Lupus Eritematoso Sistemico

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1 Lupus Eritematoso Sistemico Mal autoimmune sistemica, caratterizzata dalla produzione di numerosi autoanticorpi, in particolare verso costituenti del nucleo (anticorpi anti-nucleo)

2 Lupus Eritematoso Sistemico Età anni (90 % donne) In infanzia e > 65 anni F:M 2:1 Incidenza 2-8 x Prevalenza x La diagnosi si basa sulla presenza di almeno 4 criteri (cumulativi), tra gli 11 proposti dalla ACR (vedi)

3 Criteri per la classificazione del LES Rash malare Rash discoide Fotosensibilità Ulcere orali Artrite (non erosiva, di 2 o più articolazioni) Sierosite Mal renale (proteinuria >0.5g/24 h o cilindruria Mal neurologica (convulsioni, psicosi) Mal ematologica (anemia emolitica, bianchi <4000, linfociti <1500, piastrine < ) Disordine immunologico (LAC, ACA, anti-dna, anti-sm, VDRL) ANA pos

4 LES: eritema malare

5 LES: eritema malare

6 LES acuto sul dorso delle mani (caratteristicamente inter-articolare e non sulle nocche come nella dermatomiosite)

7 LES subacuto con fotosensibilità

8 LES discoide

9 LES discoide (alopecia permanente cicatriziale)

10 Classificazione istologica della nefrite lupica (ClassiWHO) I Normale II Nefrite mesangiale (deposito mesangiale Ig) III GNF proliferativa focale ( cellularità < 50 % dei glomeruli, in pattern segmentario; depositi di IC mesangio e anse capillari) IV GNF proliferativa diffusa V Ispessimento generalizzato delle anse capillari (IC intramembranosi e subepiteliali)

11 LES: GNF diffusa proliferativa con trombi intracapillari

12 Deposito glomerulare di Ig (colorate in immunofluorescenza)

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14 Ruolo degli autoanticorpi nella patologia lupica Si legano ad antigeni di superficie: globuli rossi: anemia emolitica piastrine: trombocitopenia autoimmune neutrofili e linfociti: leucopenia Formano immunocomplessi: DNA-antiDNA nefrite lupica vasculite artrite

15 Ruolo degli autoanticorpi nella patologia lupica Autoanticorpi con meccanismo patogenetico non chiarito: anticorpi anti-fosfolipidi (LAC, ACA): trombosi anti-ssa: fotosensibilità, rash, LES neonatale

16 Autoanticorpi nel LES e correlazioni cliniche dsdna: specifico, correla con attività di malattia istoni: LES e LES da farmaci Sm (specifico, poco sensibile) SS-A / SS-B : fotosensibilità, lupus neonatale, Sjogren LAC e ACA (β2- GPI): trombosi, aborti ricorrenti, deficit neurologici focali, livedo reticularis, piastrinopenia)

17 Livedo reticularis

18 Livedo reticularis

19 Anticorpi Anti Nucleo (positivi nel 98 % dei LES, ma NON specifici!) 1/3 di normali positività a basso titolo (1:40) Presenti in altre patologie: Sjögren Sclerosi sistemica Dermatomiosite Presenti in altre patologie: Artrite reumatoide Epatite autoimmune Linfomi Infezioni croniche

20 LES e Complementemia E consumato attraverso la via classica (deposito di immunocomplessi): C3 e C4 Bassi livelli di C3 e C4 sono associati ad attività di malattia (specie nefrite) Nel deficit ereditario di Complemento C3 è normale, mentre è inesistente l attività emolitica del complemento (CH50 )

21 Mortalità e morbidità nel LES Attualmente la sopravvivenza a 10 anni > 85 % L infezione è tra le cause più frequenti di morte (concausa l uso eccessivo di corticosteroidi) La mortalità tardiva è legata alla coronaropatia. Fattori di rischio: ipertensione, iperlipemia, obesità, LAC, ACA. Frequente il danno d organo: osteoporosi, necrosi asettica della testa del femore, coronaropatia, ischemia cerebrale, insufficienza renale)

22 LES: principi di terapia La terapia deve essere individualizzata e dipende dall organo interessato e dalla gravità dell interessamento. Scopo della terapia: sopprimere le manifestazioni di malattia, evitando i danni tossici cumulativi della terapia stessa. Escludere sempre le infezioni prima di impiegare una terapia immunosoppressiva aggressiva.

