Tumori dell utero. Patologia benigna e maligna dell utero. Tumori del corpo. Tumori del collo. Tumori del corpo. Prof.

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1 Tumori dell utero Patologia benigna e maligna dell utero Prof. Nicola Colacurci Tumori del corpo Tumori del collo Tumori del corpo Tumori epiteliali benigni Polipo endometriale Iperplasia dell endometrio Tumori connettivali benigni Leiomioma Emangiopericitoma Lipoma Tumori epiteliali maligni Carcinoma dell endometrio Tumori connettivali maligni Sarcomi Tumori del collo Tumori epiteliali benigni Polipi cervicali Tumori connettivali benigni Leiomioma Emoangioma cervicale Tumori epiteliali maligni Cervicocarcinoma Neoplasia intraepiteliale maligna (CIN) Carcinome invasivo Tumori connettivali maligni Leiomiosarcoma Sarcoma Linfoma mailgno 1

2 Polipo endometriale Polipo endometriale Neoformazione mucosa del corpo Incidenza maggiore fra 30 e 50 anni Unica o multipla Sessile o peduncolata Polipo adenomatoso Dotti ghiandolari dilatati rivestiti da epitelio cuboidale Polipo con iperplasia adenomatosa Ghiandole molto stipate con proliferazione epiteliale di tipo papillare Polipo fibroso Scarso contenuto ghiandolare con prevalente struttura fibrosa Polipo endometriale Sintomatologia Menorragie Metrorragie Anemizzazione Dolore Polipo endometriale Diagnosi Ecografia / sonoisterografia Isteroscopia con biopsia endometriale Esame istologico Ecografia transvaginale Terapia Chirurgica Asportazione per via isteroscopica Revisione cavitaria 2

3 Definizioni L'iperplasia endometriale è caratterizzata da una marcata proliferazione dell'epitelio ghiandolare indotta da una persistente esposizione dell'endometrio allo stimolo estrogenico Etiopatogenesi Perché si determini un'iperplasia dell'endometrio, più dell'entità dello stimolo estrogenico, è importante la sua durata La sua incidenza è elevata in periodo pre-menopausale (10-15%) Tale patologia è tuttavia mal quantificabile per l'incertezza dei criteri diagnostici delle forme iniziali Le iperplasie ad elevato rischio oncogeno, cioè con atipie citologiche, hanno comunque una prevalenza, nel materiale da raschiamento endouterino, attorno al 3% Iperestrogenismo endogeno iperfunzione delle cellule dello stroma o dell'ilo ovarico tumori ovarici funzionanti patologia corticosurrenalica Obesità (metabolizzazione nel tessuto adiposo dell'androstenedione in estrone) Iperestrogenismo iatrogeno Estrogeni tamoxifene Iperplasia endometriale Sintomatologia Menorragie Metrorragie Polimenorrea Iperplasia endometriale Diagnosi Ecografia Isteroscopia con biopsia endometriale Esame istologico 3

4 Iperplasia endometriale Quadro istologico Iperplasia ghiandolare semplice Aumentato numero delle ghiandole Iperplasia ghiandolare cistica Dilatazione e modificazione morfologica delle ghiandole Iperplasia adenomatosa Polimorfismo ghiandolare e riduzione dela componente stromale Iperplasia atipica Presenza di atipia cellulare Classificazione Le classificazioni delle iperplasie sono numerose e nessuna ha conquistato un'assoluta prevalenza nella letteratura attuale EH Terapia conservativa EIN Terapia demolitiva (medico-chirurgica) (criterio oncologico) Iperplasie senza atipie citologiche (a basso rischio) Iperplasie con atipie citologiche (ad alto rischio) Progestinici Danazolo Isterectomia GnRH-analoghi EH Endometrial Hyperplasia EIN Endometrial Intraepithelial Neoplasia Raschiamento Ablazione 4

