NÓOς DIMENSIONI DEL PROBLEMA DAVID J. KUPFER 75% Angst, 1990 (21) 80-90% Ernst et al., 1992 (22) 80-90% Kessler et al.

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1 Strategie di mantenimento nella Depressione Ricorrente: ottimizzazione del trattamento farmacologico Thomas Detre Professor and Chair, Department of Psychiatry, University of Pittsburgh School of Medicine, Western Psychiatric Institute and Clinic, Pittsburgh, USA RIASSUNTO L efficacia del trattamento a lungo termine con i vecchi antidepressivi triciclici, è stata ampiamente dimostrata nella depressione della mezza e tarda età. Sulla base del Pittsburgh Study of Maintenance Therapies in Recurrent Depression, è possibile concludere che il mantenimento dei farmaci antidepressivi TCA per tre anni, al dosaggio utilizzato per il trattamento dell episodio acuto, fornisce una profilassi superiore rispetto a quella che si osservava nei primi trial, in cui si usavano dosi di mantenimento inferiori. Se ne deduce che la farmacoterapia a dosaggio pieno costituisce un mezzo efficace di profilassi delle recrudescenze e che i pazienti con episodi precedenti che risalgano a meno di 2,5 anni, debbano continuare la profilassi per almeno cinque anni. Concludiamo perciò che, nei pazienti geriatrici con depressione maggiore ricorrente, il trattamento di mantenimento con nortriptilina o IPT è superiore al placebo nel prevenire o nel ritardare le ricorrenze sintomatologiche. Più recentemente, è in via di completamento un database che suggerisce come gli SSRI abbiano un impatto positivo analogo sulla profilassi degli episodi successivi di depressione. Al momento sono disponibili dati per il citalopram, la fluoxetina e la sertralina. Parole chiave: Ricorrenza, mantenimento, depressione, trattamento a lungo termine. SUMMARY Long-term treatment efficacy with the older TCAs has been well demonstrated in midlife and late-life depression. On the basis of the Pittsburgh Study of Maintenance Therapies in Recurrent Depression, we were able to conclude that maintaining TCA antidepressant medication for three years at the dose used to treat the acute episode provides prophylaxis superior to that observed in earlier trials in which lower maintenance dose strategies were employed. We concluded that full dose pharmacotherapy is an effective means of preventing recurrence and that patients with previous episodes less than 2.5 years apart merit continued prophylaxis for at least five years. We conclude that, in geriatric patients with recurrent major depression, maintenance treatment with nortriptyline or IPT is superior to placebo in preventing or delaying recurrence. More recently, there is a growing database available suggesting that SSRIs have similar positive impact on the prevention of future episodes of depression. Data is now available for citalopram, fluoxetine and sertraline. Key words: Recurrence, maintenance, depression, long-term treatment. Indirizzo per la corrispondenza: David J. Kupfer MD, Department of Psychiatry, University of Pittsburgh School of Medicine, Western Psychiatric Institute and Clinic, 3811 O Hara Street, Pittsburgh, Pennsylvania 15213, USA. Tel ; Fax ; kupferdj@msx.upmc.edu 189

2 STRATEGIE DI MANTENIMENTO NELLA DEPRESSIONE RICORRENTE: OTTIMIZZAZIONE DEL TRATTAMENTO FARMACOLOGICO DIMENSIONI DEL PROBLEMA La depressione è un disturbo ricorrente e cronico che richiede una gestione a lungo termine. Rappresenta un grave problema di salute pubblica mondiale, lungo tutto l arco del ciclo vitale, ha una prevalenza, una morbilità e mortalità considerevoli. In sintesi, i disturbi affettivi non solo continuano a rappresentare le più comuni tra le malattie psichiatriche invalidanti, con una prevalenza lifetime del 19,3% negli Stati Uniti 1, ma la loro incidenza e gravità è in crescita. Almeno il 12% della popolazione adulta svilupperà un disturbo affettivo ad un certo punto della vita, ed alcune indagini suggeriscono che i tassi