23 Sindrome degli anticorpi anti fosfolipidi (almeno 1 criterio clinico + 1 criterio di laboratorio) Criteri clinici: Trombosi vascolare: uno o più episodi di trombosi (documentata con immagini) venosa, arteriosa o dei piccoli vasi (in assenza di segni di infiammazione della parete vasale) Morbidità in gravidanza: a) una o più morti di feto > 10a settimana, senza evidenza di malformazioni b) una o più morti neonatali < 34 a sett. per grave eclampsia o insuff placentare c) 3 o più aborti spontanei < 10a sett, in assenza di anomalie cromosomiche

24 Sindrome degli anticorpi anti fosfolipidi (almeno 1 criterio clinico + 1 criterio di laboratorio) Criteri di laboratorio: Anticorpi anticardiolipina IgG e/o IgM a medio o alto titolo, riscontrati in 2 occasioni a 6 settimane di intervallo (meglio se in ELISA per β2-gpi LAC (lupus anticoaugulant) presente in 2 occasioni a 6 settimane di intervallo

25 Sindrome degli anticorpi anti fosfolipidi PRIMARIA (PAPS) SECONDARIA: Mal autoimmuni (LES, Sjogren, Reumatoide) Vasculiti sistemiche Tumori Infezioni (Sifilide, Lyme, HIV, HCV, CMV, Mycoplasma) Farmaci (clorpromazina, chinina, chinidina, fenitoina, procainamide, idralazina)

26 Sindrome di Sjögren Mal autoimmune sistemica caratterizzata da segni obiettivi di secchezza di occhi (xeroftalmia) e bocca (xerostomia ) (sindrome sicca) Presenza di autoanticorpi anti SS-A (proteine 60 e 52 kda), anti SS-B, Fattore reumatoide e,spesso, ANA

27 Sindrome di Sjögren immunopatogenesi Infiltrato linfocitario CD4+ (Th1: IL2, IFN-γ, TNF-α) a stretto contatto con cell epiteliali (esprimenti molecole MHC Class II e secrenenti loro stesse citochine) e venule Attivazione locale di B linfociti che producono autoanticorpi Espressione da parte delle cellule epiteliali di Fas L (interazione apoptotica con i linfociti) e secrezione di citochine

28 Sindrome di Sjögren meccanismo del danno epiteliale Tossicità T-cell mediata (perforina/granzyme) Induzione di apoptosi attraverso interazione Fas- Fas ligando o TNF-α Anticorpi anti recettore muscarinico Minor produzione di citochine protettive? (es TGF-β)

29 Sindrome di Sjögren Prevalenza % (dipende dai criteri diagnostici) Primitiva Secondaria: artrite reumatoide LES SSc Dermatomiosite Cirrosi biliare primitiva

30 Sindrome di Sjögren criteri diagnostici Xeroftalmia confermata da a- test di Schirmer ( < 8 mm in 5 min) b- colorazione rosso Bengale della cornea o della congiuntiva (cheratocongiuntivite secca) Xerostomia confermata da: flusso salivare (< 1.5 ml in 15 min) coinvolgimento delle ghiandole salivari (scintigrafia salivare, ecografia) Autoanticorpi: SS-A SS-B ANA RF

31 Sindrome di Sjögren criteri diagnostici Biopsia delle ghiandole salivari: infiltrato linfocitario ESCLUDERE: HIV Sarcoidosi HCV Linfoma

32 Diagnosi differenziale della xerostomia Infezioni virali Farmaci (parasimpaticolitici: antispastici, neurolettici, antistaminici, anti-tremore) Psicogena Diabete Radioterapia

33 Manifestazioni extra-ghiandolari nella SS Artralgie / artriti (non erosive) (60 %) Fenomeno di Raynaud (37 %) Polmonari (14 %): tosse / bronchite cronica, polmonite linfocitaria interstiziale Renali: nefrite interstiziale (9%) Tiroidite (10 %) Vasculite dei piccoli vasi (5-7 %) (porpora, orticaria)

34 Sindrome di Sjögren Principi di terapia Terapia sostitutiva di lacrime e saliva (metilcellulosa) Anti-infiammatori topici Per le manifestazioni extraghiandolari: steroidi a cicli brevi FANS HCQ MTX nell artrite citotossici (ciclofosfamide) nella (rara) vasculite pericolosa per la vita

35 Biopsia di una ghiandola salivare minore in SS.Infiltrazione linfocitaria della parte centrale della ghiandola, attorno alle venule in A vs controllo (B).Infiltrazione dell epitelio ghiandolare (C) e duttale (D).Microscopia elettronica in E e F.

