Prevenzione delle complicanze trombotiche associate all uso di estro-progestinici nelle donne in età riproduttiva,

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1 Prevenzione delle complicanze trombotiche associate all uso di estro-progestinici nelle donne in età riproduttiva, Efficacia e limiti dei possibili criteri personali e familiari: presenza/assenza di fattori di rischio aggiuntivi. Cosmi B. UO Angiologia e Malattie della Coagulazione M. Golinelli Azienda Universitario-Ospedaliero S.Orsola-Malpighi Via P. Albertoni Bologna Allais G.B. Dipartimento di Discipline Ginecologiche ed Ostetriche Università di Torino, ASO OIRM - S. Anna Via Ventimiglia Torino Benedetto C. Direttore Dipartimento di Discipline Ginecologiche ed Ostetriche Direttore SCDU Ginecologia e Ostetricia C Università di Torino, ASO OIRM - S. Anna Via Ventimiglia Torino Marietta M. SS Malattie della Coagulazione Azienda Ospedaliero-Universitaria Policlinico Via del Pozzo Modena 1

2 1. Introduzione La trombosi, sia arteriosa che venosa, è l effetto collaterale serio più frequente associato con l uso degli estroprogestinici (EP), che nella maggioranza dei casi sono impiegati a scopo contraccettivo. Tuttavia, l uso degli EP può aumentare il numero di eventi cardiovascolari arteriosi e venosi soprattutto nelle donne portatrici di fattori di rischio per queste patologie. La trombosi è una malattia multi-fattoriale in cui interagiscono sia cause congenite che acquisite. Il rischio di tromboembolismo venoso (TEV), infarto del miocardio (IMA) e ictus cerebrale, associati all uso degli EP, è fortemente influenzato da altri fattori di rischio per eventi cardiovascolari, diversi per la trombosi arteriosa e per quella venosa. Mentre il tromboembolismo venoso è un evento acuto che interessa vasi per lo più sani, gli eventi arteriosi si verificano soprattutto su vasi con preesistente malattia aterosclerotica e i fattori di rischio per l aterosclerosi possono interagire in maniera significativa con gli EP nel determinare il rischio di eventi trombotici. Le osservazioni cliniche che hanno associato l uso degli EP con TEV, IMA e ictus ischemico sono emerse subito dopo la loro introduzione negli anni 60. Negli anni successivi la mortalità per eventi cardiovascolari associata agli EP risultò 5 volte maggiore rispetto a quella delle donne che non ne avevano mai fatto uso (1). Nel tentativo di ridurre il rischio di tali complicanze, la composizione degli EP è stata modificata nel tempo: è stata ridotta la dose di estrogeno da 150 µg di mestranolo o µg di etinilestradiolo ai µg di etinilestradiolo delle formulazioni odierne. Attualmente sono disponibili anche formulazioni a contenuto ancora più basso della componente estrogenica ( 20 µg). Il rischio di TEV è infatti influenzato dalla dose di estrogeno somministrata. Con la riduzione del dosaggio di etinilestradiolo il rischio relativo (RR) di trombosi venosa profonda (TVP) si è abbassato, pur rimanendo ancora 3-4 volte maggiore rispetto a quello delle non utilizzatrici (2). Anche la componente progestinica è cambiata, per cui si è passati dai progestinici di prima generazione degli anni 60, quali noretisterone e linestrolo, a quelli di seconda generazione degli anni 70: levonorgestrel, norgestrel, norgestimate. Dagli anni 80 in Europa e dagli anni 90 in USA sono stati poi introdotti, al fine di ridurre gli effetti androgenici, i cosiddetti progestinici di terza generazione, quali desogestrel e gestodene. 2

3 La norelgestromina, presente nei cerotti contraccettivi, è il metabolita attivo del norgestimate. Il ciproterone acetato, il clormadinone acetato e il drospirenone, progestinico derivato dello spironolattone recentemente introdotto in commercio, non sono inseriti in tale classificazione. I progestinici di terza generazione, pur avendo un minor effetto sfavorevole sul profilo lipidico e sui carboidrati, sono stati associati con un aumento del rischio di TEV di circa 1.7 (intervallo di confidenza al 95% - 95% IC -: ), ma non di quello arterioso, rispetto a quelli di seconda generazione (1). Nelle non utilizzatrici di EP il rischio assoluto di TEV è di 5 casi/ donne/anno, nelle utilizzatrici di EP con levonorgestrel e noretisterone è di 15 casi/ donne/anno e raggiunge i 25 casi/ donne/anno per le utilizzatrici di EP con desogestrel e gestodene. Tale aumento di rischio resta comunque molto inferiore a quello che si osserva in gravidanza, che è di 60 casi/ donne/anno (1). Dati epidemiologici evidenziano inoltre che il rischio di TEV è più elevato nei primi 6 mesi di trattamento, suggerendo l influenza di fattori predisponenti. Un significativo avanzamento nella conoscenza della patogenesi della TEV si è verificato con l osservazione dell interazione tra trombofilie e uso di EP, specie per ciò che riguarda i polimorfismi più comuni quali il Fattore V Leiden e la mutazione G20210A del gene della protrombina (1). Oltre alle trombofilie, fattori di rischio aggiuntivi personali e familiari possono interagire con gli EP nell aumentare il rischio di complicanze trombotiche nelle donne in età fertile. Tali fattori sono rappresentati da: età, storia personale e/o familiare per eventi tromboembolici che aumentano il rischio di eventi trombotici sia venosi che arteriosi e da fattori di rischio per aterosclerosi quali, oltre all età, familiarità per eventi cardiovascolari, obesità, fumo di sigaretta, dislipidemia, diabete mellito, ipertensione arteriosa, vita sedentaria. Anche l emicrania, in particolare con aura, è un fattore di rischio indipendente per ictus e l uso di EP può interagire con essa nell aumentare ulteriormente il rischio di eventi cerebrovascolari (3). 2. Descrizione quantitativa e qualitativa degli studi disponibili Non sono disponibili studi clinici randomizzati né revisioni sistematiche della letteratura che valutino l interazione dei fattori di rischio aggiuntivi personali e familiari (sopra descritti) sul rischio di complicanze trombotiche associati con l uso di EP nelle pazienti in età fertile nell intervallo di tempo maggio Due studi trasversali hanno valutato il ruolo della storia familiare per TEV (4,5) e sette studi caso-controllo hanno invece 3

