Lezioni di immunoallergologia

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3 Lezioni di immunoallergologia III Edizione a cura di Giampiero Patriarca Con la collaborazione di Domenico Schiavino, Eleonora Nucera, Alessandro Buonomo

4 Copyright MMXIII ARACNE editrice S.r.l. via Raffaele Garofalo, 133/A B Roma (06) ISBN I diritti di traduzione, di memorizzazione elettronica, di riproduzione e di adattamento anche parziale, con qualsiasi mezzo, sono riservati per tutti i Paesi. Non sono assolutamente consentite le fotocopie senza il permesso scritto dell Editore. III edizione: maggio 2013

5 Indice 7 Presentazione della III edizione Giampiero Patriarca 9 I. Il sistema immunitario: fisiopatologia e clinica Amira Colagiovanni, Vito Sabato, Domenico Schiavino 45 II. Le immunodeficienze Franco Pandolfi, Amira Colagiovanni 59 III. I principali test diagnostici in allergologia Arianna Aruanno, Vito Sabato 69 IV. Le allergopatie respiratorie Angela Rizzi, Eleonora Nucera 99 V. La dermatite atopica Alessandro Buonomo, Lucilla Pascolini 109 VI. L anafilassi Valentina Pecora, Carla Lombardo 119 VII. Le reazioni da ipersensibilità agli alimenti: l allergia e le intolleranze alimentari Eleonora Nucera, Alessandro Buonomo, Amira Colagiovanni, Domenico Schiavino 151 VIII. L allergia al lattice della gomma Eleonora Nucera, Valentina Pecora 157 IX. L allergia al veleno di Imenotteri Alessandro Buonomo, Carla Lombardo 5

6 6 Indice 165 X. Le reazioni da ipersensibilità ai farmaci Alessandro Buonomo, Tiziana De Pasquale, Domenico Schiavino 191 XI. Le dermatiti da contatto e l allergia sistemica al nichel Tiziana De Pasquale, Emanuela Pollastrini 199 XII. La sindrome orticaria angioedema Amira Colagiovanni, Angela Rizzi, Eleonora Nucera 209 Bibliografia 219 Appendice

7 Lezioni di immunoallergologia ISBN DOI / pag. 7 7 (maggio 2013) Presentazione della III edizione GIAMPIERO PATRIARCA Questa terza edizione del volume Lezioni di Immunoallergologia segue di quasi 3 anni la precedente. Un nuovo capitolo, riguardante le immunodeficienze è stato aggiunto. Nel capitolo riguardante le reazioni da ipersensibilità agli alimenti è stato aggiunto un paragrafo sull Anisakis che è un allergene emergente dell area mediterranea. Nei vari capitoli, sono state aggiunte le più recenti acquisizioni fisiopatologiche, diagnostiche e terapeutiche che riguardano tutti i campi dell allergologia e la bibliografia è stata aggiornata. Voglio ringraziare i coautori di questo testo, il prof. Domenico Schiavino, la dr.ssa Eleonora Nucera e il dott. Alessandro Buonomo, che lavorano con me da molti anni (in particolare il dott. Buonomo si è occupato della revisione finale del testo) e il prof. Franco Pandolfi, la dr.ssa Valentina Pecora, la dr.ssa Amira Colagiovanni, la dr.ssa Arianna Aruanno, la dr.ssa Angela Rizzi, la dr.ssa Lucilla Pascolini e la dr.ssa Tiziana De Pasquale che si sono occupati della revisione dei capitoli del testo. Giampiero Patriarca Già Direttore Servizio Allergologia del Policlinico A. Gemelli Scuola di Specializzazione in Allergologia e Immunologia Clinica Università Cattolica del Sacro Cuore di Roma 7