di prevalenza lifetime raggiungono anche il 25% 1,2. I rischi cumulativi dei disturbi maggiori dell umore sono del 10-18% per il disturbo depressivo maggiore e dell 1-2% per il disturbo bipolare 1,2. Le forme minori o subsindromiche del disturbo depressivo maggiore comprendono: la distimia, la depressione subsindromica sintomatica (caratterizzata da una durata della distimia e da una gravità dei sintomi non sufficienti per fare diagnosi di episodio depressivo maggiore), i disturbi dell adattamento con umore depresso. Il rischio lifetime di distimia si aggira intorno al 3-5% 1. Nel 1990, secondo il World Health Organization s Global Burden of Disease Report 3, la depressione maggiore unipolare era la quarta causa principale del carico di malattia. La WHO predice che, per l anno 2020, la depressione maggiore unipolare diventerà la seconda causa principale del carico mondiale di malattia, superata solo dalla malattia cardiaca ischemica. Come si è già detto, grazie a studi di follow-up più precisi, condotti sia su pazienti diagnosticati che su campioni scelti nella popolazione generale, ora è più chiaro che la probabilità di recrudescenza (cioè l evenienza di un nuovo episodio depressivo in un soggetto che ne abbia già sofferto in precedenza) è abbastanza elevata per la maggior parte delle persone esaminate, tanto che forse dovremmo considerare tutti i disturbi dell umore come ricorrenti. Tale affermazione è sostenuta dai dati prodotti da una serie di studi sul rischio di ricorrenza, presentati nella tabella I. Come si vede in questi report, il rischio lifetime di ricorrenza nei campioni esaminati si avvicina al 90% 4. Tabella I. Depressione: rischio di ricorrenza. Angst, 1990 (21) Ernst et al., 1992 (22) Kessler et al., 1994 (1) Prien et al., 1984 (14) Lee and Murray, 1988 (23) Frank et al., 1990 (13) 75% 80-90% 80-90% 80% 95% 80% 190

3 STRATEGIE DI TRATTAMENTO Mentre negli ultimi dieci anni, sono aumentate sia le identificazioni precoci di malattia, sia la probabilità di ricevere un trattamento in fase acuta, la grande maggioranza dei soggetti che avrebbe bisogno di una gestione a lungo termine non riceve cure adeguate. Noi abbiamo ipotizzato un modello di terapia a lungo termine della depressione suddiviso in tre fasi: acuta, di prosecuzione, di mantenimento 5. Se questa cornice di riferimento ci ha consentito di esplorare le 5 R della depressione: risposta, remissione, risoluzione, ricaduta, ricorrenza, dobbiamo tuttavia completare il quadro aggiungendo la guarigione incompleta e la cronicità 4,6 (figure 1 e 2). Sembrerebbe che la guarigione incompleta abbia delle implicazioni molto pesanti sul funzionamento del soggetto e sull aumento delle probabilità di ricadute e/o ricorrenze. Alcuni studi si sono interessati al problema della guarigione incompleta dalla depressione 7 ed al follow-up della remissione a lungo termine dagli studi collaborativi sulla depressione del National Institute of Mental Health (NIMH) Le probabilità di cronicizzazione aumentano dopo ciascun episodio, considerando che circa il 10-15% dei pazienti sviluppa un andamento cronico durante un episodio depressivo. Dati significativi sostengono l ipotesi che ogni nuovo episodio di depressione ricorrente porti con sé un rischio di cronicità pari al 10-15% 11. Inoltre, gli outcome degli studi sul follow-up a lungo termine della depressione unipolare 7,12 indicano dei tassi di cronicità intorno all 11-25%. I clinici si sono trovati di fronte alla prospettiva di dover mettere a punto trattamenti combinati alternativi per fronteggiare le conseguenze del disturbo cronico. Inoltre, con l aumento della frequenza degli episodi, aumentano anche la morbidità dovuta a suicidio e lo sviluppo di malattie Severità Normalità Sintomi Progressione del disturbo Remissione Risposta Risoluzione Ricaduta Ricorrenza Sindrome Fasi di trattamento Acuta Continuazione Mantenimento Tempo Figura 1. Risposta, Remissione, Risoluzione, Ricaduta, Ricorrenza. Da: Kupfer DJ. Long-term Treatment of Depression. J Clin Psychiatry 1991; 52 (Suppl.5): Copyright 1991, Physicians Postgraduate Press (Ristampa autorizzata dall editore). 191

