Chiari e scuri della terapia del dolore

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1 Chiari e scuri della terapia del dolore Massimo Mammucari [email protected] Disclosure: Medical Advisor in clinical pharmacology Estiva AIP

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3 Campagne di informazione Reti nazionali Ospedale-territorio senza dolore Obbligo di cartella clinica per il dolore Formazione ed aggiornamento Monitoraggio Ministeriale Semplificazione accesso ai farmaci

4 Open Question Perché il dolore tende a persistere Quando il paziente non risponde al FANS come avviare la terapia con oppiaceo Quando un paziente non tollera/non risponde ad un oppiaceo come ruotare ad altro oppiaceo L oppiaceo è indicato solo nel dolore da cancro?

5 Le principali classi di farmaci utilizzati per il dolore Antiinfiammatori non steroidei (FANS) Paracetamolo Oppiacei Adiuvanti Steroidi Antidepressivi (es. triciclici, SSRI, SNRI) Anticonvulsivanti (es. gabapentin, pregabalin) Benzodiazepine Anestetici sistemici e locali Antispastici

6 Noxa lesiva Infiammazione dolore

7 Vie di somministrazione dei Orale FANS Intramuscolare Endovenosa Locale transdermica (cerotti, ionoforesi) Mesoterapia

8 Noxa lesiva dolore Accumulo periferico di sostanze algogene Persistenza del dolore

9 NGF 2 DRG AAAAA AAAAA Attività Noxa lesiva

10 NGF Attività AAAAA AAAAA BDNF VR1 TTXr SP FREEZING

11 Sito di azione dei farmaci analgesici

12 Razionale all uso precoce dell oppiaceo Stein C, Clang LJ. Curr Opin Pharmacol Feb; 9(1):3-8

13 MoA Oppiacei

14 Paracetamolo e recettori CB1 paracetamolo K + NH 2 II COOH G GDP G GTP Proteina G i camp ADENILATO CICLASI Na +

15 Azione sinergica delle basse dosi di paracetamolo ed oppiaceo Ossicodone Paracetamolo Effetto opioid sparing Indicazioni: Trattamento del dolore di origine degenerativa da moderato a grave in corso di malattie muscolo osteoarticolari non controllato da (FANS)/paracetamolo utilizzati da soli Gatti A, Sabato E, Di Paolo AR, Mammucari M, Sabato AF Clin Drug Invest 2010; in press

16 Adequacy Assessment of oxycodone/paracetamol in multimodal chronic pain. A prospective observational study Gatti A, Sabato AF, Carucci A, Bertini L, Mammucari M, Occhioni R. Clin Drug Invest 2009; 29 Suppl 1: 31-40

17 Adequacy Assessment of oxycodone/paracetamol in multimodal chronic pain. A prospective observational study 150 Paz con dolore cronico Precedente trattamento sospeso (eccetto gabapentina) Dolore Ostearticolare (n78) Dolore Neuropatico (n = 72) Ossicodone/paracetamolo Dose fissa Ossicodone/paracetamolo + Gabapentina 6 settimane Gatti A, Sabato AF, Carucci A, Bertini L, Mammucari M, Occhioni R. Clin Drug Invest 2009; 29 Suppl 1: 31-40

18 Appropriatezza sottogruppo con dolore osteoarticolare Gatti A, Sabato AF, Carucci A, Bertini L, Mammucari M, Occhioni R. Clin Drug Invest 2009; 29 Suppl 1: 31-40

19 Appropriatezza sottogruppo con dolore neuropatico Gatti A, Sabato AF, Carucci A, Bertini L, Mammucari M, Occhioni R. Clin Drug Invest 2009; 29 Suppl 1: 31-40

20 Sito di azione dei farmaci analgesici

21 Oxycodone/paracetamol: a low-dose synergic combination useful in different types of pain Studio Patologia VAS Terapia precedente Intensità del dolore QoL Gammaitoni 2003 Corsinovi 2009 Raffaelli 2010 LBP >4 FANS Cox Inib Tramadolo OA >4 VS codeina o FANS ridotta (p<0.0005) ridotta (p<000.1) AR >5 Dati preliminari miglioramento p<0.05 Miglioramento (p<0.0004) Migliore compliance

22 Recettori accoppiati a protenine

23 Riserva Recettoriale Si può ipotiozzare che in caso di ridotta efficacia di un oppiaceo ad alta attività intrinseca, la somministrazione di un agonista dei recettori mu con bassa riserva recettoriale potrebbe migliorare la risposta analgesica inducendo un reset recettoriale. Mercadante S. Opioid Rotation for Cancer Pain Rationale and Clinical ical Aspects Cancer 1999;86: Duttaroy A, Yoburn BC. The effect of intrinsic efficacy on opioid tolerance. Anesthesiology 1995;82: Adams JU, Paronis CA, Holtzman SG: Valutazione delle relative attivit tività intrinseca del Mu-analgesici oppioidi in vivo utilizzando beta-funaltrexamine. J Pharmacol Exp Ther 1990; 255: Nickerson M: occupazione del recettore e la risposta dei tessuti.. Nature 1956; 178: Stephenson RP: Una modifica della teoria del recettore. Br J Pharmacol 1956; 11:

24 Razionale della start terapia + dose rescue al bisogno Naive Non Naive star terapia con Morfina IR per os Rotazione ad Oppiaceo SR star terapia con Morfina IR per os Rotazione ad Oppiaceo SR? Reset recettoriale