5 Leiomioma Leiomioma Quadro istologico Origina dalle fibrocellule muscolari lisce del miometrio ed è a correlazione endocrina E il più frequente Compare in età feconda Prevalenza fra 30 e 50 anni Colpisce soprattutto le nullipare Sottosierosi Sessili o peduncolati, si sviluppano sotto il peritoneo Intramurali Si sviluppano nello spessore del miometrio Sottomucosi Sessili o peduncolati sporgono nella cavità uterina Infralegamentari Si sviluppano dai margini laterali dell utero sdoppiando Il legamento largo Cervicali Si sviluppano dalla porzione sopravaginale del collo o dalla porzione intravaginale Leiomioma Sintomatologia I Menorragie Metrorragie Polimenorrea Leucorrea Anemia Leiomioma Sintomatologia II Sterilità ed infertilità Aborto Parto pretermine Dolore Fenomeni di compressione 5

6 Leiomioma Diagnosi Visita ginecologica Ecografia trans-addominale Isteroscopia Isterosalpigografia Leiomioma Terapia Medica Progestinici Analoghi del GnRH Chirurgica Miomectomia Isterectomia 6

7 Carcinoma dell endometrio Epidemiologia Il carcinoma endometriale rappresenta la più frequente neoplasia genitale femminile nei paesi occidentali 15 / abitanti Notevole aumento di incidenza negli ultimi anni Oggi è al quarto posto tra i tumori del sesso femminile dopo il carcinoma della mammella, colon e polmone E il tumore ginecologico più frequente nei paesi sviluppati E tipico della post-menopausa L incidenza media in Italia è inficiata dalla registrazione ISTAT imprecisa (senza distinzione tra corpo e collo uterino) e dall assenza di un Registro Nazionale Tumori 10.7 / abitanti ~ 5280 nuove diagnosi (1990) Ipotesi etiopatogenetiche Fattori di rischio Estrogeno-dipendente Endometrio normale Iperplasia endometriale HERb 2 neu Mutazione RAS PTEN Mancata riparazione dei difetti del DNA Instabilità dei microsatelliti Carcinoma IPERESTROGENISMO Non estrogeno-dipendente Endometrio atrofico (Menopausa) MUTAZIONE p53 Carcinoma in situ Carcinoma invasivo Predisposizione genetica Cancerogeni ambientali Irradiazione pelvi? Ulteriori mutazioni dovute alla instabilità genetica ed alla crescita cellulare incontrollata FATTORE DI RISCHIO Obesità Menarca < 11 anni Nulliparità Menopausa > 53 anni ERT Terapia con tamoxifene Pregresso carcinoma mammario Diabete mellito Ipertensione arteriosa Fumo RR

8 Classificazione istologica Carcinoma dell endometrio 1. Adenocarcinoma endometrioide Secretorio A cellule ciliate Con differenziazione squamosa Adenoacantoma Carcinoma adenosquamoso 2. Carcinoma sieroso 3. Carcinoma a cellule chiare 4. Carcinoma mucinoso 5. Carcinoma spinocellulare 6. Carcinoma misto 7. Carcinoma indifferenziato Sintomatologia Compaiono tardivamente : Perdite ematiche di varia entità e tipo Leucoxantorrea Dolore Storia naturale Superata la fase mucosa il carcinoma endometriale tende ad invadere il miometrio e diffondere lungo le vie linfatiche di drenaggio del corpo uterino, prediligendo la via del peduncolo iliaco esterno, con diffusione ai linfonodi pelvici più craniali (otturatori superficiali, iliaci esterni e comuni) La metastatizzazione mediante il legamento infundibolo-pelvico con diffusione ai linfonodi lombo-aortici è generalmente secondaria LN pelvici 0-30% LN lombo-aortici 0-20% (in relazione ad M e G) LN para-aortici ~ 30% (delle pazienti con LN pelvici +) Stadiazione L attuale stadiazione anatomo-chirurgica considera la storia naturale e i principali fattori prognostici (infiltrazione miometriale, estensione alla cervice, diffusione agli annessi, alla vagina ed ai linfonodi, citologia peritoneale positiva, metastasi a distanza) Ia Ib Ic IIa IIb IIIa IIIb IIIc IVa IVb Tumore limitato all endometrio Tumore con invasione del miometrio corporale < 50% Tumore con invasione del miometrio corporale > 50% Estensione alla mucosa cervicale Estensione al miometrio cervicale Estensione alla sierosa uterina e/o agli annessi e/o citologia peritoneale + Metastasi o estensione vaginale Metastasi ai linfonodi pelvici e/o lombo-aortici Invasione alla mucosa vescicale e/o rettale Metastasi a distanza incluse quelle peritoneali e ai linfonodi inguinali FIGO,