4 STRATEGIE DI MANTENIMENTO NELLA DEPRESSIONE RICORRENTE: OTTIMIZZAZIONE DEL TRATTAMENTO FARMACOLOGICO Severità Normalità Sintomi Sindrome Progressione del disturbo Remissione Risposta Fasi di trattamento Acuta Continuazione Mantenimento Tempo Risoluzione Ricaduta Ricorrenza Guarigione Incompleta Cronicità Figura 2. Risposta, Remissione, Risoluzione, Ricaduta, Ricorrenza, Cronicità. Da: Kupfer DJ. Long-term Treatment of Depression. J Clin Psychiatry 1991; 52 (Suppl.5): Copyright 1991, Physicians Postgraduate Press (Ristampa autorizzata dall editore). mediche concomitanti. In breve, ci sono molte ragioni che obbligano a mettere a punto una strategia di gestione a lungo termine che ottimizzi l aderenza al trattamento, completi il ripristino del funzionamento e induca un miglioramento sintomatico associato ad un profilo favorevole di effetti collaterali. TRATTAMENTO A LUNGO TERMINE Nel campo del trattamento a lungo termine della depressione, è sempre più evidente che ci sono diversi obiettivi principali, tutti di eguale importanza, nello sviluppo di una strategia di cura prolungata. Se l obiettivo più ovvio della terapia a lungo termine è quello di prevenire ulteriori episodi di depressione, due scopi altrettanto importanti sono il fornire strategie che assicurino la remissione completa e ridurre il livello di cronicità. Come è stato già detto, la guarigione incompleta si accompagna ad una sintomatologia residua e ad un certo livello di invalidità, che rappresentano dei fattori di rischio per la ricorrenza sintomatologica. I trattamenti per la gestione a lungo termine della depressione si fondano, essenzialmente, sull intervento farmacologico, anche se una vasta fetta di letteratura affida un ruolo sempre più importante agli approcci psicoterapeutici mirati alla depressione. L efficacia del trattamento a lungo termine con i vecchi triciclici, è stata dimostrata nella depressione della mezza e tarda età. Sulla base del Pittsburgh Study of the Maintenance Therapies in Recurrent Depression 13, siamo arrivati alla conclusione che mantenere la terapia con farmaci antidepressivi triciclici per tre anni, alla stessa dose utilizzata nel trattamento dell episodio acuto, fornisca una profilassi superiore a quella 192

5 osservata nei trial precedenti 14, nei quali erano stati impiegati dosaggi di mantenimento più bassi (figura 3). Tecniche analitiche di sopravvivenza hanno dimostrato un efficacia profilattica, statisticamente significativa, dell imipramina attiva ad una dose media di 200 mg. I pazienti che si mantenevano stabili durante i tre anni di trial con il farmaco attivo (con o senza psicoterapia), proseguivano la terapia e venivano assegnati, con criterio random, ad un trial di due anni farmaco attivo versus placebo. Ancora una volta le analisi di sopravvivenza hanno dimostrato un efficacia, statisticamente significativa, del trattamento con imipramina attiva 15 (figura 4). Abbiamo perciò concluso che la terapia farmacologica a dosaggio pieno rappresenta una misura profilattica efficace per la prevenzione delle recrudescenze sintomatologiche, e che i pazienti i cui episodi precedenti risalgano a meno di 2,5 anni, debbono proseguire la terapia per almeno cinque anni. Nell ambito di tutto il trial, abbiamo dimostrato un modesto effetto profilattico (p=0,05), su tutti i soggetti, del trattamento di mantenimento con la psicoterapia interpersonale 13, e un effetto protettivo altamente significativo (p<0,001) di questo intervento tra i pazienti di quelle diadi paziente-terapista che riuscivano a mantenere un focus fortemente interpersonale per tutta la durata della terapia di mantenimento 16. L efficacia di strategie analoghe è stata valutata in pazienti di anni con depressione unipolare ricorrente 17. La terapia combinata con nortriptilina e psicoterapia interpersonale (IPT) era superiore alla sola IPT ed al placebo e Percentuale di pazienti stabili Imipramina + Unità Psichiatrica Imipramina + IPT-M IPT-M Placebo + IPT-M Placebo + Unità Psichiatrica IPT=Psicoterapia interpersonale Settimane di mantenimento Figura 3. Terapie di mantenimento per la depressione. Da: Frank E, et al. Three year outcomes for maintenance therapies in recurrent depression. Arch Gen Psychiatry 1990; 47: Copyright 1990, American Medical Association (Ristampa autorizzata dall editore). 193