4 valutato l effetto di fattori di rischio per l aterosclerosi quali età, familiarità per eventi cardiovascolari, fumo di sigaretta, obesità e emicrania sul rischio di complicanze trombotiche nelle donne che assumono EP (7-10, 12,13,15). In generale gli studi sono eterogenei per selezione di casi e controlli; i metodi per la diagnosi di eventi trombotici nei casi sono peraltro obiettivi nella maggioranza degli studi. La correzione degli odds ratio per fattori confondenti (età, familiarità, fumo, obesità, ipertensione, dislipidemia, diabete mellito, trombofilia) non è uniforme. Gli studi sono stati condotti in Europa e negli Stati Uniti e solo tre sono stati condotti in Italia (4, 5,13). In generale, non sono riportati i dati relativi ai tipi di contraccettivi utilizzati per ciò che riguarda la componente progestinica, ma in tutti i casi si trattava di contraccettivi a basso contenuto di estrogeni ( 50 µg). Anche se sono stati considerati gli studi pubblicati più di recente (ultimi 5 anni), lo spazio temporale in cui sono stati condotti riguarda gli anni 90 e i primi anni del 2000 e pertanto potrebbero non rispecchiare l uso corrente degli EP soprattutto per ciò che riguarda l introduzione degli EP con drospirenone o con clormadinone acetato, il cerotto e l anello vaginale. Nella maggioranza degli studi gli Autori menzionano come possibile limite il recall bias (ovvero la possibilità di non riferire o ricordare accuratamente l esposizione a fattori di rischio come il fumo o l uso di EP). Peraltro tale bias è inevitabile in relazione al disegno sperimentale di tipo caso-controllo, in quanto la raccolta dei dati è svolta attraverso l invio di questionari sia ai casi che ai controlli o, in caso di mancata risposta, con intervista telefonica. Un problema rilevante nell accuratezza della raccolta dati è legato alla mancata validazione dei questionari impiegati nella maggioranza degli studi per ciò che riguarda l esposizione ai fattori di rischio. a) Effetto della storia personale e familiare per eventi trombotici. I dati disponibili circa l effetto di una storia personale e familiare per eventi trombotici (venosi o arteriosi) in termini di aumento del rischio di complicanze trombotiche (espresso come odds ratio o rischio relativo) in corso di assunzione di EP in donne in età fertile sono estremamente scarsi e non ci sono dati chiari che indichino la natura additiva o sinergica di questa interazione. La strutturazione delle domande in questionari per la raccolta della storia personale e/o familiare di eventi trombotici è in generale un problema metodologico rilevante in tutti gli studi, 4

5 poiché tali questionari sono diversi da studio a studio e pertanto non standardizzati né validati. Per ciò che riguarda la storia personale e familiare per TEV è disponibile un questionario standardizzato sviluppato da Frezzato e coll. (6) che è stato impiegato in due studi riguardanti la storia personale e familiare per TEV in relazione all uso dei EP (4,5). La storia personale di eventi trombotici pregressi (arteriosi e/o venosi) è empiricamente considerata una controindicazione all uso di EP e pertanto sono molto pochi gli studi in cui siano state arruolate donne con pregressi eventi trombotici che in corso di esposizione agli EP abbiano avuto una nuova complicanza trombotica. Nello studio caso-controllo di Siritho e coll. (7) nell ambito del MERFS (The Melbourne Risk Factor Study) che aveva l obiettivo di valutare il rischio di ictus ischemico in corso di EP, sono state arruolate 234 donne tra 15 e 55 anni con ictus ischemico, delle quali solo 35 (15%) assumevano EP al momento dell ictus e 234 donne che non avevano avuto ictus cerebrale, di età comparabile +/- 5 anni, selezionate nello stesso quartiere di provenienza dei casi e delle quali solo 28 (12%) assumevano EP. In tutti i casi si trattava di EP a basso contenuto di estrogeni senza alcuna indicazione sul tipo di progestinico. Un questionario strutturato su fattori di rischio cardiovascolari e storia familiare per malattie cardiovascolari è stato somministrato circa 7 mesi dopo l ictus nei casi e, nei controlli, 2.5 mesi dopo l intervista ai casi. In questo studio risulta che l odds ratio (corretto per tutte le variabili valutate, tra cui l uso di EP) per ictus è risultato significativo in caso di pregresso IMA ( % IC: ; p=0.045), di pregresso attacco ischemico transitorio (TIA) (8.17; 95% IC: ; p= 0.009), di storia familiare di ictus (2.22; 95% IC: ; p= 0.023), ma non storia familiare di cardiopatia ischemica cronica o di ipertensione. In questo studio, tuttavia, il numero di soggetti che facevano uso di EP sia tra i casi che i controlli è troppo basso per poter fornire dati circa l interazione tra EP e fattori di rischio aggiuntivi per lo sviluppo di ictus. Il piccolo numero di casi e controlli che facevano uso di EP può giustificare anche l assenza di effetto degli EP da soli sul rischio di ictus rilevato in questo studio, il cui titolo Risk of Ischemic Stroke Among Users of the Oral Contraceptive Pill non sembra pienamente congruente con i risultati ottenuti. Un problema rilevante per ciò che riguarda la storia familiare è la definizione variabile nel numero minimo di familiari (solo uno o più; di primo ma anche di secondo grado) con eventi tromboembolici richiesto per definire la storia familiare come positiva o negativa. Peraltro oggi, in Italia, le famiglie numerose sono rare e perciò definire positiva la storia familiare solo 5