9 Diagnosi Gli obiettivi Diagnosi I metodi Determinazione pre-chirurgica dei fattori prognostici Biopsia endometriale - Esame cavitario - Biopsia mirata Istotipo Grado di differenziazione tumorale (G) Estensione della neoplasia all interno della cavità uterina (focale, diffusa, interessante la cervice) Estensione della neoplasia nel contesto dello spessore miometriale (M) Diffusione della neoplasia al di fuori dell utero Isteroscopia Ecografia trans-vaginale Esame macroscopico intra-operatorio dell utero Al momento non esiste alcuna evidenza scientifica di efficacia dello screening condotto con uno o più dei test disponibili Diagnosi Biopsia endometriale Diagnosi Isteroscopia Esame cavitario frazionato (metodica diagnostica gravata purtroppo da un numero di falsi negativi ~ 10-20%) Biopsia mirata su guida isteroscopica (metodica più attuale, che consente un miglior campionamento della lesione tumorale) Sede Estensione nella cavità uterina Interessamento macroscopico del canale cervicale Diagnosi dele forme pre-tumorali (iperplasie) Obbligatoria per stabilire istotipo e grading Fortemente raccomandabile per la stadiazione pre-chirurgica (utile ai fini del prelievo bioptico ma accuratezza proporzionale alla gravità della lesione) 9

10 Diagnosi Ecografia trans-vaginale Diagnosi Esame macroscopico Spessore endometriale (accuratezza 87%) Infiltrazione miometriale (accuratezza inferiore) * * Accuratezza maggiore con RM (93%) Grado di infiltrazione miometriale (M1 vs M2) (in tempo reale, con economicità, riproducibilità ed accuratezza pari ad 88% in letteratura) Raccomandabile solo se il Centro diversifica la modalità di intervento chirurgico in base a G ed M oppure Se serve a selezionare i casi ad alto rischio da inviare in Centri Oncologici specializzati Raccomandabile come routinario dopo un breve training da parte degli operatori (soprattutto nei centri in cui non sia disponibile un patologo per l esame estemporaneo) Diagnosi Le questioni irrisolte I punti fermi Difficile la stadiazione pre-chirurgica del II stadio: L invasione della mucosa cervicale può essere indagata con l isteroscopia, quella del miometrio cervicale mediante TAC o RM Complessa la conoscenza prospettica della diffusione extra-uterina: Se non macroscopica raramente diagnosticata anche con TAC o RM (non obbligatori seppur con significato e ruolo diagnostico) Laparoisterectomia totale extrafasciale con annessectomia bilaterale Washing peritoneale Ispezione cavità addominale Biopsia aree sospette Ispezione retroperitoneo Linfoadenectomia pelvica, lombo-aortica? Incerta ai fini diagnostici la valutazione di: Ploidia, frazione cellulare in fase-s, espressione di taluni oncogéni (p53, C-myc, C-erbB-2), CA125 plasmatico * * CA 125 elevato con LN + o invasione miometriale - p53 alterata nel 35% Nei casi con diagnosi pre-operatoria di interessamento stromale cervicale è indicata l isterectomia radicale FIGO,

