La CPAP riduce l'ipossiemia dopo chirurgia cardiaca (CRHACS trial): studio randomizzato e controllato

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1 La CPAP riduce l'ipossiemia dopo chirurgia cardiaca (CRHACS trial): studio randomizzato e controllato Introduzione Le complicanze post-operatorie polmonari sono le più frequenti in seguito a chirurgia cardiaca e conducono a un aumento della morbidità e della mortalità. Inoltre queste complicanze determinano un prolungamento della degenza in terapia intensiva e ospedaliera 1. La principale causa che contribuisce al deterioramento della funzione respiratoria e al peggioramento dell'ossigenazione sono le atelectasie che si manifestano nel 54-92% dei casi dopo chirurgia cardiaca 2,3. Durante la ventilazione meccanica la formazione di atelectasie può essere prevenuta dall'uso della pressione positiva di fine espirazione (PEEP), ma dopo l'estubazione, se l'atelectasia persiste, si può avere un importante peggioramento degli scambi gassosi e della funzione respiratoria 4. La pressione positiva continua a livello delle vie aeree (CPAP) è un metodo non invasivo e semplice per applicare una PEEP ai pazienti in respiro spontaneo. La CPAP può prevenire il collasso delle unità alveolari, aumentare la capacità funzionale residua (FRC) e migliorare l'ossigenazione, riducendo il lavoro respiratorio e il precarico cardiaco 5 7. Sebbene molti studi abbiano dimostrato l'efficacia della CPAP nel ridurre le atelectasie e migliorare l'ossigenazione sia dopo chirurgia addominale 7,8 che cardiaca 2,5, solo uno studio conferma che il miglioramento dell'ossigenazione con la CPAP riduce la ne- 1

2 cessità di re-intubazione e di ventilazione meccanica nei pazienti sottoposti a chirurgia addominale maggiore 7. Nei pazienti che vengono sottoposti a chirurgia cardiaca in circolazione extracorporea (CEC), diversi fattori possono contribuire allo sviluppo delle complicanze polmonari: la risposta infiammatoria determinata dalla stessa CEC, alterazioni della funzione diaframmatica, il dolore, l'immobilizzazione 9. La CEC determina una risposta infiammatoria sistemica, che coinvolge anche i polmoni e anche poche ore di ventilazione meccanica possono aumentare il livello di citochine e peggiorare la funzione polmonare 10,11. Tale meccanismo, in concomitanza alle atelectasie, può aumentare il rischio d'ipossiemia dopo l'estubazione e aumentare il rischio di re-intubazione, prolungando così la ventilazione meccanica e aumentando il rischio di mortalità. L'applicazione precoce della CPAP dopo l'estubazione può prevenire il deterioramento degli scambi gassosi e ridurre il rischio di re-intubazione. Ipotesi Vogliamo testare l'ipotesi che l'applicazione di una pressione positiva continua a livello delle vie aeree (CPAP) dopo l'estubazione nei pazienti sottoposti a chirurgia cardiaca possa ridurre l'ipossiemia e la percentuale di re-intubazione. End Point Primario: ridurre la percentuale di re-intubazione. End Point Secondario: ridurre l'incidenza di atelectasie, polmonite, sepsi, la mortalità e la degenza in terapia intensive ed ospedaliera. 2