25 Standard therapy with opioids in chronic pain management ORTIBER study Dose rescue: 20% della dose giornaliera 172 pazienti anni dolore cronico (vas > 4) Naive Non Naive Morfina IR per os 5 mg/4h + 10mg 24h Morfina IR per os 10 mg/4h + 20mg 24h Oppiaceo SR + Morfina IR come rescue dose 5 giorni 30 giorni Endpoint primari: Controllo del dolore (VAS) Numero di Episodi di BTP Rapidità del controllo del BTP Follow up Follow up Follow up Gatti A, Reale C, Occhioni R, Luzi M, Canneti A, De Polo C, Guberrnari M, Mammucari M, Sabato AF. Clin Drug Invest 2009; 29 Suppl 1: 17-23

26 Riduzione del dolore Gatti A, Reale C, Occhioni R, Luzi M, Canneti A, De Polo C, Guberrnari M, Mammucari M, Sabato AF. Clin Drug Invest 2009; 29 Suppl 1: 17-23

27 Miglioramento del BTP Gatti A, Reale C, Occhioni R, Luzi M, Canneti A, De Polo C, Guberrnari M, Mammucari M, Sabato AF. Clin Drug Invest 2009; 29 Suppl 1: 17-23

28 Riduzione del tempo di risposta dopo dose rescue Gatti A, Reale C, Occhioni R, Luzi M, Canneti A, De Polo C, Guberrnari M, Mammucari M, Sabato AF. Clin Drug Invest 2009; 29 Suppl 1: 17-23

29 Riduzione di eventi avversi Gatti A, Reale C, Occhioni R, Luzi M, Canneti A, De Polo C, Guberrnari M, Mammucari M, Sabato AF. Clin Drug Invest 2009; 29 Suppl 1: 17-23

30 Razionale della start terapia + dose rescue al bisogno Naive Non Naive star terapia con Morfina IR per os Rotazione ad Oppiaceo SR star terapia con Morfina IR per os Rotazione ad Oppiaceo SR? Reset recettoriale

31 Effects of Opioid Rotation in Chronic Pain Patients: ORTIBARN Study 326 Paz. Non Responder ad Oppiaceo SR Dose rescue: 20% della dose giornaliera Morfina IR per os 5 mg/4h + 10mg 24h Morfina IR per os 10 mg/4h + 20mg 24h Oppiaceo SR diverso da quello assunto al basale + Morfina IR come rescue dose Fino a stabilizzazione del dolore 30 giorni Endpoint primari: Controllo del dolore (VAS) Numero di Episodi di BTP Follow up Follow up Follow up Gatti A, Reale C, Luzi M, Canneti A, RD Mediati, Vellucci R, Mammucari mucari M, Sabato AF. Clin Drug Invest 2010 in press

32 Caratteristiche basali IK Cancer patients Non-cancer patients N (%) 149 (45.7%) 177 (54.3%) KI (mean ± SD) 74 ± ± 19.8 NRS (mean ± SD) 8.1 ± ± 1.4 KI = Karnosfky index; NRS = Numerical Rating Scale. Gatti A, Reale C, Luzi M, Canneti A, RD Mediati, Vellucci R, Mammucari mucari M, Sabato AF. Clin Drug Invest 2010 in press

33 Morfina IR Dose media necessaria Dose/day % of patients Days of start NRS at last therapy follow up <30mg 4.0% mg 29.5% mg-60mg 12.9% mg 41.3% >60mg 12.1% Gatti A, Reale C, Luzi M, Canneti A, RD Mediati, Vellucci R, Mammucari mucari M, Sabato AF. Clin Drug Invest 2010 in press

34 Oppiaceo SR Controlled-release opioid Baseline Study end Buprenorphine 73.2% 28.6% Hydromorphone 93.3% 49.1% Fentanyl 77.5% 48.8% Morphine MR 82.6% 29.5% Oxycodone 68.9% 47.2% Gatti A, Reale C, Luzi M, Canneti A, RD Mediati, Vellucci R, Mammucari mucari M, Sabato AF. Clin Drug Invest 2010 in press

35 Eventi avversi basale vs fine studio Incidence (%) at basal time Incidence (%) at the end of the study Gatti A, Reale C, Luzi M, Canneti A, RD Mediati, Vellucci R, Mammucari mucari M, Sabato AF. Clin Drug Invest 2010 in press

36 E possibile ridurre la dose di oppiaceo dopo wash out recettoriale? Dose rescue: 20% della dose giornaliera 200 pazienti Non responder ad oppiaceo a lento rilascio Start terapia con Morfina IR Oppiaceo SR a dose più bassa 5 giorni 35 giorni Endpoint primari: Dose di oppiace necessaria Controllo del dolore (VAS) Numero di Episodi di BTP Follow up Follow up Follow up Comitato etico ongoing

37 Transdermal buprenorphine in non oncologic moderate-to to-severe chronic pain 100% 80% 60% g/ora 35,0 23,4 40% 20% 17,5 11,7 0% V0 V1 V2 V3 V4 Gatti A, Dauri M, Leonardis F, Longo G, Marinangeli F, Mammucari M,Sabato AF. Clin Drug Invest 2010 in press

38 Campagne di informazione Reti nazionali Ospedale-territorio senza dolore Obbligo di cartella clinica per il dolore Formazione ed aggiornamento Monitoraggio ministeriale Semplificazione accesso ai farmaci

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