11 La via vaginale La via di accesso vaginale è ammessa nei casi inoperabili per via addominale a causa di controindicazioni sistemiche Rientrano nell indicazione tumori ben differenziati (G1) che infiltrano meno della metà del miometrio (M1) che non sono legati a metastasi (linfatiche o a distanza) e non necessitano quindi di terapie adiuvanti La scelta dell approccio vaginale per questi casi è attualmente seguita da diversi Centri Pur avendo delle logiche giustificazioni cliniche è doveroso ricordare che tale posizione si discosta comunque dalla stadiazione FIGO attualmente in vigore Le terapie adiuvanti L ormonoterapia si è dimostrata totalmente inefficace in sede adiuvante La radioterapia endocavitaria (brachiterapia) non è da considerare nelle pazienti operate adeguatamente L associazione Adriamicina-Platino (AP), col successivo inserimento del Taxolo ha dato i risultati migliori Protocollo TAP (6 cicli) Taxolo 135 mg/mq Adriamicina 45 mg/mq Cisplatino 50 mg/mq Le questioni irrisolte Non univocità nel considerare le categorie di rischio Ruolo della colpectomia ed estensione della isterectomia nei casi di interessamento cervicale e non Ruolo della linfoadenectomia Disaccordo sull efficacia e sul tipo di terapia complementare (radiante o medica) nei casi ad alto rischio e negli istotipi rari Le indicazioni attuali per la radioterapia pelvica adiuvante sono limitate allo stadio Ic, agli stadi avanzati, alle neoplasie G3 ed agli istotipi speciali La linfoadenectomia La scelta terapeutica della linfoadenectomia dipende da: Rischio di metastasi linfonodali Grado di differenziazione tumorale (G) Invasione del miometrio (M) La valutazione del rischio è post-chirurgica per cui: Esame estemporaneo? Linfonodo sentinella? Sempre linfoadenectomia? 11

12 La linfoadenectomia La linfoadenectomia LN sospetti Sampling aortico non fattibile Stadiazione per RT adiuvante I Gruppo Istotipo endometrioide NO tumore macro fuori corpo M0 II Gruppo Istotipo endometrioide NO tumore macro fuori corpo M1 G1/2 T 2 cm LINFOADENECTOMIA PELVICA LN sempre negativi Recidive LN = 0 Sopravvivenza a 5 anni = 100% NO LINFOADENECTOMIA NON NECESSARIA Biopsia linfonodale positiva (LN ingrossati o sospetti) Se con l estemporanea si identificano questi due gruppi di pazienti (1/4 delle operate della Mayo Clinic) Il percorso decisionale Il percorso decisionale SOSPETTO CLINICO DIAGNOSI ISTOLOGICA Istotipo Grading Valutazione Rischio Recidiva STADIAZIONE TAC-RMN-ECO TV Favorevole Istotipo Sfavorevole G1/2 Grading G3 M1 Miometrio M2 RISCHIO ALTO T1 M0 G1 SCELTA CHIRURGICA RISCHIO MEDIO-BASSO Età/BMI Anestesista Internista ALTISSIMO Esperienza in Chirurgia Laparoscopica Studi Clinici Controllati Si No CHIRURGIA ADDOMINALE CHIRURGIA VAGINALE T1/M0/G1 Via laparotomica Valutazione Rischio Recidiva INOPERABILE CHIRURGIA LAPAROSCOPICA LN / M Estemporanea 12

13 La via laparotomica Follow-up Completa stadiazione anatomo-chirurgica (cavità addominale, retroperitoneo, citologia peritoneale) Linfoadenectomia Risoluzione patologie associate BENEFICI Difficoltà di esecuzione Trauma chirurgico Lenta ripresa Morbilità (complicanze intra- e post-operatorie) Rischio anestesiologico RISCHI VISITE ogni 3-4 mesi per i primi due anni, ogni sei mesi fino al quinto anno e poi annualmente ESAMI DI LABORATORIO ogni 4-6 mesi per i primi due anni, ogni sei mesi fino al quinto anno ESAMI STRUMENTALI ECO addome-pelvi: ogni 4-6 mesi per i primi due anni, ogni sei mesi fino al quinto anno Rx Torace TAC addome ogni anno La via vaginale La via laparoscopica Rapidità di esecuzione Minor trauma chirurgico Rapida ripresa Minore morbilità Sopravvivenza sovrapponibile Difficoltà annessectomia Impossibilità esplorazione cavità addominale, retroperitoneo, citologia peritoneale Impossibilità completa stadiazione anatomo-chirurgica Completa stadiazione anatomo-chirurgica (cavità addominale, retroperitoneo, citologia peritoneale) Linfoadenectomia Minori perdite ematiche Minore degenza Rapida ripresa Tempo di esecuzione Limiti con obesità severa Costi elevati Learning curve BENEFICI RISCHI BENEFICI RISCHI 13