6 in presenza di due o più individui affetti può portare alla sottostima della familiarità per rischio trombotico. Nello studio di Tosetto e coll. (4), basato su uno studio di popolazione eseguito a Vicenza (Italia) su soggetti caucasici tra 18 e 65 anni nell ambito del VITA Project (anni ), sono stati valutati 116 soggetti con almeno un episodio di TEV non fatale: fra questi solo il 14% delle donne con TEV aveva fatto uso di EP. Analogamente, solo il 13% delle donne nel gruppo di controllo aveva assunto EP. In questo studio è stato utilizzato il questionario di Frezzato e coll. (6) per la storia familiare di TEV che è stata considerata positiva in caso di eventi in un solo familiare di primo grado. L aumento del numero dei fattori di rischio era associato con l aumento del rischio di TEV, in particolare considerando separatamente o in combinazione: uso di EP, fumo, indice di massa corporea (BMI) maggiore di 25 kg/m 2, storia pregressa di trombosi venosa superficiale (SVT), storia familiare positiva per TEV. Il rischio relativo per TEV non fatale era 2.5 in caso di presenza di uno solo dei fattori sopra menzionati, di 6.2 in caso di presenza di 2 fattori, di 20.1 in caso di presenza di 3 fattori, di 63.8 in caso di presenza di 4 fattori di rischio. In questo studio non sono disponibili dati relativi al grado di interazione tra EP e altri fattori di rischio personali e familiari (BMI, fumo di sigaretta, storia precedente di SVT, storia familiare positiva per TEV) per il basso numero di donne che assumevano EP al momento dell evento trombotico. In uno studio trasversale (5) per valutare sensibilità e specificità della storia familiare di TEV nell identificare la presenza di trombofilia congenita, sono state valutate 479 donne, tra 15 e 49 anni, con storia personale negativa per TEV prima di assumere EP e 189 donne, tra 15 e 49 anni, con TEV in corso di EP. Tutte sono state sottoposte a questionario standardizzato per storia familiare per TEV (3), e la storia familiare era considerata positiva in caso di eventi in un parente di primo o secondo grado con TEV. Nei due gruppi di donne la storia familiare per TEV aveva una bassa sensibilità e specificità (< 50%) per la presenza di trombofilia. Peraltro il questionario per la storia familiare non era validato e non era stata valutata la variabilità inter-osservatore. Non sono stati valutati altri fattori di rischio aggiuntivi. Nello studio caso-controllo di Sidney e coll. (8), svoltosi negli USA tra il 1998 e il 2000, in donne tra 15 e 44 anni, partecipanti al Kaiser Permanente Medical Care Program (KPMCP, Northern and Southern California), la storia familiare per TEV (anche se non era specificato il criterio per definirla positiva) era associata con un odds ratio corretto per età pari a 1.69 (95% 6

7 IC: ). In questo studio si era fatto uso soltanto di EP (40% nei casi e 18% nei controlli) di seconda generazione. b)effetto dell età L aumento dell età si associa con un maggior rischio di eventi trombotici sia venosi che arteriosi e pertanto l età può interagire con l uso di EP nell aumentare il rischio di complicanze trombotiche. Fino all età di 40 anni la trombosi venosa è la forma più comune. Tuttavia, dopo i 30 anni, la mortalità è maggiore sia per gli eventi arteriosi che per quelli venosi e aumenta esponenzialmente per il resto dell età riproduttiva (1). Nello studio caso-controllo di Sidney e coll. (8), l età maggiore o uguale a 35 anni nei soggetti che assumevano EP era associata in maniera significativa con un odds ratio per TEV (corretto per BMI, etnia e status economico) pari a 4.56 (95% IC: ) rispetto alle donne che non facevano uso di EP. Nello studio di Siritho e coll. (7) l età non è invece risultata associata con un aumento significativo del rischio di ictus ischemico, né è stata valutata l interazione con EP. Ciò può essere giustificato dall età media più avanzata (50% delle pazienti era di età 45 anni). c) Effetto dell obesità L interazione tra obesità e uso di EP sul rischio di eventi tromboembolici venosi è stata valutata in tre studi caso-controllo (8,9,10). Nello studio caso-controllo di Sidney e coll. (8), l obesità (BMI 30 kg/m 2 ) risulta avere un effetto sinergico con gli EP sul rischio di TEV: odds ratio (corretto per età, etnia, status economico) di 6 (95% IC: ). Peraltro il peso e l altezza erano stati riferiti dalle pazienti e non misurati dagli investigatori. Questo risultato riflette l effetto della prevalenza dell obesità negli USA in quanto metà dei soggetti con TEV durante l uso di EP erano obesi. In una sottoanalisi dello studio caso-controllo LETS (Leiden Thrombophilia Study), Abdollahi e coll. (9) in pazienti con TEV, verificatasi tra il 1988 e il 1992, seguiti dai Centri di Sorveglianza degli anticoagulanti a Leiden e Rotterdam (Olanda), hanno valutato 113 su 170 donne tra 15 e 44 anni che avevano usato EP al momento della TEV e 62 su 170 donne di controllo che avevano usato EP ma non avevano sofferto di TEV. Il sovrappeso (BMI 25 e < 30 kg/m 2 ) e l obesità (BMI 30 kg/m 2 ) hanno dimostrato un effetto sinergico con gli EP sul 7