6 OUTCOME A CINQUE ANNI A DOSE PIENA STRATEGIE DI MANTENIMENTO NELLA DEPRESSIONE RICORRENTE: OTTIMIZZAZIONE DEL TRATTAMENTO FARMACOLOGICO Percentuale cumulativa di pazienti stabili Settimane di mantenimento Imipramina (n=11) Placebo (n=9) Pazienti con nessuna ricorrenza durante 3 anni, in un trial di mantenimento a dose piena, sono stati randomizzati a 2 anni di imipramina o placebo Figura 4. Terapia di mantenimento per la depressione ricorrente. Outcome a cinque anni di terapia a dose piena. Da: Kupfer DJ, et al. Five year outcome for maintenance therapies in recurrent depression. Arch Gen Psychiatry 1992; 49: Copyright 1992, American Medical Association (Ristampa autorizzata dall editore). tendeva ad essere superiore anche alla monoterapia con nortriptilina (Wald χ 2 =3,56 p=0,06) (figura 5). Questo dato era significativo in soggetti oltre i 70 anni che avevano però anche un tasso di ricorrenza più alto e più rapido rispetto ai soggetti di età compresa tra i 60 e 69 anni (figura 6). Abbiamo perciò concluso che, nei pazienti geriatrici con depressione maggiore ricorrente, il trattamento di mantenimento con nortriptilina o IPT è superiore al placebo nel prevenire o nel ritardare le ricorrenze sintomatologiche. La terapia combinata sembra essere la strategia clinica migliore per mantenere la remissione. Pertanto, possiamo senz altro concludere che la letteratura empirica sostiene l impiego dei triciclici nel trattamento a lungo termine. Per molti anni, si sono avuti elementi empirici che sostenevano l uso degli SSRI nella fase acuta e di prosecuzione del trattamento, tuttavia pochi dati ne riconoscevano l utilità dopo questi due stadi. Attualmente, sembra sempre più chiaro che gli SSRI giochino un ruolo primario nella gestione a lungo termine e nella profilassi della depressione maggiore. Questa posizione è accreditata da indagini complete effettuate su tre diversi SSRI negli adulti con depressione e da uno studio sulla depressione geriatrica. L efficacia e la sicurezza della fluoxetina alla dose di 20 mg al giorno, è stata valutata nella riduzione del numero degli episodi depressivi e nell allungamento delle fasi libere, in pazienti con depressione maggiore unipolare ricorrente 18. I pazienti con depressione maggiore ricorrente che rispondevano ad un tratta- 194

7 Percentuali senza ricorrenze IPT=Psicoterapia interpersonale Nortriptilina + IPT (n = 25) Nortriptilina + Unità Psichiatrica (n = 28) Placebo + IPT (n = 25) Placebo + Unità Psichiatrica (n = 29) Settimane di mantenimento Figura 5. Tassi di ricorrenza degli episodi depressivi maggiori. Da: Reynolds CF, et al. Nortriptyline and interpersonal psychotherapy as maintenance therapies for recurrent major depression: A randomized controlled trial in patients older than 59 years. J Am Med Association 1999; 281: Copyright 1999, American Medical Association (Ristampa autorizzata dall editore). Nortriptilina + IPT (n = 16) Nortriptilina + Unità Psichiatrica (n = 17) Placebo + IPT (n = 17) Placebo + Unità Psichiatrica (n = 19) Percentuale cumulativa senza ricorrenze Settimane di mantenimento Figura 6. Tassi di ricorrenza degli episodi depressivi maggiori. Gruppo di età: anni. Da: Reynolds CF, et al. Nortriptyline and interpersonal psychotherapy as maintenance therapies for recurrent major depression: A randomized controlled trial in patients older than 59 years. J Am Med Association 1999; 281: Copyright 1999, American Medical Association (Ristampa autorizzata dall editore). 195

