Ida Martinelli, Alberto Tosetto, Paolo Bucciarelli, Giancarlo Castaman, Fabio Facchinetti

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1 Incidenza di trombosi in età fertile; rischio attribuibile all uso di estroprogestinici; prevalenza delle anomalie coagulatorie trombofiliche e rischi associati di trombosi. Ida Martinelli, Alberto Tosetto, Paolo Bucciarelli, Giancarlo Castaman, Fabio Facchinetti Introduzione Il tromboembolismo (TE) venoso ed arterioso rappresenta probabilmente la complicanza più grave dell uso di farmaci estroprogestinici (EP) ed è particolarmente temuta perché insorge in persone giovani, anche in assenza di altre comorbidità. L entità dell impatto dell uso degli EP nelle donne in età fertile deve essere valutata in termini di aumento relativo ed assoluto del rischio tromboembolico a seguito dell esposizione agli EP. La valutazione del rischio deve essere effettuata tenendo conto del tipo di preparato (seconda o terza generazione, altri più recenti) e della presenza di altri fattori di rischio tra i quali la presenza di anomalie trombofiliche, l obesità, la storia familiare di TE. Si presentano i dati riguardanti il rischio relativo ed il rischio assoluto (incidenza) di TE venoso ed arterioso nelle donne in età fertile che utilizzino EP. Incidenza di TE venoso nella popolazione generale Si stima che l incidenza di TE venoso nelle donne in età fertile sia piuttosto bassa, e variabile da 1 a 10 casi per donne-anno. L ampia variabilità della stima del TE venoso nella popolazione generale è legata a vari motivi: gli studi epidemiologici condotti hanno utilizzato disegni sperimentali diversi (es., studi trasversali su coorti di popolazione fisse vs. studi basati sulle diagnosi di dimissione ospedaliera) la metodologia di accertamento dell end-point era variabile (includendo, per le casistiche meno recenti, anche casi di TE venoso riferiti solo su base anamnestica e non accertati con metodi oggettivi strumentali) in alcuni studi sono state poi incluse sia diagnosi di tromboflebite superficiale che di trombosi venosa profonda. Inoltre, la presenza o assenza delle comorbidità / fattori di rischio legate alla trombosi (es., concomitante gravidanza, chirurgia) è spesso non definita nei vari studi, rendendo difficile differenziare la stima dell incidenza del TE idiopatico da quella del TE secondario. I principali studi che hanno descritto l incidenza del TE venoso nella popolazione generale sono riassunti nella Tabella 1 [1-8].