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9 Lezioni di immunoallergologia ISBN DOI / pag (maggio 2013) I. Il sistema immunitario: fisiopatologia e clinica AMIRA COLAGIOVANNI, VITO SABATO, DOMENICO SCHIAVINO 1. Introduzione Il Sistema Immunitario (S.I.) è un complesso di cellule e molecole specializzate nella distinzione del self dal non self e nell eliminazione di quest ultimo. Un tale tipo di sistema è essenziale per la sopravvivenza di ogni organismo vivente. Nell uomo un S.I. ben funzionante consente di proteggersi dagli insulti degli agenti esterni (microrganismi o tossine) e degli agenti interni (cellule tumorali, fenomeni autoimmuni). Un alterato funzionamento del S.I. può portare a molteplici patologie, dalla rinite allergica all artrite reumatoide, dai deficit immunitari alle malattie neoplastiche. Le strutture del S.I. possono essere classificate in due categorie: immunità innata (o naturale o aspecifica): si attiva immediatamente dopo l invasione da parte del patogeno. immunità adattativa (o specifica): è una risposta che si instaura nell arco di giorni o di settimane a seguito del contatto con un patogeno specifico. I due sistemi (tab. 1) spesso cooperano: l immunità innata rappresenta la prima linea di difesa, l immunità adattativa diventa preminente entro alcuni giorni a seguito dell espansione di cloni B e T specifici. Inoltre le cellule antigene specifiche potenziano la loro azione reclutando cellule effettrici dell immunità innata. In definitiva, quindi, anche se la risposta immune innata e quella adattativa sono assai differenti in termini di meccanismi effettori la loro sinergia è fondamentale per un sistema immune pienamente efficiente. 9

10 10 Amira Colagiovanni, Vito Sabato, Domenico Schiavino Tabella 1. Principali caratteristiche dell immunità innata e adattativa Caratteristiche Immunità Innata Immunità Adattativa Specificità Non Specifica Specifica Recettori Codificati da geni della linea germinale; diversificazione limitata (es. Toll like receptors) Codificati da geni dalla linea somatica; il riarrangiamento di questi geni è alla base dell elevata diversificazione (es. T cell receptor) Distribuzione dei Recettori Non clonale Clonale Memoria Assente Presente Componenti Barriere chimiche e fisiche Cute, epiteli delle mucose, sostanze antimicrobiche Proteine Ematiche Complemento Anticorpi Cellule Fagociti e natural killer Linfociti Linfociti intra epiteliali, anticorpi secreti a livello degli epiteli Figura 1. L anatomia del sistema immunitario

11 2. Organi del sistema immunitario 2.1. Organi linfatici primari I. Il sistema immunitario: fisiopatologia e clinica 11 Sono: il timo e la borsa di Fabrizio per gli uccelli; il timo, il midollo osseo e il fegato fetale per i mammiferi. a) Il timo È un organo bilobato localizzato nella regione anteriore del mediastino. Ciascun lobo è costituito da lobuli nei quali si riconoscono una regione corticale e una midollare. Le cellule contenute nel timo sono soprattutto linfociti (timociti), altre cellule di derivazione midollare (macrofagi e cellule dendritiche) e cellule epiteliali (corpuscoli di Hassal). Nel timo si compie il processo di ontogenesi dei linfociti T; i linfociti immaturi che arrivano nella zona sottocapsulare dal midollo osseo vanno incontro a un processo di maturazione/selezione al termine del quale divengono immunocompetenti e vengono reimmessi in circolo per andare a colonizzare gli organi linfoidi secondari. Il timo, inoltre, regola le funzioni immunitarie con la secrezione di numerose sostanze (gli ormoni timici) che modulano la crescita e le funzioni delle varie cellule immunocompetenti. Il timo nei mammiferi va incontro, a partire dalla pubertà, ad un processo di progressiva involuzione. Il processo investe dapprima la zona corticale e prevede la progressiva sostituzione con tessuto adiposo. b) Il midollo osseo Il midollo osseo (e il fegato nella vita fetale) costituisce l equivalente della borsa di Fabrizio per gli uccelli. Essi sono la sorgente di cellule staminali pluripotenti che poi si differenziano in linfociti, granulociti, eritrociti e megacariociti, che hanno diverse caratteristiche funzionali. Un alterato funzionamento di queste linee cellulari porta a gravi malattie (deficit immunitari, leucemie, linfomi).