14 Gli istotipi rari Polipi cervicali Quando si parla di carcinoma dell endometrio e della sua terapia ci si riferisce solitamente all istotipo endometrioide Gli istotipi rari (carcinoma sieroso, a cellule chiare, mucinoso, squamoso, misto ed indifferenziato) si differenziano non solo per gli aspetti istologici, ma soprattutto per la prognosi Queste neoplasie necessitano di un trattamento adiuvante (radio e/o chemio), peraltro non codificato, indipendentemente dagli altri fattori di rischio Tali terapie devono essere competenza di Centri Oncologici specializzati, partecipanti a studi clinici controllati Neoformazione benigna molto frequente Originano dalla mucosa della portio Spesso associati a cervicite Maggiore incidenza fra 40 e 50 anni Nullipare Cervicocarcinoma IL TUMORE DELLA CERVICE UTERINA E la quarta neoplasia per frequenza nel sesso femminile Circa 3700 nuovi casi per anno in Italia Tumore dell epitelio pavimentoso della portio Colpisce le donne dai 20 anni all età senile Massima incidenza fra 30 e 50 anni La mortalità si è ridotta negli ultimi anni grazie ad una diagnosi più precoce (maggiore sensibiltà delle donne, campagne di screening) 14

15 IL TUMORE DELLA CERVICE UTERINA IL TUMORE DELLA CERVICE UTERINA Il carcinoma in situ presenta la massima incidenza in età giovanile (25-35 anni) Il carcinoma invasivo aumenta dopo i 35 anni con un picco massimo tra i 55 ed i 65 anni La donne bianche presentano una minore incidenza rispetto alle donne nere HPV 16 e 18 Steroidi Fumo di sigarette Modificazione risposta immune Forme invasive CIN LEGAME DI PROTEINE TRASFORMANTI PRODOTTE DAL VIRUS (E6,E7) CON GENI ONCOSOPPRESSORI (p53, RB) Blocco apoptosi No controllo ciclo cellulare IL TUMORE DELLA CERVICE UTERINA Ha origine a livello della giunzione squamocolonnare nel canale endocervicale o sulla portio o dall epitelio superficiale delle cripte endocervicali adiacenti In genere si sviluppa da un area di neoplasia intraepitelilale (CIN) Il processo di trasformazione da CIN a carcinoma invasivo è in genere lento Cervicocarcinoma Fattori di rischio Attività sessuale molto precoce Numerosi partner Promiscuità sessuale Infezioni da Papovarirus Vaginiti recidivanti Cerviciti croniche Leucoplachia Razza negra Lacerazioni da parto 15

16 Cervicocarcinoma Aspetti macroscopici a) Forma vegetante o esofitica b) Forma nodulare endofitica c) Forma ulcerativa eso-endofitica Cervicocarcinoma Forma preinvasiva CIN Neoplasia intraepiteliale cervicale CIN1 Displasia lieve CIN2 Displasia moderata CIN3 Displasia grave IL TUMORE DELLA CERVICE UTERINA IL TUMORE DELLA CERVICE UTERINA ISTOLOGIA ISTOLOGIA SIL : LESIONE INTRAEPITELIALE SQUAMOSA BASSO GRADO (Coilocitosi e CIN 1) ALTO GRADO (CIN 2, CIN 3) distinta in: FORME INVASIVE (infiltrazione e superamento membrana basale): CARCINOMI SQUAMOCELLULARI (80-90%) ADENOCARCINOMA 16