36 Anomalie congiuntivali e della cornea in SS.

37 Lingua secca in un caso di SS

38 Anomalie dello smalto e carie in SS

39 Diagnosi differenziale dell ingrandimento delle parotidi Infezioni virali: parotite, EBV, CMV, HIV, Coxsachiae Sarcoidosi Amiloidosi Cirrosi epatica Linfomi

40 Malattie infiammatorie dei muscoli Polimiosite, dermatomiosite e malattie infiammatorie muscolari correlate sono raggruppate nel capitolo malattie infiammatorie muscolari. Una malattia infiammatoria muscolare può essere associata a qualunque malattia del connettivo. L incidenza è 5-10 casi x 10 6

41 Criteri per la diagnosi di miosite 1- Astenia muscolare prossimale e simmetrica 2- enzimi muscolari: CK, aldolasi, AST, LDH 3- EMG patologico per sofferenza muscolare 4- Biopsia : infilatrato infiammatorio, atrofia perifascicolare, degenerazione/rigenerazione 5- Autoanticorpi miosite specifici: anti-srp (signal recognition particle), anti-mi2 (antigene nucleare), anti Jo-1 (t-rna) 6-Tipico rash cutaneo : eliotropico, Gottron

42 Dermatomiosite: l eritema non risparmia il solco naso-labiale

43 Rash di Gottron sulle interfalangee e metacarpofalangee

44 Biopsia muscolare in miosite: notevole variazione del diam delle fibre e numerosi miociti atrofici alla periferia dei fascicoli

45 Biopsia muscolare in miosite: infilatrato infiammatorio peri-vasale.

46 RMN di cosce e gambe in miosite (il tessuto infiammato appare intenso,il muscolo normale grigio, ossa e cute nero)

47 Caratteristiche della miosite infiammatoria Astenia prossimale degli arti e del collo, talora con dolenzia. Laboratorio: aumento degli enzimi muscolari, EMG patologico, autoanticorpi caratteristici Biopsia muscolare. Necrosi focale con infiltrato infiammatorio e aspetti di atrofia e rigenerazione.

48 Classificazione delle miopatie infiammatorie I Polimiosite idiopatica primaria II Dermatomiosite idiopatica primaria III Dermatomiosite o Polimiosite associata a neoplasia IV Polimiosite o Dermatomiosite del bambino V Miosite associata a collagenopatia VI Miosite a corpi inclusi VII Miscellanea: miosite eosinofila, nodulare localizzata...

49 Caratteristiche cliniche associate alla presenza di particolari autoanticorpi nella miosite Anti Jo-1: esordio acuto, mal interstiziale polmonare, Raynaud, artrite, moderata risposta alla terapia (frequenti recidive) Anti SRP: esordio iperacuto, grave astenia, non rash, sesso femminile, scarsa risposta alla terapia Anti Mi2:dermatomiosite classica, con tipico rash e alterazioni del perionichio

50 Caratteristiche immunologiche delle miositi Nella dermatomiosite le alterazioni iniziali riguardano i vasi e l infilatrato infiammatorio è sostenuto soprattutto da linfociti CD4+ e B. Nella polimiosite le cellule muscolari sono attaccate e infiltrate da linfociti CD8+ citotossici.

51 Diagnosi differenziale delle miopatie infiamatorie Malattie neuromuscolari (genetiche, metaboliche): anamnesi familiare, segni neurologici, fascicolazioni, crampi, atrofia muscolare ab initio) Mal endocrine: ipo- ipertiroidismo, Addison, Cushing Disordini elettrolitici: ipokaliemia, ipo- e ipercalcemia, ipomagnesiemia Miopatie tossiche: alcool, clorochina, cocaina, colchicina, cortisonici, statine, zidovudina (AZT)

52 Diagnosi differenziale delle miopatie infiammatorie Infezioni: virali: HIV, influenza batteriche: stafilococco, streptococco, clostridio parassitarie: toxoplasma, trichina, cicticercosi, schistosoma Miscellanea: Polimialgia reumatica Vasculiti Sindrome mialgia eosinofilia Sindromi paraneoplastiche

53 Miositi infiammatorie: principi di terapia Corticosteroidi : es prednisone 1 mg/kg/die per 2-3 mesi Immunosoppressori di seconda linea (utili per ridurre la dose e la durata della terapia sterodiea e in caso di incompleto controllo): azatioprina methotrexate