8 rischio di TEV con odds ratio (corretto per età, sesso, Fattore VIII; Fattore IX, D-dimero e fibrinogeno) rispettivamente di 10.2 (95% IC: ) e 9.8 (95% IC: ). Peraltro in questo sottostudio non ci sono dati sul tipo di progestinico. Più recentemente in un sottostudio del MEGA Study (Multiple Environmental and Genetic Assessment of Risk factors for venous thrombosis) (10), l interazione tra obesità e EP in donne tra 18 e 39 anni è risultata ugualmente sinergica. Per BMI 25 e < 30 kg/m 2 e non uso di EP, l odds ratio corretto per età è 2.5 (95% IC: ); per BMI 30 kg/m 2 e non uso di EP, l odds ratio è risultato pari a 3.04 (95% IC: ), ma per BMI 25 e < 30 kg/m 2 e uso di EP, l odds ratio corretto per età è risultato pari a 11.6 (95% IC: ) e per BMI 30 kg/m 2 e uso di EP, l odds ratio è risultato pari a 23.8 (95% IC: ). Peraltro il peso e l altezza erano riferiti dai soggetti (non rilevati dallo sperimentatore e potenzialmente sottostimati dai pazienti) e quindi potrebbero essere imprecisi e non sono forniti dati sul tipo di progestinico. Per quanto riguarda il rischio di IMA, una meta-analisi di tutti gli studi pubblicati tra il 1980 e il 2002 ha calcolato che l uso degli EP a basso dosaggio, rispetto al non uso, è associato ad un odds ratio di 1.75 (95% IC ) nelle donne non obese e di 2.05 (95% IC ) nelle obese (11). d) Effetto del fumo di sigaretta L interazione tra fumo di sigaretta e uso di EP sul rischio di eventi trombotici è stata valutata in un studio caso-controllo (12) che è un sottostudio del MEGA Study. In tale studio l effetto tra il fumo di sigaretta e l uso di EP per il rischio di TEV è risultato sinergico. L odds ratio (corretto per età, BMI e gravidanza) associato al fumo di sigaretta è risultato di 2.0 ( 95% IC: ) in chi non fa uso di EP, 3.90 ( 95% IC: ) nelle non fumatrici che usano EP e 8.79 ( 95% IC: ) nelle fumatrici che fanno uso di EP. La definizione di fumatrice era abbastanza ampia con inclusione dei soggetti che avevano smesso di fumare nell anno precedente, con una possibile sottostima dei rischi in questa categoria. Nel piccolo studio di Ciccone e coll. (13) il fumo non presentava un effetto significativo sul rischio di trombosi venosa cerebrale associato all uso di EP. L interazione tra fumo e EP sul rischio di IMA è stata dimostrata in diversi studi (1). 8

9 f) Effetto di dislipidemie e ipertensione arteriosa Non sono disponibili studi che abbiano valutato l interazione tra dislipidemie e/o ipertensione arteriosa e uso di EP sul rischio di eventi tromboembolici venosi. L interazione tra questi fattori e uso di EP sul rischio di eventi vascolari arteriosi, è nota da studi degli anni 70, 80 e 90 (1). e)effetto dell emicrania L emicrania è un fattore di rischio indipendente per ictus ischemico (3), specie nelle donne che soffrono di emicrania con aura. Il rischio di ictus ischemico associato all emicrania con aura è verosimilmente influenzato da altri fattori quali età, predisposizione trombofilica, pervietà del forame ovale e aumentata aggregabilità piastrinica (3). Alcuni studi indicano come i soggetti con emicrania con aura presentino una maggiore incidenza di mutazioni trombofiliche quali Fattore V Leiden o dei genotipi della metilentetraidrofolato reduttasi 677TT e 1298CC, peraltro si tratta di dati non confermati in tutti gli studi (3). Più certi sono i dati relativi all associazione tra pervietà del forame ovale, di per sé fattore di rischio per ictus ischemico su base cardioembolica, ed emicrania con aura. Infatti almeno la metà dei soggetti con emicrania con aura presentano forame ovale pervio con shunt di entità maggiore rispetto ai controlli (3). L associazione di emicrania con aura e pervietà del forame ovale aumenta il rischio di ictus ischemico in maniera significativa (odds ratio: 4.72 con 95% IC ) (3). La presenza di mutazioni trombofiliche quali Fattore V Leiden o mutazione G20210A della protrombina sono fattori di rischio indipendenti per ictus criptogenetico nei portatori di forame ovale pervio con odds ratio stimati tra 4.5 e 14.0 (3). Diversi studi caso-controllo svoltisi negli anni 90 (3) hanno descritto un effetto sinergico tra emicrania ed uso di EP sul rischio di ictus ischemico. Una meta-analisi che ha incluso questi studi ( 5 studi caso controllo dal 1993 al 1999) ha confermato un effetto sinergico tra uso di EP e emicrania per il rischio di ictus ischemico (Rischio relativo:8.72; 95% IC: ) con ulteriore potenziamento del rischio nelle fumatrici (14). In questa meta-analisi che valutava il rischio di ictus ischemico nei soggetti con emicrania non sono riportati i dati relativi al sottogruppo dei soggetti con emicrania che facevano uso di EP né al tipo di EP utilizzati. Più di recente lo studio caso-controllo di Schwaag e coll. (15) ha riportato un aumento del rischio di ictus giovanile nei soggetti emicranici, peraltro non viene fornita l entità 9