8 STRATEGIE DI MANTENIMENTO NELLA DEPRESSIONE RICORRENTE: OTTIMIZZAZIONE DEL TRATTAMENTO FARMACOLOGICO mento in aperto di 32 settimane con fluoxetina 20 mg/die (n=70) o placebo (n=70) venivano trattati per 48 settimane con una terapia di mantenimento in doppio cieco. Le misure di outcome erano rappresentate dalla percentuale di ricorrenza sintomatologica e dai tempi di ricorrenza. La fluoxetina si associava ad una percentuale statisticamente inferiore di pazienti con recrudescenze, rispetto al placebo (20% vs 40%; test del chi quadro; p=0,01). Il periodo libero fu significativamente più lungo per i pazienti trattati con fluoxetina rispetto al placebo (295 vs 192 giorni, stime Kaplan-Meier, logrank test, p=0,002). In un secondo studio in cui veniva usato un SSRI per il trattamento a lungo termine, pazienti di età compresa tra 18 e 75 anni con depressione unipolare ricorrente (DSM-IV) e due o più episodi precedenti, uno entro i 5 anni, vennero trattati con citalopram (20-60 mg) in aperto per 6-9 settimane e, se rispondevano alla terapia, continuavano per 16 settimane, prima di essere randomizzati ad un trattamento di mantenimento con citalopram o placebo per settimane. Un totale di 428 pazienti iniziò il periodo di trattamento acuto, della durata di 6-9 settimane, in aperto (Periodo I), 327 di questi soddisfacevano il criterio della risposta e passavano al periodo di prosecuzione di 16 settimane (Periodo II), 129 (39%) a 20 mg, 163 (50%) a 40 mg e 35 (11%) a 60 mg. Pertanto, un totale di 269 pazienti completò il periodo di prosecuzione, soddisfacendo i criteri di randomizzazione per accedere al trattamento profilattico in doppio cieco (Periodo III) con citalopram (132 pazienti) [20 mg (53), 40 mg (66) o 60 mg (13)] o placebo [137 pazienti che, prima della randomizzazione, avevano ricevuto 20 mg (53), 40 mg (74) o 60 mg (10) di citalopram]. Per il gruppo di 137 pazienti in placebo, furono osservate 59 ricorrenze sintomatologiche in un totale di 77,6 anni/trattamento. Per il gruppo di 132 pazienti in citalopram, furono osservate 24 ricorrenze in un totale di 108,9 anni. Il log-rank test, utilizzato per confrontare i tempi di ricorrenza, mostrava un GdL (grado di libertà) statisticamente significativo (log-rank test; χ 2 =24,4 GdL=1; p<0,001). Dalle curve di sopravvivenza Kaplan-Meier per i gruppi citalopram e placebo nel Periodo III, si osserva che il tempo di ricorrenza è più lungo per il gruppo con citalopram che in quello con placebo (figura 7). Utilizzando il modello di regressione Cox, che include solo il trattamento, la risk ratio (ratio del rischio stimato nel gruppo citalopram rispetto a quello nel gruppo placebo) era stimata intorno a 0,321 (95% CI=0,199-0,516). Anche se lo studio non era rinforzato da analisi sui sottogruppi, la differenza nei tempi di ricorrenza sintomatologica tra i gruppi citalopram e placebo era statisticamente significativa a tutti i dosaggi utilizzati (log-rank test: 20 mg, p=0,0043; 40 mg, p=0,0008; 60 mg, p=0,0157) 19. In un secondo studio a lungo termine in cui veniva utilizzato il citalopram, i pazienti più anziani ( 65 anni) che soddisfacevano i criteri diagnostici del DSM-IV per la depressione maggiore, furono assegnati ad un trattamento con citalopram a dosi flessibili (20-40 mg/die) della durata di settimane. I responders continuarono un trattamento di prosecuzione, della durata di settimane, ad un dosaggio fisso, risultato efficace per loro. I pazienti che continuavano a rispondere vennero, in seguito, assegnati con criterio ran- 196