12 12 Amira Colagiovanni, Vito Sabato, Domenico Schiavino 2.2. Organi linfatici secondari Gli organi linfatici secondari dei mammiferi sono: linfonodi, milza e tessuto linfatico delle mucose e della cute. Essi sono connessi contemporaneamente al circolo sanguigno e linfatico; attraverso questi vasi (sanguigni e linfatici) i linfociti circolano continuamente, rispondono agli stimoli antigenici e trasferiscono la specifica informazione derivante da questa esposizione all antigene in tutto il sistema linfatico. a) Linfonodi Costituiscono gli organi periferici del S.I. deputati alla localizzazione di una infezione e alla prevenzione di una sua diffusione. I linfonodi hanno una struttura fatta da cellule reticolari e fibre e in essi sono rilevabili una regione corticale e una midollare. I linfociti T (Timo equivalenti) si ritrovano nella midollare e nelle aree paracorticali. Nei linfonodi (a livello dei follicoli primari) si ritrovano anche macrofagi e cellule dendritiche che funzionano come cellule presentanti l antigene (APC). b) Milza La milza è un organo dotato di grande flusso ematico (300 ml/min), che ritorna in massima parte nel circolo generale, dopo aver dato la possibilità alle strutture immunitarie spleniche (linfociti, monociti, macrofagi) di valutare e controllare ripetutamente il contenuto antigenico del torrente circolatorio. Inoltre i macrofagi splenici catturano ed eliminano gli eritrociti senescenti Altri tessuti linfatici a) MALT (Mucose Associated Lymphoid Tissue) È formato da aggregati di linfociti, macrofagi e altre cellule accessorie, localizzate al di sotto dell epitelio delle mucose e da alcuni linfociti presenti anche in sede intraepiteliale. È distribuito a livello gastrointestinale, uro genitale, del tratto respiratorio, occhio, etc. Della sua

13 I. Il sistema immunitario: fisiopatologia e clinica 13 componente gastrointestinale (GALT = Gut Associated Lymphoid Tissue) fanno parte le placche di Peyer della lamina propria dell intestino tenue e l appendice. b) Sistema immune cutaneo È costituito da linfociti intraepidermici e da cellule simili alle cellule dendritiche dei linfonodi (cellule di Langherans.) c) Tessuti linfoidi ectopici Possono originare ex novo in sedi coinvolte in marcata e persistente risposta immunitaria (per es. i follicoli linfatici sinoviali in corso di artrite reumatoide). 3. Cellule del sistema immunitario 3.1. I linfociti I linfociti sono le uniche cellule dotate di specifici recettori per gli antigeni e sono le cellule chiave della risposta immunitaria adattativa. Nonostante siano morfologicamente indistinguibili al microscopio ottico, nell ambito dei linfociti è possibile individuare diverse popolazioni con specifiche funzioni e fenotipo. Le cellule sono quindi distinte in base a proteine di superficie che possono essere identificate con un pannello di anticorpi monoclonali; queste molecole sono definite CD (cluster of differentiation) e identificate da un numero arabo. Ad oggi ne sono state descritte 249. Le tre linee cellulari distinguibili nell ambito dei linfociti sono: Linfociti T Linfociti B Natural Killer Le molecole di superficie che più caratterizzano la linea T cellulare sono: CD2, CD3 (marker linkage specifico), CD4 (T helper, TH),

14 14 Amira Colagiovanni, Vito Sabato, Domenico Schiavino CD8 (T citotossici o CTL); da ricordare inoltre il CD5 (implicato nella trasduzione del segnale da interazione cellula cellula), il CD7 (il marker più precoce delle cellule T), il CD28 (implicato nel segnale costimolatorio), il CD152 (o CTLA 4 coinvolto in segnali inibitori). I linfociti T CD4+ sono definiti T helper in quanto aiutano i linfociti B a produrre anticorpi e i fagociti nella distruzione dei microrganismi; i linfociti T CD8+ sono detti citotossici in quanto lisano cellule infettate da microrganismi. Le cellule T CD4+ immesse in circolo, dopo aver completato il ciclo di maturazione nel timo, vanno incontro ad una serie di stimolazioni antigeniche il cui risultato è quello di far acquisire alla cellula TH0 (o null o vergine) un fenotipo di tipo TH1 o TH2. Dopo il contatto con l antigene il linfocita vergine interagisce con altre cellule del sistema immune (macrofagi, mastociti, cellule NK): il tipo di contatto e di risposta all antigene sono influenzati dalle caratteristiche genetiche dell ospite e da una serie di fattori non noti. La processazione dell antigene da parte di queste cellule dell immunità innata (e successivamente delle APC, fra cui soprattutto le cellule dendritiche) determina la produzione di una serie di citochine il cui equilibrio è fondamentale per lo sviluppo della risposta immunitaria nei confronti di quello specifico antigene. La modalità di presentazione dell antigene e il pattern citochinico polarizzano il TH0 verso il fenotipo TH1 o il TH2 (Fig. 2). L acquisizione del fenotipo TH1 e del fenotipo TH2 è indotta dalla presenza dell IL 12 e dell IL 4 nel sito di presentazione dell antigene; è un processo stepwise (per gradi) determinato da attivazione di particolari segnali cellulari, divisioni cellulari e modulazione della cromatina il cui risultato finale è una memoria epigenetica per la produzione di citochine. Per la differenziazione in senso TH1 è fondamentale la stimolazione dell IL 12 attraverso STAT 4 e, nelle fasi precoci, dell IL 27 attraverso STAT 1. Queste pathway attivano il fattore di trascrizione TH1 regulator T box il quale non solo promuove la produzione di citochine pro TH1 (IFN γ, IL 2,TNF-β), ma blocca anche la differenziazione in senso TH2. L IL 4 invece attraverso la stimolazione del GATA 3 stimola la produzione di citochine pro TH2 (IL 3,4,5,9,10,13, 25), inibendo allo stesso tempo la differenziazione in senso TH1. Negli ultimi anni, inoltre, è stato definito un subset di cellule T, le cellule T regolatorie (o Treg), implicato nella regolazione della risposta immunitaria nei confronti di antigeni self e non self (vedi La regolazione