17 IL TUMORE DELLA CERVICE UTERINA Cervicocarcinoma Sintomatologia MODALITA DI DIFFUSIONE La diffusione locale avviene per continuità o contiguità (canale cervicale, corpo uterino, fornici vaginali); La diffusione a distanza si verifica per via linfatica (principalmente retroperitoneale), e per via ematica (in genere tardiva,interessa polmoni,pleura e scheletro) oltre che per contiguità nella cavità addominale Fase iniziale Fase avanzata Asintomatica Leucorrea Piccole perdite ematiche Dolore Pollachiuria Ematuria Stipsi alternata a diarrea Rettorragia Tenesmo IL TUMORE DELLA CERVICE UTERINA Cervicocarcinoma DIAGNOSI E STADIAZIONE VISITA GINECOLOGICA COLPOSCOPIA CON BIOPSIA MIRATA RX TORACE TAC, RMN SCINTIGRAFIA OSSEA, ESAMI ENDOSCOPICI (CISTOSCOPIA, RETTOSCOPIA: NEI CASI SOSPETTI) Stadio 0 Ca intraepiteliale Stadio 1 Invasione dello stroma (microcarcinoma) Stadio 2 Infiltrazione dei fornici vaginali e dei parametri Stadio 3 Invasione massiva per via linfatica dei connettivi pelvici Stadio 4 Invasione organi pelvici, vescica e retto 17

18 0 I IA Carcinoma in situ Carcinoma limitato alla cervica Carcinoma invasivo identificato solo microscopicamente FIGO IL TUMORE DELLA CERVICE UTERINA IA1 Invasione stromale <3mm ed estensione orizzontale<7 mm IA2 IB Invasione stromale >3mm<5 mm ed estensione orizzontale<7 mm Lesioni clinicamente visibili confinate alla cervice o lesioni microscopiche > IA2 PROGNOSI IB1 IB2 II IIA IIB III IIIA IIIB IVA IVB <4 cm >4 cm Carcinoma esteso oltre la cervice, ma non fino alla parete pelvica o al terzo inf vagina Senza infiltrazione del parametrio Con infiltrazione del parametrio Tumore esteso alla parete pelvica e/o al terzo inferiore della vagina Estensione al terzo inferiore della vagina,senza estensione alla parete pelvica Estensione alla parete pelvica Tumore infiltrante la mucosa della vescica, retto e/o esteso fuori la pelvi Metastasi a distanza STADIO INTERESSAMENTO LINFONODI PELVICI E PARAORTICI VOLUME TUMORALE (>4 cm) GRADO TIPO ISTOLOGICO DIFFUSIONE LINFATICA E VASCOLARE IL TUMORE DELLA CERVICE UTERINA IL TUMORE DELLA CERVICE UTERINA PREVENZIONE TERAPIA PAP TEST ANNUALE DALL ETA DI 18 ANNI O DOPO INIZIO ATTIVITA SESSUALE (Linee guide American Cancer Society) L APPROCCIO TERAPEUTICO CONVENZIONALE E BASATO SULLA CHIRURGIA O RADIOTERAPIA ASSOCIATA EVENTUALMENTE ALLA CHEMIOTERAPIA NEGLI STADI INIZIALI MENTRE NEGLI STADI IIB, III, IV TROVA INDICAZIONE LA SOLA RADIOTERAPIA ASSOCIATA ALLA CHEMIOTERAPIA 18

19 Cervicocarcinoma Terapia IL TUMORE DELLA CERVICE UTERINA FOLLOW-UP conservativo Elettrocoagulazione diatermica Crioterapia Vaporizzazione con il laser Biopsia cervicale distruttivo Isterectomia Radioterapia I controlli clinico-strumentali devono essere effettuati ogni 3-4 mesi per i primi due anni, ogni 6 mesi dal terzo al quinto anno e poi ogni anno fino al decimo-dodicesimo anno 19