9 Citalopram (n = 132) Placebo (n = 132) Percentuali di distribuzione della sopravvivenza Log-rank: P <.0001 Tempo (Giorni) Figura 7. Stime Kaplan-Meier del tempo di ricorrenza della depressione in un analisi intention-to-treat nella popolazione per citalopram e placebo. Da: Hochstrasser B, et al. Prophylactic effect of citalopram in unipolar, recurrent depression: Placebo-controlled study of maintenance therapy. Br J Psychiatry 2001; 178: Copyright 2001, Royal College of Psychiatrists (Ristampa autorizzata dall editore). dom ad un trattamento in doppio cieco della durata di oltre 48 settimane, con placebo o con citalopram. In tutto 121 pazienti (65-92 anni) responders al citalopram furono assegnati, random, al trattamento in doppio cieco. Le analisi di sopravvivenza dimostrarono che il tasso di riesacerbazione della depressione era inferiore, con significatività statistica (p<0,0001), nei pazienti che ricevevano citalopram rispetto al placebo (figura 8). In tutto 19 pazienti con citalopram e 41 con placebo ebbero una riesacerbazione, con una differenza statisticamente significativa, a tutti i dosaggi, tra i due gruppi farmaco-placebo 20. Infine, in un quarto studio, 370 pazienti furono arruolati durante una fase di remissione completa dall ultimo episodio di depressione maggiore. Per verificare la stabilità della remissione, i pazienti ricevevano placebo in cieco singolo durante la prima fase dello studio, della durata di due mesi. La Fase I era seguita dal periodo di valutazione profilattica (Fase II), durante il quale i pazienti venivano assegnati, con criterio random, ad una o due dosi fisse di sertralina o al placebo per 18 mesi. Il criterio principale di outcome, in questo studio, era costituito dal numero dei pazienti che andavano incontro ad una recrudescenza sintomatologica (definita in base alla soddisfazione dei criteri DSM-IV ed alla necessità di modificare il trattamento). Età media 46,9 anni, età media al primo episodio 33,2 anni, il 50% dei pazienti aveva avuto 6 o più episodi precedenti. Il tasso di interruzione del trattamento durante la Fase I era stato del 16,4%, comprese 33 ricadute (8%). Duecentottantotto pazienti soddisfacevano i criteri per entrare nella fase II, 197

10 Citalopram (n = 60) Placebo (n = 61) STRATEGIE DI MANTENIMENTO NELLA DEPRESSIONE RICORRENTE: OTTIMIZZAZIONE DEL TRATTAMENTO FARMACOLOGICO Probabilità di sopravvivenza Differenza significativa dal placebo P <.0001 Durata del trattamento in doppio cieco (giorni) Figura 8. Tempo di ricorrenza della depressione. Da: Klysner R, et al. The effectiveness of citalopram in the prevention of depression recurrence in elderly patients. In approvazione dal British Journal of Psychiatry. 139, tra i quali 64 ricadute (22%), interruppero il trattamento. Il numero di ricorrenze sintomatologiche era inferiore nei due gruppi trattati con sertralina (Ser) rispetto al placebo [Ser 50 mg, 16/95 (16,8%); Ser 100 mg, 15/94 (16%); placebo 33/99 (33,3%)], Ser pooled vs placebo p<0,001, Ser 50 mg vs placebo p<0,008; Ser 100 mg vs placebo p<0,005. I confronti con le analisi di sopravvivenza hanno prodotto risultati simili. Riassumendo, il rischio relativo di ricorrenza sintomatologica della depressione maggiore, nei pazienti con una storia di almeno tre episodi di depressione maggiore unipolare negli ultimi quattro anni, risultava dimezzato per la sertralina rispetto al placebo 21. La maggior parte della vasta letteratura empirica sull argomento mette in evidenza un analogo impatto positivo degli SSRI sulla prevenzione di episodi successivi di depressione. Attualmente, i dati sono definitivi per almeno tre diversi SSRI, e uno di loro, il citalopram, è risultato particolarmente efficace negli anziani depressi 20. Geddes e coll. hanno pubblicato una review sulla questione dei vantaggi della prosecuzione del trattamento antidepressivo. Secondo un pool di dati raccolti da 31 trial su un totale di pazienti, il prolungamento della terapia antidepressiva riduce del 55% il rischio di ricadute, con un mantenimento dell effetto protettivo fino a 36 mesi (JR. Geddes, comunicazione personale). Allo stesso modo, è stato dimostrato che la psicoterapia interpersonale (IPT) può essere utilizzata con successo nella gestione a lungo termine dei pazienti depressi di mezza e tarda età. Tuttavia, non ha la stessa efficacia dell intervento farmacologico nei casi in cui sia stato usato, con successo, il tratta- 198