15 I. Il sistema immunitario: fisiopatologia e clinica 15 Figura 2. Polarizzazione TH1/TH2 della risposta immune ). I linfociti B, invece, sono definiti da CD19 e CD20 (marcatori pan B cellulari), CD72, CD40 e CD10 (detto anche antigene CALLA: common acute lymphoblastic leukemia associated antigen). Esiste, inoltre, una subpopolazione CD5+ ossia linfociti B che compaiono nel fegato e nella milza fetali intorno alla 17a 18a settimana e si localizzano ai margini dei centri germinativi dei follicoli secondari; queste cellule sono capaci di produrre spontaneamente autoanticorpi (soprattutto fattore reumatoide e antidna a singola elica). L 80% dei linfociti circolanti sono T, il 10 15% sono B; i linfociti TCD4 sono in rapporto 2:1 con i CD8. Le cellule NK sono un subset di linfociti identificati dal CD56 e dal CD16. Questi fanno parte della cosiddetta immunità innata e esercitano un ruolo di immunosorveglianza nei confronti di siti esprimenti target non self complessati con l MHC di classe I (es. cellule infettate da virus, cellule neoplastiche, cellule trapiantate). Le cellule NK esprimono il recettore per la IL 2,esercitano un attività citolitica nonristretta dai meccanismi di riconoscimento associativo (MHC di classe I o II + antigene, vedi pagina 20) tipico dei linfociti T. Le cellule NK possono svolgere anche un attività regolatoria dal momento che, dopo attivazione, secernono numerose citochine quali TNF α, GM CSF e

16 16 Amira Colagiovanni, Vito Sabato, Domenico Schiavino IFN γ I fagociti Sono cellule ematiche che maturano nel midollo osseo, circolano nel sangue per brevi periodi (giorni) ed entrano negli spazi tissutali per diapedesi attraverso le pareti capillari in risposta a fattori chemiotattici rilasciati dall infiammazione. a) Macrofagi: giocano un ruolo fondamentale nella risposta immune. Derivano dai monociti circolanti, circolano per pochi giorni nel sangue, che lasciano per divenire macrofagi tissutali attivati. Funzioni fondamentali: I Chemiotassi (richiamo di cellule) II Fagocitosi (digestione dell antigene) III Processazione dell antigene e presentazione ai linfociti perché si possa iniziare una risposta immune linfocitaria (APC). Essi non sono però antigene specifici IV Secrezione di enzimi, proteine plasmatiche, metaboliti attivi dell ossigeno, citochine (es. IL 1) b) Neutrofili: originano dal midollo osseo, circolano nel sangue e nei tessuti; la loro funzione primaria è la fagocitosi e la distruzione di agenti estranei c) Eosinofili: sono spesso presenti nei siti di immunoflogosi, ma la loro attività fagocitaria è inferiore a quella dei neutrofili. Hanno un ruolo nella immunità anti parassitaria e nelle malattie allergiche. Gli eosinofili attivati rilasciano diverse sostanze, fra cui la cosiddetta proteina cationica degli eosinofili (ECP) che può essere dosata nel siero dei pazienti come indice di attività di flogosi allergica (soprattutto nelle allergie respiratorie), MBP (proteina basica maggiore), etc. d) Basofili e Mastociti: sono espressioni diverse di cellule con analoga finalità: sintesi, trasporto e liberazione dei mediatori chimici della flogosi allergica (istamina, leucotrieni, fattore chemiottattico degli eosinofili o ECF, fattore di attivazione delle piastrine o PAF). I basofili sono presenti in circolo, i mastociti risiedono nei tessuti (mucose e parenchimi).

17 I. Il sistema immunitario: fisiopatologia e clinica L immunità innata Viene così definita in quanto si avvale di meccanismi altamente conservati nella scala evolutiva e che non sono influenzati da precedenti contatti con microrganismi. Il primo sistema di difesa è rappresentato dalla barriera cutanea, dalle secrezioni mucose, dagli epiteli ciliati, dal succo gastrico e dall antagonismo della flora microbica commensale. In caso di superamento di queste barriere i microrganismi sono attaccati da fattori solubili (es. lisozima) e dai fagociti. I principali fagociti sono rappresentati dai polimorfonucelati neutrofili e dai macrofagi; attraverso i cosiddetti pattern recognition receptors, PRRs, (es. i toll like receptors) essi riconoscono i cosiddetti pathogen associated molecular patterns, PAMPs, posti sulla superficie del microbo. Una volta adesi sulla superficie del fagocita i microrganismi attivano specifici segnali intracellulari e sono trasportati all interno della cellula ove sono fusi con i granuli lisosomiali. Ciò determina l attivazione di una serie di sistemi microbicidi ossigeno dipendenti (es. mieloperossidasi, ossido nitrico) e ossigeno indipendenti (es. lattoferrina, defensine, proteine cationiche, lisozima, etc.). Inoltre, l adesione del microrganismo ai PRRs sulle cellule dendritiche dà inizio alla risposta immune adattativa. Importante nell espletamento della risposta immune innata (ma anche di quella adattativa) è quel complesso di proteine circolanti e associato alle membrane che prende nome di complemento. Si tratta di proteine normalmente presenti nel siero in forma inattiva le quali esplicano la loro azione biologica attraverso un attivazione enzimatica sequenziale. Alcune proteine (inibitore della C1q esterasi o C1 INH, C3b inattivatore, fattore H, etc.) sono normalmente presenti per bloccare un attivazione aspecifica del complemento. L attivazione del complemento può seguire la via classica, la via alternativa e la via lectinica. La via classica è parte integrante della risposta immune adattativa e si innesca dopo che un anticorpo (IgM, IgG1 e IgG3) si è legato alla superficie microbica. La via alternativa e la via lectinica rientrano nell ambito dell immunità innata e si innescano rispettivamente in seguito al contatto diretto con la superficie microbica (che non contiene gli elementi re-

18 18 Amira Colagiovanni, Vito Sabato, Domenico Schiavino golatori inibenti presenti nell ospite) o mediato dalle IgA e in seguito al legame della lectina legante il mannosio con i residui di mannosio delle glicoproteine di superficie dei microbi. Tra gli elementi complementari è importante ricordare: C3: è la componente centrale del complemento su cui convergono tutte le vie di attivazione; il frammento C3b interviene nell opsonizzazione e nella fagocitosi ed è in grado di promuovere il clivaggio delle proteine poste a valle. Nella pratica clinica, nel sospetto di patologia da attivazione del complemento, si richiede il dosaggio delle frazioni C3 e C4 del complemento. C3a, C4a, C5a: sono i frammenti proteolitici che stimolano la flogosi (aumentano la permeabilità vascolare, favoriscono la chemiotassi dei leucociti, inducono il rilascio di altri mediatori della flogosi). Questi fattori sono definiti anche anafilotossine in quanto sono in grado di indurre direttamente la degranulazione dei mastociti e dei basofili. C5 C9: costituisce il cosiddetto complesso di attacco alla membrana (MAC) ed è implicato nella lisi dei microrganismi. C1 INH: proteina regolatrice che inibisce l attivazione del complemento nelle fasi precoci. Un suo deficit quantitativo/qualitativo, ereditario o acquisito è causa di angioedemi ricorrenti; la forma più nota è l edema angioneurotico ereditario di Quincke ed è dovuta al deficit quantitativo, geneticamente trasmesso, del C1 INH. Altro importante meccanismo effettore dell immunità innata è il cosiddetto killing extracellulare. Le cellule infettate da virus sono aggredite dai NK attraverso il sistema delle perforine e del FAS FAS ligando (FAS: apoptosis stimulating fragment). Quest ultima pathway innesca una serie di segnali intracellulari che portano alla cosiddetta morte cellulare programmata o apoptosi. L apoptosi è un fenomeno di morte cellulare programmata il cui fine è l eliminazione di cellule non desiderate dell organismo e si verifica: 1) durante l embriogenesi, 2) come meccanismo di mantenimento di popolazioni cellulari all interno di un tessuto, 3) come meccanismo di difesa nelle reazioni immunitarie, 4) dopo danno cellulare, 5) durante l invecchiamento. Nel controllo della risposta immunitaria l apoptosi è responsabile di una serie di eventi tra cui:

19 I. Il sistema immunitario: fisiopatologia e clinica 19 morte dei neutrofili durante la risposta infiammatoria acuta morte cellulare indotta dai linfociti T citotossici morte dei linfociti in seguito a deplezione di citochine ed eliminazione di cloni autoreattivi L attivazione degli eosinofili da parte del C3b adeso alla superficie dei parassiti è responsabile della loro uccisione. 5. L immunità adattativa Le caratteristiche peculiari della risposta immune adattativa sono: specificità: capacità di riconoscere e rispondere a diversi tipi di microrganismi; memoria: dopo il primo contatto con l antigene (risposta primaria) si generano cellule a lunga emivita che permangono in uno stato di quiete fino a quando non si realizza un successivo contatto con l antigene (risposta secondaria); in tal caso queste cellule acquisiscono rapidamente funzioni effettrici; specializzazione: capacità di riconoscere strutture specifiche di specifici microrganismi; non autoreattività contro il self : meccanismi regolatori impediscono alle cellule del sistema immune di attaccare l ospite. L immunità adattativa si compone di due compartimenti (tab.2): immunità umorale e immunità cellulo mediata. Tabella 2. Principali caratteristiche dell immunità adattativa (umorale e cellulare) Immunità umorale Immunità cellulo mediata Mediata da anticorpi Cellule responsabili: linfociti B Possibilità di trasferimento sierico Prima difesa contro le infezioni batteriche Mediata da cellule Cellule responsabili: linfociti T, monociti, macrofagi Impossibilità di trasferimento sierico Responsabile delle difese contro virus, miceti, organismi intra cellulari, antigeni tumorali, rigetto dei trapianti

20 20 Amira Colagiovanni, Vito Sabato, Domenico Schiavino 6. Le fasi della risposta immunitaria adattativa La risposta immune è il risultato di una serie di eventi sequenziali che possono essere così schematizzati: 1 fase di riconoscimento e presentazione dell antigene: le APC presentano l antigene ai linfociti antigene specifici naive; 2 fase di attivazione: richiede almeno due segnali. Il primo è fornito dal legame del recettore specifico per l antigene (TCR: T cell receptor), il secondo ( costimolazione ) è fornito dal microbo stesso o da fattori dell immunità innata attivatasi in seguito all invasione del microrganismo. Durante la fase di attivazione i linfociti che hanno riconosciuto l antigene vanno incontro ad una rapida divisione cellulare (espansione clonale) e acquistano la capacità di eliminare l antigene (cellule effettrici); 3 fase effettrice: i linfociti B si differenziano in cellule effettrici capaci di produrre anticorpi (plasmacellule), mentre i linfociti T acquisiscono la capacità di killing nei confronti delle cellule infettate. Le cellule effettrici e i loro secreti eliminano l antigene, spesso in coordinazione con i meccanismi effettori della risposta immune innata; 4 fase di declino (omeostasi): debellata l infezione viene a mancare lo stimolo in grado di attivare i linfociti. Ne deriva che la maggior parte delle cellule stimolate dalla presenza dell antigene vanno incontro a fenomeni di apoptosi e successiva rimozione dei corpi apoptotici da parte dei fagociti; 5 fase della memoria: le cellule che sopravvivono sono i cosiddetti linfociti della memoria e sono capaci di rimanere quiescenti per mesi o anni e di rispondere rapidamente ad una successiva invasione da parte di un microrganismo. Ruolo cruciale nella presentazione dell antigene è rivestito dalle molecole del complesso maggiore di istocompatiblità (MHC o HLA: human leukocyte antigen): esse segnalano la presenza di un non self e contemporaneamente rappresentano un segnale di riconoscimento per le cellule che devono cooperare. I linfociti T, infatti, non sono in grado di riconoscere gli antigeni se non processati e complessati con le molecole MHC. I geni che codificano per le proteine del complesso