2 Pur con queste limitazioni, nella popolazione femminile di età compresa tra i 18 e i 40 anni l incidenza di TE venoso appare stimabile intorno a 1-2 casi per persone-anno per i soli casi idiopatici, mentre l incidenza globale di TE venoso nella stessa fascia è compresa tra i 4 e i 7 casi per personeanno, comprendendo tra questi ultimi anche i casi legati alla gravidanza e a chirurgia/trauma. I casi idiopatici sono verosimilmente la quota di maggior interesse per la salute della donna in relazione all uso di EP: infatti, l aumento assoluto del rischio di TE venoso imputabile all uso di EP andrebbe calcolato principalmente verso i casi idiopatici (devono essere infatti esclusi dal calcolo dell aumento del rischio i casi di TE venoso insorti in gravidanza). Esistono peraltro alcuni dati retrospettivi che indicano come l uso di EP sia un fattore di rischio aggiuntivo in corso di situazioni già a rischio di TE venoso, quali fratture, cancro o chirurgia, con un rischio relativo di TE venoso aumentato fino a 17 volte nelle donne esposte a queste situazioni in corso di EP [9]. Prevalenza delle anomalie coagulatorie trombofiliche nella popolazione generale e rischi associati di TE venoso. I difetti congeniti dei tre inibitori fisiologici della coagulazione più noti (antitrombina, proteina C e proteina S) sono associati con un elevato rischio di TE venoso, da 5 a 10 volte rispetto ai soggetti senza difetto. Tuttavia la loro prevalenza nella popolazione generale è molto bassa (< 0,5%) e insieme essi rendono conto di circa il 10% dei casi di TE venoso [10,11]. Le due più frequenti mutazioni a carattere trombofilico (il fattore V Leiden e la mutazione G20210A del gene della protrombina, presenti ciascuna in circa il 3% della popolazione generale) sono invece associate con un rischio relativamente più basso di TE venoso (circa 6-8 volte per il fattore V Leiden e 2-4 volte per la mutazione G20210A della protrombina) e sono concausa di circa il 40-50% dei casi di TE venoso [11]. I dati di rischio assoluto di TE venoso associato alla trombofilia ereditaria provengono da studi di famiglia sia storici che prospettici, nei quali l incidenza di TE nei famigliari non portatori di tali difetti è di solito più elevata rispetto a quella della popolazione generale (circa 5-10 casi su pazienti-anno nella fascia di età anni). A seconda del tipo di difetto congenito, l incidenza varia da 30 a 100 casi per pazienti-anno [10]. Le anomalie coagulatorie trombofiliche sopra descritte sono scarsamente o per nulla associate al TE arterioso, sia nei maschi che nelle femmine. Rischio di TE venoso durante l uso di EP Sin dalla fine degli anni 60 è stato riconosciuto un aumento del rischio di TE venoso durante l uso di EP, ponendolo in relazione con la quantità di etinilestradiolo (estrogeno) contenuto negli EP. Tale corrispondenza tra dose di estrogeno e rischio di TE venoso non sembra invece più dimostrabile con dosi

3 di estrogeno < 50 μg. Poiché i preparati attualmente in commercio contengono quantità di estrogeno inferiori a 50 μg, considereremo solo studi che abbiano valutato il rischio trombotico per i farmaci attualmente disponibili. In relazione alla rarità dell evento, l associazione tra uso di EP e TE venoso è stata analizzata principalmente mediante studi di tipo caso-controllo, valutando la prevalenza di utilizzatrici e non di EP (o utilizzatrici di diversi tipi di EP) nei casi con TE venoso e nei controlli senza TE venoso [12-15]. Tale rapporto (noto come odds ratio, che è una stima affidabile del rischio relativo) non permette peraltro una valutazione appropriata dell aumento del rischio tromboembolico nelle donne che assumono EP. Queste stime sarebbero possibili solo conoscendo il rischio assoluto (incidenza) di TE venoso nelle donne che assumono o meno gli EP, dato che sarebbe noto solo partendo da studi di coorte, ma che è possibile estrapolare dai dati di incidenza di TE venoso della popolazione generale di donne in età fertile. Basandosi sulle meta-analisi di Kemmeren e di Hennessy [16,17], riportate in Tabella 2, gli EP di terza generazione (che contengono desogestrel o gestodene come progestinico), appaiono indurre un maggior rischio trombotico rispetto agli EP di seconda generazione (che contengono levonorgestrel), con un rischio relativo aumentato di circa 1,7 volte nelle due meta-analisi. In termini assoluti, gli EP che contengono desogestrel o gestodene determinano un aumento del rischio assoluto di TE venoso di circa 1,1 casi per donne-anno rispetto ai preparati che contengono levonorgestrel. La meta-analisi di Romero [18] attribuisce ai preparati che contengono desogestrel o gestodene un rischio assoluto di TE venoso pari a 3 casi per pazienti-anno, mentre il rischio assoluto di TE per i preparati che contengono levonorgestrel sarebbe di circa 1,6 casi per pazienti-anno nello studio di Jick [12], di 3,1 casi per pazienti-anno nello studio di Farmer [13] e 2,4 casi per pazienti-anno nello studio di Herings [14]. Globalmente, il rischio assoluto di TE venoso nelle donne che assumono EP è stimato intorno a 3,9 casi per donne- anno nella meta-analisi di Nightingale, con rischi però aumentati nelle donne >35 anni, fumatrici o con BMI > 25 kg/m 2 [19,20]. Sulla base di questi dati, l aumento del rischio assoluto di TE venoso legato all uso di EP sembra variare da +0,4 casi a +1,1 casi per pazienti-anno nelle pazienti che utilizzano EP con levonorgestrel, e fino a +2,6 casi per pazienti-anno nelle pazienti in terapia con EP contenenti desogestrel o gestodene. In due serie, l uso di EP era presente nel 16% e 24% delle donne con TE venosa in età fertile [7,8]. L uso di EP è stato anche associato ad un aumento del rischio di recidiva di TE venoso dopo un primo episodio (nello studio di Christiansen et al. il tasso di recidiva di 12,9 per 1000 pazienti-anno in donne non in terapia con EP aumenta a 28 per 1000 pazienti-anno in presenza di EP) [21]. Il rischio trombotico nelle donne che utilizzano EP con drospirenone quale progestinico è stato recentemente valutato da Dinger et al. in uno studio di sorveglianza post-marketing, che confrontava tale EP verso preparati con