10 dell interazione tra emicrania e uso di EP per il basso numero dei casi e dei controlli che assumevano EP. 3. Conclusioni Gli studi disponibili in letteratura circa l entità dell interazione tra fattori di rischio aggiuntivi personali e familiari e uso di EP per rischio di eventi trombotici sono scarsi e con limiti metodologici derivati dal disegno sperimentale caso-controllo. L entità dell interazione, additiva o sinergica, tra EP e fattori di rischio aggiuntivi non è sempre stimabile con accuratezza e la correzione per fattori confondenti del rischio, specie per trombofilia, non è uniforme. Per quanto riguarda la storia familiare, i problemi più rilevanti sono inerenti alla definizione del numero minimo di familiari (solo uno o più e di primo ma anche di secondo grado) con eventi tromboembolici richiesto per definire la storia come positiva o negativa, nonché alla metodologia di raccolta dell anamnesi. Pertanto non ci sono dati sufficienti per concludere che esista un associazione chiara fra tale elemento ed il rischio trombotico. L interazione tra i fattori di rischio convenzionali, quali età, dislipidemia, ipertensione arteriosa e diabete mellito sul rischio di eventi cardiovascolari arteriosi è emersa fin dall introduzione degli EP delle prime generazioni. Pertanto l entità dell interazione tra questi fattori di rischio e gli EP in uso non è stimata in modo chiaro negli studi più recenti, poiché sono poche le donne con fattori di rischio aggiuntivi tradizionali non corretti a cui vengano prescritti gli EP. Dai dati della letteratura emerge chiaramente l effetto sinergico tra EP, obesità e fumo di sigaretta sul rischio di eventi tromboembolici sia venosi che arteriosi. L impatto dell obesità e del fumo di sigaretta sembra particolarmente rilevante in relazione all aumento, rispetto al passato della prevalenza nella popolazione femminile, anche adolescente, di questi due fattori di rischio. L effetto sinergico fra emicrania, specie con aura, e uso di EP sul rischio di ictus ischemico è emerso da studi degli anni 90. Dati più recenti sembrano indicare come pazienti emicraniche a rischio più elevato di ictus le donne con trombofilia ereditaria o con shunt cardiaco destrosinistro per pervietà del forame ovale. La ricerca di questi fattori di rischio aggiuntivi potrebbe essere indicata nelle pazienti emicraniche prima della prescrizione di EP, ma sono necessari ulteriori studi prima di considerare raccomandata tale prassi. 10

11 In generale gli studi valutati non forniscono dati sulla generazione degli EP ed in particolare non ci sono dati certi sull entità dell interazione tra fattori di rischio personali e familiari aggiuntivi e l uso di EP contenenti come progestinici il clormadinone acetato e il drospirenone (16). In attesa di ulteriori dati su questi tipi di EP, sembra prudente considerarli come analoghi agli altri tipi di EP. In particolare per ciò che riguarda gli EP con clormadinone, questi presentano un rischio di complicanze tromboemboliche venose simili a quelle degli EP di seconda generazione. Sulla base dei dati della letteratura, è possibile considerare come controindicazione assoluta all uso di EP combinati a basso dosaggio la storia personale positiva per eventi trombotici venosi e/o arteriosi. Per quanto riguarda la storia familiare positiva per tali eventi, invece, i dati della letteratura non sono ancora conclusivi. E utile pertanto riferirsi alle indicazioni dell UK MEC 2006 (aggiornamento delle indicazioni dell OMS 2004) (17) secondo le quali in caso di storia familiare positiva per tromboembolismo venoso in parente di primo grado ad un età < 45 anni i rischi sono superiori ai benefici (categoria 3 di eleggibilità), mentre se il parente di primo grado ha riportato l evento a un età 45 anni, i benefici superano i rischi (categoria 2 di eleggibilità). Sul versante arterioso non vi sono dati sufficienti per fornire raccomandazioni conclusive. La presenza di fattori di rischio convenzionali per aterosclerosi quali: ipertensione arteriosa, diabete mellito, dislipidemie, obesità e fumo di sigaretta va considerata come controindicazione relativa all uso degli EP, ma è utile tenere presenti le distinzioni dell UK MEC 2006 (17), che graduano i diversi livelli di rischio. La presenza contemporanea di fattori di rischio multipli aumenta le probabilità di complicanze trombotiche in maniera significativa e l effetto può essere additivo o anche sinergico, come nel caso dell obesità e del fumo di sigaretta. L'emicrania con aura è per l OMS 2004 controindicazione assoluta all'uso di EP (17). Anche l'emicrania senz'aura viene però considerata, nella donna di età > 35 anni, come controindicazione assoluta alla prosecuzione del trattamento, se insorta durante l'assunzione degli EP. 11

12 BIBLIOGRAFIA 1) Tanis BC, Rosendaal FR. Venous and arterial thrombosis during oral contraceptive use: Risks and risk factors. Semin Vasc Med 2003;3: ) Speroff L, Fritz MA. Oral contraception. In: Speroff L, Fritz MA. Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility. Lippincott Williams and Wilkins; ) Allais G, Castagnoli Gabellari I, Mana O, Schiapparelli P, Terzi MG, Benedetto C. Migraine and stroke: the role of oral contraceptives.neurol Sci 2008; 29:S12 S14 4) Tosetto A, Frezzato M, Rodeghiero F. Prevalence and risk factors of non-fatal venous thromboembolism in the active population of the VITA Project. J Thromb Haemost 2003; 1(8): ) Cosmi B, Legnani C, Bernardi F, Coccheri S, Palareti G. Role of family history in identifying women with thrombophilia and higher risk of venous thromboembolism during oral contraception. Arch Intern Med 2003; 163(9): ) Frezzato M, Tosetto A, Rodeghiero F. Validated questionnaire for the identification of previous personal or familial venous thromboembolism. Am J Epidemiol. 1996;143: ) Siritho S, Thrift AG, McNeil JJ, You RX, Davis SM, Donnan GA. Risk of ischemic stroke among users of the oral contraceptive pill: The Melbourne Risk Factor Study (MERFS) Group. Stroke 2003; 34(7): ) Sidney S, Petitti DB, Soff GA, Cundiff DL, Tolan KK, Quesenberry CP, Jr. Venous thromboembolic disease in users of low-estrogen combined estrogen-progestin oral contraceptives. Contraception 2004; 70(1): ) Abdollahi M, Cushman M, Rosendaal FR. Obesity: risk of venous thrombosis and the interaction with coagulation factor levels and oral contraceptive use. Thromb Haemost 2003; 89(3): ) Pomp ER, le CS, Rosendaal FR, Doggen CJ. Risk of venous thrombosis: obesity and its joint effect with oral contraceptive use and prothrombotic mutations. Br J Haematol 2007; 139(2):

13 11) Baillargeon JP, McClish DK, Essah PA, Nestler JE. Association between the current use of lowdose oral contraceptives and cardiovascular arterial disease : a meta analysis. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: ) Pomp ER, Rosendaal FR, Doggen CJ. Smoking increases the risk of venous thrombosis and acts synergistically with oral contraceptive use. Am J Hematol 2008; 83(2): ) Ciccone A, Gatti A, Melis M, Cossu G, Boncoraglio G, Carriero MR et al. Cigarette smoking and risk of cerebral sinus thrombosis in oral contraceptive users: a case-control study. Neurol Sci 2005; 26(5): ) Etminan M, Takkouche B, Isorna FC et al Risk of ischaemic stroke in people with migraine: systematic review and meta-analysis of observational studies. BMJ 2005; 330: ) Schwaag S, Nabavi DG, Frese A, Husstedt IW, Evers S. The association between migraine and juvenile stroke: a case-control study. Headache 2003; 43(2): ) Pearce HM, Layton D, Wilton LV, Shakir SA. Deep vein thrombosis and pulmonary embolism reported in the Prescription Event Monitoring Study of Yasmin. Br J Clin Pharmacol 2005; 60(1): ) UK Medical Eligibility Criteria for Contraceptive Use ( UK MEC ). Adapted from the World Health Organization Medical Eligibility Criteria using a formal consensus method. 13

14 Studi di prevalenza Studio, anno Tosetto A, Frezzato M, Rodeghiero F. Prevalence and risk factors of non-fatal venous thromboembolism in the active population of the VITA Project. J Thromb Haemost 2003; 1(8): Definizione del gruppo a rischio Studio cross sezionale basato su studio di popolazione su campione di soggetti caucasici tra aa in Vicenza Italy Tra (VITA project) Popolazione Risultati Commenti 116 soggetti con almeno un episodio di TEV non fatale, solo 11 (14% di 74) di donne con TEV aveva fatto uso di EP e 13% delle donne nel gruppo controllo (993). Valutazione clinica: altezza, peso, circonferenza addominale, questionario standardizzato per storia personale e familiare di TEV, fattori circostanziali (chirurgia, gravidanza, puerperio, storia di uso di EP. Aumento del rischio di TEV con aumento del numero dei fattori di rischio uso di EP, fumo, massa corporea maggiore di 25 kg/m 2, storia pregressa di trombosi venosa superficiale, storia familiare positiva per TEV. RR per TEV non fatale era 2.5 in caso di presenza di uno solo dei fattori sopra menzionati, di 6.2 in caso di presenza di 2 fattori, 20.1 in caso di presenza di 3 dei fattori, 63.8 in caso di presenza di quattro dei fattori di rischio. Numero di donne con TEV in corso di EP basso, non dati su effetti additivo o sinergico con EP con BMI, fumo di sigaretta, storia precedente di SVT, storia familiare positiva per TEV. Studio, anno Cosmi B, Legnani C, Bernardi F, Coccheri S, Palareti G. Role of family history in identifying women with thrombophilia and higher risk of venous thromboembolism during oral contraception. Arch Intern Med 2003; 163(9): Definizione del gruppo a rischio Studio trasversale per valutare sensibilità e specificità della storia familiare di TEV nell identificare la presenza di trombofilia congenita Popolazione Risultati Commenti 1) 479 donne tra anni con storia personale negativa per TEV prima di assumere EP 2) 189 donne tra anni con TEV in corso di EP Tutte sottoposte a questionario standardizzato per storia familiare per TEV (Frezzato et al. 1996), storia familiare positiva in caso di eventi in parente di primo o secondo grado con TEV Bassa sensibilità e specificità (<50%) della storia familiare per TEV nei due gruppi di donne Questionario adattato da precedente pubblicato, ma non validato nella istituzione, nè valutata variabilità inter-osservatore. Non valutazione di fattori di rischio aggiuntivi. 14

15 Studi caso controllo e coorte Studio, anno Tanis BC, Bloemenkamp DG, van den Bosch MA, Kemmeren JM, Algra A, van de GY et al. Prothrombotic coagulation defects and cardiovascular risk factors in young women with acute myocardial infarction. Br J Haematol 2003; 122(3): Setting/Disegno Otto ospedali universitari in Olanda Casocontrollo popolazione (N) 217 donne tra anni ricoverate con IMA tra 1990 e 1995 di cui 85 (39%) avevano assunto EP Gruppo di controllo 763 controlli confrontabili per età reclutate per via telefonica nella stessa zona di cui 276 (36%) assumevano EP. Interventi Dati demografici e su fattori di rischio ed anche EP raccolti con questionario standardizzato e prelievo di sangue per mutazione FV Leiden e mutazione protrombina. Outcomes e risultati Non effetto di FV Leiden e mutazione del FII su rischio di IMA. Aumento del rischio con aumento numero fattori CV: effetto di ipertensione, obesità, dislipidemia, fumo maggiore dell effetto di FV Leiden da solo. Commenti Non disponibile analisi di effetti fattori di rischio aggiuntivi con EP su IMA. Non dati su tipo EP Studio, anno Abdollahi M, Cushman M, Rosendaal FR. Obesity: risk of venous thrombosis and the interaction with coagulation factor levels and oral contraceptive use. Thromb Haemost 2003; 89(3): Setting/Disegno Studio casocontrollo in Pazienti con TEV verificatasi tra 1988 e 1992 seguiti Centri di Sorveglianza degli anticoagulati In Leiden e Rotterdam, Olanda. (sottostudio di LETS) Caso-controllo popolazione (N) 454 paz con TEV tra questi 113 di 170 donne tra 15 e 44 anni avevano usato EP al momento della TEV Gruppo di controllo 454 controlli (selezionati chiedendo ai casi di portare soggetto sano, non parente) comparabile per età entro 5 anni tra questi 62 di 170 donne avevano usato EP Interventi Pazienti sottoposti a questionario, misurato peso ed altezza Outcomes e risultati effetto sinergico di obesità ed OC su rischio di TEV ( 10 volte). ( BMI: > 25 e < 30 kg/m2) OR ( corretto per età, sesso, FVIII; FIX, D- dimero e fibrinogeno) di 10.2 (95% LC: ) e l obesità ( BMI > 30 kg/m2) con OR corretto pari a 9.8 (95% LC: ). Commenti Non dati su tipo di EP, studio riferito a EP usati tra 1988 e 1992, possibile recall bias. 15

16 Studio, anno Sidney S, Petitti DB, Soff GA, Cundiff DL, Tolan KK, Quesenberry CP, Jr. Venous thromboembolic disease in users of lowestrogen combined estrogenprogestin oral contraceptives Contraception 2004; 70(1):3-10. Setting/Disegno Studio casocontrollo Donne tra 15 e 44 anni partecipanti al Kaiser Permanente Medical Care Program [KPMCP] (Northern and Southern California) condotto tra popolazione (N) 196 paz. valutate su 379 casi di TEV con 80.8% di interviste e dopo esclusione di 103. Uso corrente di EP : 44% Gruppo di controllo 746 controlli scelti a random su 1404 potenziali (58% intervistati e dopo esclusione di 73 soggetti), uso corrente di EP: 18% Interventi Sottoposte a prelievo di sangue ed intervista con questionario strutturato su uso di EP a bassa dose di estrogeni dati demografici, storia personale, immobilizzazione prolungata, stile di vita, uso di aspirina o supplementi vitaminici. Outcomes e risultati OR BMI tra 25-30: 1.78 ( ) BMI >30: 3.47 ( ) Prolungata immobilizz azione nelle 6 settimane precedenti: 5.93 ( ); malattie mediche: 5.27 ( ) storia familiare: 1.69 ( ) vedi tavola 1 e 4. Commenti Non dati su EP con gestodene e desogestrel (nessun uso); possibile recall bias su uso di OC, diagnostic bias, peso ed altezza riferiti dalle pazienti, effetto di obesità negli USA (metà di soggetti con TEV in EP erano obese) Studio, anno Siritho S, Thrift AG, McNeil JJ, You RX, Davis SM, Donnan GA. Risk of ischemic stroke among users of the oral contraceptive pill: The Melbourne Risk Factor Study (MERFS) Group. Stroke 2003; 34(7): Setting/Disegno Melboure Australia, in 4 ospedali Casocontrollo Tra 1984 e 1996 MERFS (The Melbourne Risk Factor Study) popolazione (N) 234 donne tra anni con ictus ischemico della quali solo 35 (15%)assumevano OC al momento dell ictus. Gruppo di controllo 234 donne di età comparabile +/- 5 aa selezionate nella stesso quartiere di provenienza dei casi delle quali solo 28 (12%) assumevano EP Interventi Questionario strutturato su fattori di rischio CV e storia familiare per malattie CV somministrato circa 7 mesi dopo stroke nei casi e nei controlli 2.5 mesi dopo intervista ai casi Outcomes e risultati Effetto significativo solo di fattori di rischio Cv quali fumo, ipertensione, diabete, pregresso Ima o TIA, non effetto di EP,effetto significativo di storia familiare di ictus ed obesità. Non interazione tra EP e ipertensione o fumo. Commenti Solo EP con basso contenuto di estrogeni, pochi casi di ictus ischemico con EP. Possibile recall bias 16