54 Sclerosi sistemica Malattia multisistemica di origine sconosciuta, caratterizzata da fibrosi della cute, dei vasi, e di vari organi e apparati (gastro-enterico, polmone, rene, cuore), di gravità molto diversa. Classificazione: diffusa (tronco e arti prossimali) limitata (viso, collo e arti distalmente ) overlap MCTD: LES+ SSc + Polimiosite + AR e anticorpi anti- RNP

55 Sclerosi sistemica Incidenza 19 x 10 6 Prevalenza x 10 5 I sintomi e i segni sono sono il risultato della fibrosi e dell ischemia. La morbidità e la mortalità sono correlate all estensione alla gravità del coinvolgimento degli organi interni.

56 Patogenesi della sclerosi sistemica Inizialmente: a) attivazione e danno endoteliale b) attivazione dei fibroblasti c) attivazione del sistema immunitario con infiltrato T cellulare perivasale Successivamente: - Vasculopatia di arteriole e capillari con perdita delle cell endoteliali, proliferazione dell intima, restringimento del lume e trombosi. - Fibrosi tessutale

57 Patogenesi della sclerosi sistemica

58 Segni e sintomi della SSc (e relativa frequenza nella forma diffusa e in quella limitata) Astenia, anoressia, calo peso (D>L) Cute (diverso pattern) Progressione della mal cutanea (D >>L) Raynaud (concomitante nella D, precede nella L) Artralgie (D >L Sfregamenti tendinei ( D >L) Insuff d organo (in 3-4 anni nella D, tardivo nella L) Sopravvivenza a 2 anni: % nella D, % nella L

59 Coinvolgimento viscerale nella SSc varietà diffusa e anticorpi associati Polmone: fibrosi interstiziale Cuore: ipertrofia - dilatazione Rene: crisi ipertensive GI: alterazioni della motilità - assorbimento Anticorpi: anti-topoisomerasi I (Scl70)

60 Coinvolgimento viscerale nella SSc varietà limitata e anticorpi associati Ipertensione polmonare Cirrosi biliare Sindrome sicca Anticorpi: anti-centromero

61 Disstribuzione della sclerosi sistemica nelle varietà diffusa e limitata

62 Fenomeno di Raynaud

65 Ulcera digitale in SS varietà limitata con sclerodattilia

66 Classificazione del fenomeno di Raynaud Primario o idiopatico Collagenopatie (SSc, LES, Polimiosite) Occlusione arteriosa (aterosclerosi, TAO) Mal neurologiche ( siringomielia, compressioni midollo) Emopatie (agglutinine a freddo,crioglobuline) Traumi (martello pneumatico, vibrazioni etc) Farmaci (β-bloccanti, ergotamina, cisplatino, vinblastina)

67 Tumefazione della mano in donna con SS diffusa (da 6 mesi)

68 Rx mani: calcinosi

69 Rx mani in CREST: calcinosi

70 Esofagografia in CREST

71 Telengectasie in SSc varietà limitata

72 Cute ispessita, aderente ai piani sottostanti, in una forma diffusa di sclerosi sistemica presente da 12 mesi.

73 Ispessimento della trama basale bilaterale (fibrosi) in un caso di sclerosi sistemica

74 Aspetto a vetro smerigliato del polmone, indicativo di infiammazione alveolare

75 Interstiziopatia periferica dei lobi inferiori in SSc

76 HRCT del torace: reticolazione periferica e ground glass in SSc

77 HRCT del torace con aspetti a nido d ape in un caso di SSc

78 Biopsia polmonare in sclerosi sistemica: fibrosi interstiziale, con aspetto a nido d ape

79 Arteria polmonare di una donna con ipertensione polmonare associata a SSc limitata: ispessimento dell intima, duplicazione della lamina basale, restringimento del lume.

80 Ipertensione polmonare

85 Principi di terapia della SSc (è basata sul coinvolgimento d organo) Raynaud: nitroderivati, calcio-antagonisti Ulcere digitali: nitroderivati, calcio-antagonisti, infusione di PG, anti-endotelina (?) Reflusso esofageo: inibitori pompa protonica Pseudo-ostruzione: procinetici, eritromicina Malassorbimento: procinetici, antibiotici,supplementi vitaminici Rene: anti-ipertensivi (ACE inibitori)