11 mento combinato (farmaci e psicoterapia) nella fase acuta. D altro canto, sembra che, se la psicoterapia da sola è stata efficace nel trattamento dell acuzie, possa esserlo anche nella gestione del lungo termine. Sulla base di questi studi, l affermazione: la terapia che ti fa stare bene ti manterrà bene è divenuta sempre più attraente e accreditata. CONCLUSIONI Tutti i disturbi ricorrenti dell umore richiedono un intervento terapeutico aggressivo, ma c è ancora una domanda aperta sull opportunità di trattarli tutti farmacologicamente. Se è evidente che questi disturbi richiedono un intervento a lungo termine, restano da specificare le circostanze in cui sia opportuno utilizzare un approccio combinato farmacologico e psicoterapeutico, o, in alternativa, uno di questi da solo. Nel campo della psichiatria geriatrica, sembra che l approccio combinato sia da preferire a quello solo farmacologico. La domanda se si debba interrompere, anche solo per poco o definitivamente, il trattamento a lungo termine, è ancora senza risposta. Attualmente, sulla base dei nostri studi sulla depressione ricorrente, sembra sia necessario un minimo di cinque anni, se è stato scelto l intervento farmacologico. È chiaro che sia gli SSRI che i TCA hanno un efficacia profilattica nella terapia di mantenimento. Mentre c è qualche controversia sul momento in cui si dovrebbe cominciare il mantenimento, la maggior parte dei clinici si trova d accordo nell affermare che questo sia assolutamente necessario dopo due o più episodi di depressione maggiore. L indicazione alla terapia di mantenimento è invece controversa nel caso di un unico episodio depressivo molto grave, abbinato ad una familiarità depressiva. La presenza di due episodi in meno di cinque anni costituisce indicazione assoluta alla terapia di mantenimento. Il tasso di ricorrenza della depressione è alto (più dell 85%) in tutti i campioni della comunità e dei servizi psichiatrici. Più di un quarto dei soggetti con disturbi ricorrenti presentano degli stati residuali invalidanti nell intervallo tra gli episodi. I dati più recenti sostengono l ipotesi che i disturbi ricorrenti dell umore abbiano automaticamente un decorso episodico. In effetti, la remissione incompleta sembra essere prevalente e molto comune. Infine, questi disturbi si presentano per tutto il ciclo vitale, e dobbiamo capire che, se la depressione maggiore è molto grave, gli stati più lievi non dovrebbero essere considerati benigni. In futuro, potremo essere capaci di mettere a punto dei farmaci che riducano al minimo gli effetti collaterali, quali l aumento di peso e i disturbi sessuali, fino a renderli quasi ininfluenti, al momento però il nostro armamentario farmacologico - con o senza psicoterapia - rende possibile l attuazione di strategie terapeutiche eccellenti. Bisogna porre maggiore attenzione ad aumentare l aderenza ai regimi di trattamento nei pazienti, lavorando con i clinici per raggiungere al meglio questo obiettivo, e per rendere tutti consapevoli (pazienti, familiari, medici) che il trattamento a lungo termine richiede una aderenza a lungo termine e, ancora meglio, una alleanza a lungo termine. 199

12 Bibliografia STRATEGIE DI MANTENIMENTO NELLA DEPRESSIONE RICORRENTE: OTTIMIZZAZIONE DEL TRATTAMENTO FARMACOLOGICO 1. Kessler RC, McGonagle KA, Zhano S, et al. Lifetime and 12-month prevalence of DSM- III-R psychiatric disorders in the United States. Results from the National Comorbidity Survey. Arch Gen Psychiatry 1994; 51: Weissman MM, Bland RC, Canino GJ, et al. Cross-national epidemiology of major depression and bipolar disorder. JAMA 1996; 276: Murray CJL, Lopez AD. Evidence-based health policy Lessons from the Global Burden of Disease Study. Science 1996; 274: Kupfer DJ, Frank E. The