4 levonorgestrel [22]. Lo studio ha mostrato una incidenza di TE venoso di 9,1 casi per pazienti-anno nelle donne che utilizzano EP con drospirenone e 8,0 casi per pazienti-anno nelle donne che utilizzano EP con levonorgestrel. Come confronto, l incidenza di casi di TE venoso non legato alla gravidanza è stato di 1,9 casi per pazienti-anno in un gruppo di donne che avevano interrotto la terapia con EP (controllo). Questi dati mostrerebbero pertanto un rischio di TE simile nelle donne che assumono EP con levonorgestrel o con drospirenone, e un rischio di TE nelle donne che non assumono EP simile a quanto precedentemente riportato. In questo singolo studio è però presente un aumento assoluto molto elevato del rischio legato all uso di EP (7,2 casi per pazienti-anno). La causa della maggiore incidenza di eventi trombotici nella serie di Dinger rispetto alle precedenti casistiche è verosimilmente attribuibile ai diversi criteri utilizzati per l identificazione dei casi di TE nei diversi studi e ad un possibile bias di selezione (il gruppo di controllo era formato da donne già precedentemente esposte a EP, ma senza eventi in corso di terapia, con possibilità quindi di un healthy user effect ). La concomitante presenza di anomalie coagulatorie trombofiliche aumenta il rischio relativo di TE venoso durante assunzione di EP, che è pari a circa 4. Nel caso dei due difetti congeniti più frequenti (fattore V Leiden e mutazione G20210A della protrombina, associati ad un rischio relativo di TE venoso di circa 7 e 4 rispettivamente), tale rischio relativo aumenta fino a 20 o 30 volte, lasciando presagire un interazione di tipo sinergico (Tabelle 1 e 2) [23-36]. In termini assoluti, però, il rischio di TE venoso resta comunque basso: considerando un incidenza di base di TE venoso di 1 su donne-anno nella fascia di età fertile, si passa a un incidenza di 4 su donne-anno dovuta agli EP, 7 su donne-anno dovuta al fattore V Leiden e 30 su donne-anno dovuta alla combinazione dei due fattori di rischio. Alcuni studi hanno preso in considerazione sedi molto rare di TE venoso, come ad esempio la trombosi venosa cerebrale, documentando anche in questo caso un interazione di tipo sinergico tra l utilizzo di EP e la presenza di alterazioni ereditarie della coagulazione a carattere trombofilico, particolarmente la mutazione G20210A della protrombina [37-39]. Anche in questo caso, però, i rischi relativi vanno tradotti in termini assoluti tenendo conto della bassissima incidenza annua della trombosi venosa cerebrale (circa 1 caso su ). Incidenza del TE arterioso nella popolazione generale e durante l uso di EP I dati provenienti dal Progetto Monica in Italia mostrano un tasso annuo di attacco per le donne di età compresa tra i 35 e i 44 anni di 2,0 per e di 0,9 per per gli eventi cerebrovascolari e cardiovascolari, rispettivamente (fonte ultimo accesso ). Queste stime sono in buon accordo con i dati provenienti da altre casistiche (si veda, ad esempio, Petitti et al. [40]).

5 L aumento del rischio di TE arterioso in corso di terapia con EP è stato valutato da alcune meta-analisi, riportate in Tabella 3 [41-43]. Le meta-analisi sono concordi nell attribuire agli EP un lieve aumento di rischio relativo di TE arterioso, che peraltro si traduce in un aumento probabilmente poco significativo del rischio assoluto (da 0,06 a 0,4 casi per pazienti-anno). Conclusioni Gli EP inducono un aumento del rischio relativo di TE (sia arterioso che venoso) nelle donne che li utilizzano. In termini assoluti, il rischio più rilevante è quello legato all aumento del TE venoso, con un incremento del rischio assoluto stimabile tra 1 e 2 casi/anno ogni donne, maggiore per gli EP contenenti desogestrel o gestodene come progestinico rispetto a quelli contenenti levonorgestrel. L aumento del rischio assoluto di TE arterioso è invece inferiore rispetto a quello di TE venoso e stimabile intorno a 0,2 casi/anno ogni donne.

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10 Tabella 1. Studio, anno (referenza) Burket & Drill, 1976 [1] Studi caso-controllo e di coorte sul rischio di TE venoso in assenza e in presenza di estroprogestinici Setting/Disegno Popolazione Gruppo di controllo Follow up Outcomes e risultati Commenti Analisi retrospettiva delle diagnosi di dimissione (TVP e TFS) 12 ospedali dell area di Cincinnati 3834 pazienti totali con TEV casi per 1000/anno Casistica del 1959; no diagnosi oggettiva; casi recidivati inclusi; sia TVP che TFS Coon et al, 1973 [2] Studio trasversale di comunità comunità di Tecumseh casi per 10000/anno no diagnosi oggettiva White et al, 1998 [3] Pazienti con presunta diagnosi di TVP idiopatica. Analisi retrospettiva delle diagnosi di dimissione ospedaliera nella California, casi per 10000/anno (età > 18 anni, uomini e donne) Non noti criteri di diagnosi e fattori di rischio Anderson et al, 1991 [4] Analisi retrospettiva delle diagnosi di dimissione Area di Worchester, Incidenza nelle donne tra 20 e 49 anni: 1.2 casi per 10000/anno per le TVP, 0.8 casi per 10000/anno per le embolie polmonari 84% diagnosi con criteri oggettivi; comprende TVP secondarie a trauma e neoplasie Oger, 2000 [5] Studio di comunità di abitanti, un anno di osservazione Nord Bretagna Incidenza di primo evento di TEV nelle donne anni: 4.2 per 10000/anno Include casi secondari; diagnosi validate oggettivamente

11 Silverstein et al, 1998 [6] Studio di coorte prospettico 2219 pazienti contea di Olmsted seguita per 25 anni Incidenza nelle donne tra 20 e 49 anni: 7 per 10000/anno Include anche casi secondari Tosetto et al, 2003 [7] Studio trasversale della comunità di Vicenza, Italia abitanti investigati Incidenza TEV non fatale, tra 18 e 39 anni: 4 casi per 10000/anno 52/116 casi di TEV idiopatici (incidenza idiopatici 1.8 per 10000/anno), 22/116 legati alla gravidanza Samuelsson et al, 2004 [8] Studio trasversale della comunità di Jamtland, Svezia donne fertili studiate Incidenza TEV globale: 3.6 per 10000/anno Incidenza nelle donne che non utilizzano EP: 1.9 per 10000/anno van Vlijmen et al, 2007 [10] Studio retrospettivo familiare in donne portatrici di una o più anomalie trombofiliche; valutazione rischio assoluto di TEV 222 donne, 135 (61%) delle quali avevano utilizzato EP L incidenza annuale di TEV nelle donne trombofiliche (deficit AT, PC o PS) era di 4.6% con EP e 0.5% senza EP, per un RR di 9.7 ( ). L incidenza annuale variava da 3.4% a 12% in presenza di altre concomitanti anomalie trombofiliche. Pomp et al, 2007, [20] 3834 pazienti totali con TEV 4683 controlli (amici e partners dei casi) Obesità (BMI>30) e VTE: OR 2.4 ( ). Interazione moltiplicativa tra obesità ed EP [(OR 23.8 ( )]

12 Christiansen et al, 2005 [21] Caso controllo, osservazione prospettica del rischio di recidiva di TEV 474 pazienti TEV reclutati dal 1988 al 1992 Fino al 2000, media di 7.3 anni Donne in EP durante il followup avevano un rischio di recidiva pari a 28 per 1000 pazienti-anno (95%CI: ) versus 12.9 per 1000 pazienti-anno ( ) in donne senza EP. Girolami et al, 2004 [23] Coorte di donne con TEV, con o senza trombofilia, che assumevano due cicli di EP in momenti diversi della vita Totale di 28 donne, 15 con trombofilia e 13 senza. Differente prevalenza di TEV al secondo ciclo di EP in donne con (6.5 mesi) e senza (18.4 mesi) trombofilia. Gli EP erano soprattutto di 3^ generazione. Legnani et al, 2004 [24] Studio caso controllo per valutare l interazione tra EP e livelli plasmatici di fattore VIII 174 donne con VTE, 75 delle quali (43%) durante EP. Il rischio di TEV in donne che usavano EP e con livelli di FVIII nel quartile superiore (>1.95 IU/mL) avevano un OR di 13.0 ( ) rispetto a non utilizzatrici di EP con FVIII nel primo quartile. Verosimile effetto sinergico tra elevato FVIII e uso di EP. Il limite è la misurazione post- TEV del FVIII, possibile conseguenza di malattia. Poka et al, 2004 [25] sulla presenza di anticorpi anti-beta2- glicoproteina I IgG in donne con e senza fattore V Leiden che usano o meno EP. 313 donne (66 carriers FV Leiden e 247 noncarriers), 135 (43%) usavano EP. 484 donne controllo OR per anticorpi elevati in carriers del FV Leiden che usavano EP: 2.4 ( ) versus non-carriers che usavano EP. Conclusioni sovrastimate di rischio aggiuntivo degli anticorpi antibeta2 GP I in donne con FV Leiden che usano EP (OR non statisticamente significativa).

13 Cosmi et al, 2003 [26] Studio di coorte per valutare il ruolo della storia familiare per TEV nel determinare il rischio di TEV in associazione all uso di EP. 479 donne senza TEV prima di assumere EP. 49 (10.2%) con storia familiare positiva per TEV. La storia familiare di TEV ha una bassa sensibilità ed un basso valore predittivo positivo nell identificazione di donne con trombofilia. van Hylckama Vlieg, 2003 [27] 149 donne in età fertile con TVP 169 controlli (amici e partners dei casi) Interazione tra EP e alti livelli di FII [OR 10.1 (3.5-29)], FV [12.6 ( )] e FXI [11.9 ( )] e bassi livelli di FXII [12.3 (2.4-63)] Legnani et al, 2002 [28] 301 donne in età fertile con TEV 650 controlli OR in FV Leiden: 10.3 (5.9-18), in G20210A: 4.7 ( ), in entrambi: 45.6 ( ). Per chi usa EP in assenza di mutazioni: OR 2.4 ( ). Effetto sinergico tra EP e FV Leiden [OR 41 ( )], tra EP e G20210A [58.6 ( )] e tra EP ed entrambe le mutazioni [86.5 ( )] Santamaria et al [29] Studio famigliare di coorte retrospettivo 325 donne da 97 famiglie con difetti trombofilici ereditari (AT, PC, PS, FV Leiden, G20210A) Rischio di TEV aumentato di 3 volte ( ) nelle portatrici di G20210A e di 1.4 volte ( ) nelle portatrici di FV Leiden

14 Aznar et al [30] 229 donne con TVP 246 controlli sani OR per TVP: 2.4 ( ) in G20210A, 6.9 ( ) in FV Leiden, 3.5 ( ) in donne utilizzatrici di EP. Interazione tra EP e difetti trombofilici OR più elevati nel sottogruppo di pazienti con sospetto clinico di trombofilia (1 evento a < 45 anni o storia famigliare positiva) Spannagl et al [31] 80 donne con VTE 406 controlli di popolazione OR associato a FV Leiden da solo: 2.0 ( ), associato a uso di EP senza FV Leiden: 4.1 ( ), associato a EP in presenza di FV Leiden: 10.2 ( ). Interazione EP-FV Leiden: OR 10.2 ( ) versus no EP-no FV Leiden. Valutata solo interazione tra EP e FV Leiden Bloemenkamp et al [32] 155 donne in età fertile con TVP 169 controlli di popolazione OR associato a EP: 3.8 ( ), associato a alti livelli di FVIII. 4.0 ( ). L effetto congiunto EP+FVIII alto porta a OR 10.3 ( ), mostrando quindi effetto additivo Studio mirato a interazione tra EP e alti livelli di FVIII Martinelli et al [33] 148 donne con TVP 277 controlli OR associato a EP: 4.6 ( ), associato a FV Leiden senza EP: 2.4 ( ) a G20210A senza EP: 2.7 ( ). Interazioni tra EP e FV Leiden [OR 20.0 ( ] e tra EP e G20210A [16.3 ( )], entrambe più che moltiplicative

15 de Bruijn et al [37] 40 donne in età fertile con TVC 2248 controlli di popolazione OR associato a uso di OC: 13.0 ( ). OR associato a trombofilia ereditaria: 3.2 Interazione moltiplicativa tra trombofilia ereditaria e OC (OR 34). Studio che valuta fattori di rischio di CVT nelle donne Martinelli et al [38] 40 pazienti con TVC (9 uomini, 31 donne). 80 pazienti con TVP arti inferiori (18 uomini, 62 donne), 120 controlli sani (27 uomini, 93 donne) OR associato a FV Leiden: 7.8 ( ), associato a G20210A: 10.2 ( ), associato a EP: 22.1 ( ). Interazione di tipo sinergico tra EP e G20210A [OR ( )] Dati riportati nella sottocategoria delle donne TEV = tromboembolismo venoso TVP = trombosi venosa profonda TFS = tromboflebite superficiale TVC = trombosi venosa cerebrale AT = antitrombina PC = proteina C PS = proteina S FV Leiden = fattore V Leiden G20210A = mutazione G20210A del gene della protrombina EP = estroprogestinici OR = odds ratio

16 Tabella 2. Revisioni sistematiche e meta-analisi sul rischio di TE venoso associato all utilizzo di estroprogestinici Studio, anno (referenza) Argomento* De Stefano et al [11] Scopo Revisione della letteratura sul rischio di TEV associato a trombofilia ereditaria N studi inclusi (tipo di studi) Outcome Incremento del rischio relativo di TEV associato a trombofilia in studi casocontrollo o di famiglia Durata degli studi (range) Interventi/Controlli Misura di Associazione (95%IC) Studi caso-controllo, RR: deficit AT: 5; PC: 6.5; PS: 1.7; FV Leiden: 7 (eterozigote), (omozigote); G20210A: 2-3 Studi di famiglia, RR: deficit AT, PC PS assieme: 5-8; G20210A: 2-4. Commenti Kemmeren et al, 2001 [16 Determinare il RR di TEV nelle pazienti in terapia con EP di terza generazione 12 studi, 3 di coorte Diagnosi di TEV Reference standard: donne che utilizzano preparati di seconda generazione OR 1.7 ( ) Rischio più alto se utilizzato per la prima volta, OR=3.1 ( ) Hennessy, 2001 [17] Determinare il RR di TEV nelle pazienti in terapia con EP di terza generazione 12 studi Diagnosi di TEV Reference standard: donne che utilizzano preparati con levonorgestrel OR 1.7 ( ) Aumento del rischio assoluto di TEV stimato in 1.1 casi per pazientianno Nightingale et al, 2000 [19] Investigare il rischio assoluto di TEV in relazione ad altri fattori di rischio Diagnosi di TEV Incidenza di TEV: 3.9 casi per pazienti-anno

17 Battaglioli et al, 2007 [15] Revisione letteratura associazione EP a basse dosi di estrogeno e TEV 9 studi casocontrollo e coorte Rischio di TEV EP di seconda generazione: da OR 1.8 ( ) a 3.8 ( ); EP di terza generazione: da OR 3.2 ( ) a 8.7 ( ) Numero limitato di studi,4/8 con meno di 15 casi. Mohllajee et al, 2006 [34] Revisione sistematica sul rischio di TEV in donne trombofiliche che assumono EP 16 studi totali, 10 selezionati Rischio di TEV associato a EP in donne con trombofilia Donne con FV Leiden che usano EP hanno un RR di TVC aumentato da 1.3 a 25.1 volte rispetto a donne con FV Leiden che non usano EP. Evidenza di interazione tra EP e trombofilia ma limitato numero di studi, ampi intervalli di confidenza. Wu et al, 2005 [35] Revisione sistematica e meta-analisi sul rischio di TEV in donne con trombofilia che assumono EP 201 studi totali, 7 studi selezionati Rischio di TEV durante assunzione di EP in donne con trombofilia In donne che usano EP: OR 15.6 ( ) con FV Leiden; 12.6 ( ) con deficit di AT; 6.3 ( ) con deficit di PC; 4.9 ( ) con deficit di PS; 8.8 ( ) con elevato FVIII, 7.9 ( ) con FV Leiden e protrombina G20210A. Welker et al, 2004 [36] Effetto della mutazione G20210A della protrombina sul rischio di TEV in utilizzatrici di EP. Rischio di TEV in carriers della mutazione G20210A della protrombina che usano EP Aumento esponenziale del rischio nelle utilizzatrici di EP e carriers della mutazione G20210A della protrombina

18 Dentali et al, 2006 [39] Metanalisi su EP e TVC 8 studi casocontrollo Rischio di TVC associato a EP Gen 1996 Set /2862 OR 5.6 ( ) Numero limitato di studi. Conclusione su TVC e non su TEV. TEV = tromboembolismo venoso TVP = trombosi venosa profonda TFS = tromboflebite superficiale TVC = trombosi venosa cerebrale AT = antitrombina PC = proteina C PS = proteina S FV Leiden = fattore V Leiden G20210A = mutazione G20210A del gene della protrombina EP = estroprogestinici OR = odds ratio RR = rischio relativo

19 Tabella 3. Revisioni sistematiche e meta-analisi sul rischio di TE arterioso associato all utilizzo di estroprogestinici Studio, anno Gillum et al, 2000 [41] Scopo Determinare il RR di stroke nelle pazienti in terapia con EP N studi inclusi (tipo di studi) 16 studi, 3 di coorte Outcome Diagnosi di stroke ischemico Durata degli studi (range) Interventi/Controlli Misura di Associazione (95%IC) Commenti Reference standard OR 1.9 ( ) Stima aumento assoluto di stroke: 0.4 per donne-anno Baillargeon et al, 2005 [42] Rischio Relativo di stroke e IMA in pazienti in EP con estrogeno < 50 µg 14 studi Diagnosi di stroke e IMA Reference standard OR 1.84 ( ] per IMA, 2.12 ( ) per stroke ischemico Stima aumento assoluto di stroke: 0.08 per donneanno Stima aumento assoluto di IMA: 0.06 per donne-anno Chan et al, 2004 [43] Rischio Relativo di stroke in pazienti in EP con estrogeno < 50 µg 4 studi di coorte, 16 casocontrollo Diagnosi di stroke ischemico Reference standard OR 2.7 ( ) per stroke ischemico Stima aumento assoluto di stroke: 0.3 per donne-anno IMA = infarto miocardico acuto EP = estroprogestinici