SANDRO GRILLI DIPARTIMENTO DI PATOLOGIA SPERIMENTALE SEZIONE DI CANCEROLOGIA UNIVERSITA DI BOLOGNA

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1 Stima del rischio cancerogeno da contaminanti ambientali SANDRO GRILLI DIPARTIMENTO DI PATOLOGIA SPERIMENTALE SEZIONE DI CANCEROLOGIA UNIVERSITA DI BOLOGNA

2 Tossicità e rischio: le definizioni secondo l OCSE Toxicity (= tossicità) Capacità intrinseca di un composto chimico o di una miscela di sostanze di indurre danno Hazard (= pericolosità) Manifestazioni tossiche osservate indotte da una quantità nota di una sostanza in condizioni note di esposizione Tossicità intrinseca Risk (rischio) Probabilità che un pericolo (o più pericoli) identificato(i) si possa(no) realizzare in condizioni di esposizione prevedibili Risk = Hazard x Exposure

3 Identificazione dei siti contaminati

4 Paradigma universale del rischio Identificazione dei pericoli e problemi di definizione Endpoint di Valutazione Condizioni Conoscenza Valutazione dell esposizione Relazione dose-risposta Valutazione del rischio Gestione del rischio

5 Predittività di rischio cancerogeno E necessaria la valutazione quantitativa del rischio

6 Stima del rischio cancerogeno E necessario un approccio matematico Nel calcolo della dose di riferimento (BMD 10 ) viene utilizzato il modello multistage linearizzato in accordo agli approcci dell US- EPA La potenza dell effetto cancerogeno è valutata mediante UR o Slope Factor, i.e. 0.1/LED 10

7 Stima del rischio cancerogeno Altri approcci quantitativi per analisi e valutazione del rischio includono Dose Giornaliera Tollerabile (Tolerable Daily Intake, TDI) per sostanze cancerogene non genotossiche MOS (margin of safety) Margine di sicurezza Rapporto tra TDI o ADI e l esposizione umana Usato negli USA MOE (margin of exposure) Margine di esposizione Rapporto tra la dose più bassa alla quale non si è osservato alcun effetto tossico (NOAEL), o ED 10, e la reale stima di esposizione nell uomo Usato in EU MOS e MOE ridimensionare l'esposizione umana ad inquinanti a concentrazioni inferiori di quelle stabilite come soglia per effetti avversi

8 Inquinanti atmosferici e rischi per la salute umana Valutazione del rischio cancerogeno É in grado di predire effetti a lungo termine É principalmente basata sui risultati della sperimentazione animale É possibile utilizzare test alternativi per la predizione del rischio Modelli in vitro di trasformazione cellulare

9 Inquinanti atmosferici e rischi per la salute umana Evidenze di rischio da inquinanti atmosferici Studi epidemiologici condotti sotto il coordinamento del WHO (Organizzazione mondiale della sanità) Effetti a breve termine, compresi effetti letali indotti da particolato, SO X and NO X a livello respiratorio e cardiovascolare Inquinanti pericolosi Il principale rischio è rappresentato da: Particolato PM 10, PM 2.5,PM 1 (non dati convincenti per effetti cancerogeni) PAHs (espressi come B[a]P equivalente) Di minore entità: Metalli pesanti Ni, Cd, CrVI, Hg, As, Pb Diossine PCBs

10 Diossina e composti diossino-simili Tra i composti piu tossici rilasciati nell ambiente TCDD Cloracne Iperpigmentazione Elevati livelli degli enzimi epatici Incremento del rischio di diabete Interferenza endocrina Tumore

11 Valori limite di tossicità e unità di rischio cancerogeno di idrocarburi policiclici aromatici (IPA) elaborati da vari autori, agenzie e commissioni scientifiche IPA PAHs Esposizione orale Esposizione orale PAHs totali, UR cancro 1.59 x 10-5 /microg/kg p.c./die BaP in quanto tale, VSD (virtually safe dose) 5 ng/kg p.c./die No significant risk level BaP + BaP equivalenti 1 ng/kg p.c./die BaP equivalenti, cancro 1 ng/kg p.c./die dà rischio in eccesso di 1 x 10-5 BaP in quanto tale, cancro 1 ng/kg p.c./die dà rischio in eccesso di 1.2 x ng/kg p.c./die dà rischio in eccesso di 7.3 x 10-6 Acqua potabile, UR cancro 10-5 /microg/l TDI antracene, fenantrene, naftalene o fluorene 0.04 mg/kg p.c./die TDI benzo(g,h,i)perilene 0.03 mg/kg p.c./die Inalazione BaP in quanto tale, UR cancro 1.1 x 10-3 /microg/mc BaP equivalenti, UR cancro 8.7 x 10-5 /ng/mc (arrotondabile a 1 x 10-4 /ng/mc) BaP equivalenti, UR cancro 1 x 10-4 /ng/mc

12 Valori limite di tossicità e unità di rischio cancerogeno di policlorobifenili e diossine (PCDD + PCDF) elaborati da vari autori, agenzie e commissioni scientifiche Diossine Esposizione orale TDI (pg/kg p.c./die) (limite che protegge da vari effetti tossici, incluso il cancro) 1 ITER (MCRL) (minimal chronic risk level) 2 COT UK 2 WHO 1998, WHO 2000, E.U. SCF E.U. SCF 2001 UR cancro (tumori in eccesso per assunzione lifetime di 1 pg/kg p.c./die di TCDD) da 2 x 10-6 a 1 x 10-3 secondo vari Autori 1,08 x 10-5 secondo California EPA 2005, la più attendibile al momento Inalazione UR cancro (tumori in eccesso per inalazione lifetime di 1 pg/mc TCDD) 3.8 x 10-5 PCB Esposizione orale RfD 2-7 x 10-5 mg/kg p.c./die per Aroclor 1016 e Aroclor 1254 TDI (non planari) 0.01 microg/kg p.c./die UR cancro 2 x 10-3 /microg/kg p.c./die e UR 10-5 /microg/l (acqua potabile) Inalazione UR cancro 10-4 /microg/mc (central estimate of low risk and persistence) e x 10-4 /microg/mc TCA (non planari) 0.5 microg/mc

13 Van den Berg et al. The 2005 World Health Organization Reevaluation of Human and Mammalian Toxic Equivalency Factors for Dioxins and Dioxins-like Compounds TOXICOLOGICAL SCIENCE 93(2), (2006)

14 TDI, RfD e unità di rischio cancerogeno di alcuni metalli Cromo VI Piombo e composti inorganici Esposizione orale Esposizione orale RfD 3 x mg/kg p.c./die ttdi 5 microg/kg p.c./die (ttdi=temporary TDI) UR cancro 1.2 x 10-4 /microg/kg p.c./die Inalazione UR cancro 8.5 x 10-3 /mg/kg p.c./die TDI 3.6 microg/kg p.c./die Inalazione UR cancro 1.2 x 10-5 /microg/mc WHO Guideline 5 microg/mc RfC 1 x 10-4 /mg/mc (particolato) 8 x 10-6 /mg/mc (aerosol disciolti) UR cancro 1.2 x 10-2 /microg/mc UR cancro 4 x 10-2 /microg/mc

15 Valutazione del rischio Valutazione del rischio ed inceneritori ed inceneritori Campioni di aria da cinque siti in prossimità dell inceneritore Filtri PM10 Filtri PM 2.5 Gravimetria Estrazione Analisi chimica Caratterizzazione tossicologica Modello BALB/c 3T3 Test di citotossicità Test di trasformazione Valutazione del rischio

16 Effetti sulla salute indotti da inquinanti atmosferici: PM 2.5 Un aumento di 10 µg/mc determina: Bambini Effetti acuti Mortalità acuta Tutte le cause Tutte le cause Mortalità Patologie respiratorie Patologie cardiovascolari Effetti acuti Ricoveri per patologie cardiovascolari Adulti Effetti sulle patologie respiratorie RAD: 902 giorni per 1000 adulti (15-64 anni) WLD (giorni di lavoro persi): 207 giorni per 1000 adulti (15-64 anni) Tutte le cause Attacchi d asma Uso di corticosteroidi Effetti a lungo termine Mortalità Patologie cardiorespiratorie Tumore polmonare (da confermare)