interaction of drug and psychotherapy in the long-term treatment of depression. J Affect Disord 2001; 62: Kupfer DJ. Long-term treatment of depression. Presented at the symposium The Changing Horizon in the Treatment of Depression and Related Disorders Nov , 1990, Chantilly, Virginia. J Clin Psychiatry 1991; 52 (Suppl 5): Frank E, Prien RF, Jarrett RB, et al. Conceptualization and rationale for consensus definitions of terms in major depressive disorder: Remission, recovery, relapse, and recurrence. Arch Gen Psychiatry 1991; 48: Angst J, Presig M. Course of unipolar, bipolar affective and schizoaffective disorders. Results of a prospective study from 1959 to Swiss Arch Neurol Psychiatry 1995; 146: Keller MB, Lavori P, Coryell W, et al. Differential outcome of pure manic, mixed/cycling, and pure depressive episodes in patients with bipolar illness. J Am Med Assoc 1986; 255: Judd LL, Akiskal HS, Maser JD, et al. A prospective 12-year study of subsyndromal and syndromal depressive symptoms in unipolar major depressive disorders. Arch Gen Psychiatry 1998; 55: Lavori PW, Keller MB, Mueller TI, Scheftner W, Fawcett J, Coryell W. Recurrence after recovery in unipolar MDD: An observational follow-up study of clinical predictors and somatic treatment as a mediating factor. Int J Methods Psychiatr Res 1994: 4: Paykel ES. Relapse, recurrence and chronicity in depression. In: Langer SZ, Brunello N, Racagni G, Mendlewicz J, eds. Critical issues in the treatment of affective disorders, Volume 9. Basel: Karger/International Academy for Biomedical and Drug Research, 1994: pp Angst J, Kupfer DJ, Rosenbaum JF. Recovery from depression: Risk or reality? Acta Psychiatr Scand 1996; 93: Frank E, Kupfer DJ, Perel JM, et al. Three-year outcomes for maintenance therapies in recurrent depression. Arch Gen Psychiatry 1990; 47: Prien RF, Kupfer DJ, Mansky PA, et al. Drug therapy in the prevention of recurrences in unipolar and bipolar affective disorders A report of the NIMH Collaborative Study Group comparing lithium carbonate, imipramine, and a lithium carbonate-imipramine combination. Arch Gen Psychiatry 1984; 41: Kupfer DJ, Frank E, Perel JM, et al. Five-year outcome for maintenance therapies in recurrent depression. Arch Gen Psychiatry 1992; 49: Frank E, Kupfer DJ, Wagner EF, McEachran A, Cornes C. Efficacy of interpersonal psychotherapy as a maintenance treatment for recurrent depression: Contributing factors. Arch Gen Psychiatry 1991; 48: Reynolds CF, Frank E, Perel JM, et al. Nortriptyline and interpersonal psychotherapy as maintenance therapies for recurrent major depression: A randomized controlled trial in patients older than 59 years. JAMA 1999; 281: Gilaberte I, Montejo AL, de la Gandara J, et al. Fluoxetine in the prevention of depressive recurrences: A double-blind study. J Clin Psychopharmacol 2001; 21: Hochstrasser B, Isaksen PM, Koponen H, et al. Prophylactic effect of citalopram in unipolar, recurrent depression: Placebo-controlled study of maintenance therapy. Br J Psychiatry 2001; 178: Klysner R, et al. The effectiveness of citalopram in the prevention of depression. Recurrence in elderly patients. Submitted to the Br J Psychiatry. 200

13 21. Lépine JP, Caillard V, Boyer P, Troy S, Hotton JM. The prevention of recurrent depression with sertraline. Poster presented at the 39 th Annual Meeting of the American College of Neuropsychopharmacology (ACNP); 2000 Dec ; San Juan, Puerto Rico. 22. Angst J. Natural history and epidemiology of depression: Results of community studies. Presented at the Duphar Medical Relations: Prediction and Treatment of Recurrent Depression, 1990 April 20; London. 23. Ernst C, Schmid G, Angst J. The Zurich Study. XVI. Early antecedents of depression. A longitudinal prospective study on incidence in young adults. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 1992; 242: Lee AS, Murray RM. The long-term outcome of Maudsley depressives. Br J Psychiatry 1988; 153: