteine. Queste sono solo le patologie che più spesso possono portare ad un aumento o ad una diminuzione dei lipidi plasmatici come visto bisogna dubitare non solo di un colesterolo troppo alto, ma è da indagare anche un livello di colesterolo troppo basso. 6