17 La stima del rischio applicata agli inceneritori a Bologna Risultati principali Non sono state trovate differenze nel profilo tossicologico dei campioni di aria derivati dall area urbana e di quelli prelevati in prossimità dell inceneritore Alcune conclusioni generali: PAHs sono i composti più pericolosi del particolato atmosferico I livelli estremamente bassi di diossine e metalli pesanti non inducono effetti avversi Ci sono evidenze consistenti che associano PM 2.5 con effetti avversi, suggerendo la necessità di includere questi parametri nel monitoraggio della qualità dell aria Sulle basi dei nostri studi possiamo: Escludere l incremento di patologie, neoplastiche e non, possibilmente correlate all esposizione alle emissioni di inceneritori Concludere che nuovi e ben funzionanti inceneritori determinano un rischio minore per la salute umana Considerare il test di trasformazione in vitro un buono e innovativo strumento per la stima del rischio

18 PM 2.5, trasformazione cellulare e rischi stimati dalla concentrazione di B[a]P equivalente in aria # valore di TF significativamente diverso dal controllo.

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20 La stima del rischio applicata ai siti contaminati Fonti di esposizione Suolo outdoor Polvere domestica Particolato sospeso nell aria indoor Particolato sospeso nell aria outdoor Idealmente la stima dovrebbe essere effettuata sulla base dei livelli di contaminazione in ognuna di queste matrici

21 La stima del rischio applicata ai siti contaminati Gli individui possono venire a contatto quotidianamente con i contaminanti Per stimare i rischi per la salute associati all esposizione nelle diverse matrici bisogna stimare la massima quantità possibile di contaminanti che possono: Essere ingeriti Essere inalati Venire a contatto con la cute Continuamente Giornalmente

22 La stima del rischio applicata ai siti contaminati Intake Adulti (70 kg) 66 mg/die x Conc. Contaminante Bambini in età scolare (6 anni, 20.8 kg) 30 mg/die x Conc. Contaminante Bambini (2-5 anni, 13.2 kg) 160 mg/die x Conc. Contaminante Dose Adulti (70 kg) 0.94 mg/kg/die Bambini in eta scolare (6 anni, 20.8 kg) 1.4 mg/kg/die Bambini (2-5 anni, 13.2 kg) 12 mg/kg/die

23 Peculiarita negli scenari di esposizione L assunzione orale giornaliera di TCDD varia in base ai comportamenti ed e sito specifica Siti Residenziale Azienda agricola Una famiglia di agricoltori consuma piu facilmente prodotti alimentari di propria produzione Comportamenti Strettamente legati all eta e alle abitudini di vita Un bambino di 1-3 anni ingerisce 10 g di suolo al giorno

24 MRL per diossina su differenti endpoints Effetti acuti LOAEL 0.01 μg/kg TCDD che induce soppressione dell attività del complemento in topi B6C3F1 (gavaggio, giornalmente per 14 giorni) MRL = 0.01 / 1000 x 0.5 Effetti intermedi NOAEL μg/kg TCDD per decremento peso timo in guinea pigs (orale, 90 giorni) MRL = / 100 Effetti cronici LOAEL μg/kg TCDD che induce rallentamento nell apprendimento e distubi comportamentali nella scimmia (gavaggio, giornalmente per 14 giorni) MRL = / 300

25 I risultati della stima di rischio Dose ingerita da un suolo contaminato con 1 ppb TCDD Bambino 1-3 anni 14 pg/kg/die Bambino 9 anni residenziale 0.8 pg/kg/die Bambino 9 anni az. agricola 2.4 pg/kg/die Adulto residenziale pg/kg/die Adulto az. agricola 0.16 pg/kg/die

26 Conclusioni I suoli contaminati costituiscono un notevole rischio per la salute umana per la molteplicità di scenari espositivi e per la presenza di miscele complesse di composti altamente tossici L entita del rischio e strettamente legata allo scenario espositivo e pertanto la stima del rischio deve essere sito-specifica ed effettuata caso per caso Il suolo, comunque, costituisce solo un aspetto che si associa ad altre sorgenti di esposizione