17 Studio, anno Schwaag S, Nabavi DG, Frese A, Husstedt IW, Evers S. The association between migraine and juvenile stroke: a casecontrol study. Headache 2003; 43(2): Setting/Disegno University of Munster, Germania Caso-controllo in 3 anni ( ma non specifica intervallo di tempo) popolazione (N) 160 paz. < 46 aa con ictus o TIA ricoverati in Clinica Neurologica tra cui 37/ 75 donne che usavano OC Gruppo di controllo 160 soggetti senza ictus o TIA reclutati da personale ospedaliero, ricoverati per traumi arti inferiori, genitori di bimbi in attesa di visita pediatrica tra i quali 28/ 7% usavano OC, Interventi Esame clinico generale e neurologico, valutazione cardiologica, valutazione presenza di fattori di rischio CV, uso di OC; fumo, storia familiare positiva per venti cardiovascolari. Definizione di emicrania secondo International Headache Society con valutazione strutturata Outcomes e risultati Emicrania associata con OR: 2.1 ( ) con rischio ictus giovanile. Emicrania e OC indipendenti da altri fattori di rischio. Dislipidemia, fumo ed ipertensione FR indipendenti. Non differenza di FR tra soggetti con e senza emicrania Commenti Non dati su tipo di OC; no dati su intervallo di tempo, non dati su interazione tra OC ed altri fattori di rischio. Studio, anno Ciccone A, Gatti A, Melis M, Cossu G, Boncoraglio G, Carriero MR et al. Cigarette smoking and risk of cerebral sinus thrombosis in oral contraceptive users: a case-control study. Neurol Sci 2005; 26(5): Setting/Disegno Quattro cliniche neurologiche italiane (3 a Milano e 1 a Cagliari) tra gen 2002 e sett Caso-controllo popolazione (N) 43 donne di età compresa tra 18 e 49 anni con trombosi venosa cerebrale (diagnosi con RM, e/o angiografia), che avevano fatto uso di EP per almeno un mese al momento dell evento Gruppo di controllo 255 donne tra il personale ospedaliero che avevano assunto EP per almeno un mese al momento della diagnosi di trombosi venosa cerebrale nei casi e di età simile (+/- 3 anni) Interventi Raccolta dei dati su diagnosi, e fattori di rischio in base a cartelle cliniche, contatto telefonico o visita clinica, ricerca trombofilia solo nei casi Outcomes e risultati 11/43 (26%) casi erano fumatrici, 75/ 255 controlli (29%) erano fumatrici. Fumo : OR: 0.9 ( ; p= ns) per trombosi seni venosi cerebrali, non effetto di età o area geografica. Commenti Non dati sul tipo di EP; possibile recall bias, ricerca trombofilia non eseguita nei controlli 17

18 Studio, anno Pomp ER, le CS, Rosendaal FR, Doggen CJ. Risk of venous thrombosis : obesity and its joint effect with oral contracepti ve use and prothromb otic mutations. Br J Haematol 2007; 139(2): Setting/Diseg no Centri Sorveglian za Anticoagul anti in 7 città olandesi Caso controllo Tra marzo 1999 e settembre 2004 Nell ambito del MEGA study: Multiple environme ntal and Genetic Assessme nt of Risk factors for venous thrombosis Casocontrollo popolazione (N) 3834 pz con un primo episodio di TEV di età tra anni (diagnosi verificata in campion e random di 742 soggetti: diagnosi obiettiva verificata in 97% dei casi di TVP e 78% di EP). Donne 2008 (53) Gruppo di controllo Interventi Outcomes e risultati 4683 controlli Dopo contatto Effetto di (Donne 2498 telefonico obesità e EP 58%) selezionati questionario con in donne tra chiedendo ai dati circa 18 e 39 anni pazienti di chirurgia, traumi, sinergico indicare i gessi, BMI >25 e < partners (2152) e immobilizzazione, 30 e non EP: dal gen 2002 al neoplasie, uso di OR 2.5 sett 2004 EP o HRT, peso BMI > 30 e reclutando corporeo o non EP: attraverso altezza con OR 3.04 random digit riferimento nei 12 dialling RDD mesi prima BMI >25 e < (telefonando a dell evento 30 e EP: numeri scelti trombotico. OR 11.6 random nella (92% di risposte BMI > 30 e stessa area tra i casi e 82% EP: geografica dei tra i controlli). In OR 23.8 casi). Ad ogni chi non aveva telefonata era risposto contatto richiesta la telefonico ( senza partecipazione richiesta di peso e della donna più altezza) giovane tra 20 e Campioni di 50 anni (2531). sangue raccolti in 94% dei pazienti e 82% dei controlli. Commenti Peso ed altezza riferito da pz. (non misurati da sperimentato re)non dati sul tipo di EP; analisi sia matched per partners che non matched su campioni RDD 18

19 Studio, anno Pomp ER, Rosendaal FR, Doggen CJ. Smoking increases the risk of venous thrombosis and acts synergistically with oral contraceptive use. Am J Hematol 2008; 83(2): Setting/Disegno Centri Sorveglianza Anticoagulati in 7 città olandesi Caso controllo Tra marzo 1999 e settembre 2004 Nell ambito del MEGA study: Multiple environmental and Genetic Assessment of Risk factors for venous thrombosis Casocontrollo popolazione (N) 3989 pz con un primo episodio di TEV di età tra anni (diagnosi verificata in campione random di 742 soggetti: diagnosi obiettiva verificata in 97% dei casi di TVP e 78% di EP). Fumatori definiti coloro che fumano una sigaretta o più al mese Donne 2185 (55%) Gruppo di controllo 4683 controlli (Donne %) selezionati chiedendo ai pazienti di indicare i partners (2152) e dal gen 2002 al sett 2004 reclutando attraverso random digit dialling RDD (telefonando a numeri scelti random nella stessa area geografica dei casi). Ad ogni telefonata era richiesta la partecipazione della donna più giovane tra 20 e 50 anni (2531). Interventi Dopo contatto telefonico questionario con dati circa chirurgia, traumi, gessi, immobilizzazione, neoplasie, uso di EP o HRT, peso corporeo o altezza, fumo di sigaretta con riferimento nei 12 mesi prima dell evento trombotico. (77% di risposte tra i casi e 64% tra i controlli). In chi non aveva risposto contatto telefonico ( senza richiesta di peso e altezza) Campioni di sangue raccolti in 94% dei pazienti e 82% dei controlli. Outcomes e risultati Effetto sinergico di fumo e EP in donne tra 18 e 39 anni (vedi tabella V). Fumo no EP: OR 2.0 No fumo e EP: OR: 4 Fumo e EP: 9 Commenti Non dati su tipo EP; definizione corrente fumatore con inclusione soggetti che hanno smesso nell anno precedente possibile sottostima dei rischi in questa categoria 19