3 Metodi Disegno dello studio studio multicentrico randomizzato e controllato open-label. Centri partecipanti allo studio terapia intensiva cardiochirurgica, SCDU Anestesia e Rianimazione I (prof. VM Ranieri), AOU San Giovanni Battista di Torino; terapia intensiva cardiochirurgica, Dipartimento Cardiovascolare (dott. A Locatelli), Azienda Ospedaliera S. Croce e Carle di Cuneo; terapia intensiva cardiochirurgica, Dipartimento Cardiovascolare (dott. L. Lorini), Ospedali Riuniti di Bergamo; terapia intensiva cardiochirurgica (dott. F. Guarracino), Azienda Ospedaliera Universitaria Pisana; Terapia intensiva cardiochirurgica (prof. G. Frascaroli), Ospedale S. Orsola di Bologna; terapia intensiva cardiochirurgica (prof. R. Fumagalli), terapia intensiva cardiochirurgica (prof. R. Fumagalli) Ospedale Niguarda Ca' Granda di Milano; Ospedale San Gerardo di Monza; terapia intensiva cardiochirurgica (dott. L. Salvi), Ospedale Monzino di Milano; terapia intensiva cardiochirurgica (prof. L. Tritapepe), Ospedale Umberto I di Roma; terapia intensiva cardiochirurgica (prof. M. Rossi), Fondazione di Ricerca e Cura Giovanni Paolo II di Campobasso; terapia intensiva (dott. A. Arcadipane), Centro ISMETT/UPMC di Palermo; terapia intensiva (dott. E. De Robertis), Azienda ospedaliera universitaria Federico II di Napoli. Criteri di inclusione pazienti sottoposti a chirurgia cardiaca in circolazione extracorporea, rapporto PaO 2 /FiO 2 < 200 dopo estubazione, tempo di estubazione < 24 ore. Criteri di esclusione pazienti con età inferiore a 18 anni, assistenza circolatoria extracorporea (ECMO), scompenso cardiaco grave (FE < 25%), ventilazione meccanica pre-intervento, BPCO grave (pazienti in ossigenoterapia, con una FEV 1 < 50%), trapianto di cuore o polmone, mancanza di consenso informato. Tutti i pazienti dopo l'estubazione verranno sottoposti a un trial di respiro spontaneo con una maschera Venturi ed una frazione inspiratoria di ossigeno (FiO 2 ) del 50% per quindici minuti. Se il rapporto PaO 2 /FiO 2 sarà < 200 il paziente verrà randomizzato in uno dei seguenti gruppi: 3

4 Gruppo Trattamento (CPAP-Helmet) il paziente riceverà il trattamento con la CPAP con l'elmetto (StarMed, S.r.l), con livello di PEEP di 10 cmh 2 O e una FiO 2 adeguata a mantenere una saturazione d'ossigeno (SpO 2 ) > 95%, per un totale di sei ore. A tre ore dall'inizio del trattamento il paziente eseguirà un controllo dell'emogasanalisi e procederà per altre tre ore con il trattamento, al termine delle quali il paziente ripeterà il trial di respiro spontaneo con la maschera Venturi ad una FiO 2 = 50% per 15 minuti, successivamente verrà ripetuta un'emogasanalisi: se il rapporto PaO 2 /FiO 2 sarà < 200 il paziente riceverà un secondo trattamento con CPAP; se la PaO 2 /FiO 2 sarà > 200 il paziente interromperà il trattamento. Gruppo di controllo (Ossigenoterapia) il paziente manterrà il respiro spontaneo con un sistema di erogazione di ossigeno con una FiO 2 adeguata a mantenere una saturazione di ossigeno (SpO 2 ) > 95%, per un totale di sei ore. A tre ore dall'inizio del trattamento il paziente eseguirà un controllo dell'emogasanalisi e procederà per altre tre ore con il trattamento, al termine delle quali il paziente ripeterà il trial di respiro spontaneo con la maschera Venturi ad una FiO 2 = 50% per 15 minuti, successivamente verrà ripetuta un'emogasanalisi: se il rapporto PaO 2 /FiO 2 sarà < 200 il paziente continuerà il trial nel braccio di controllo; se la PaO 2 /FiO 2 sarà > 200 il paziente interromperà il trattamento. Tutti i pazienti verranno valutati per percentuale di re-intubazione, ipossia, atelectasie, polmonite, sepsi e outcome a 30 giorni. Criteri di re-intubazione La re-intubazione verrà richiesta se uno dei seguenti eventi sarà presente: arresto respiratorio o cardiaco, insufficienza respiratoria con perdita di coscienza, agitazione psicomotoria non controllata da blanda sedazione, inalazione massiva, incapacità persistente ad espettorare le secrezioni e grave instabilità emodinamica 12. Inoltre l'insufficienza respiratoria, entro 72 ore dall'estubazione, è stata definita con la presenza e la persistenza di due dei seguenti criteri 13 : (1) acidosi respiratoria (ph < 7.35 o PaCO 2 > 45 mmhg); (2) saturazione arteriosa di O 2 < 90% o PaO 2 < 60 mmhg con una frazione inspiratoria di ossigeno > 50%; (3) frequenza respiratoria > 35 atti/minuto; 4

5 (4) agitazione legata a riduzione dello stato di coscienza o diaforesi; (5) segni clinici suggestivi di fatica dei muscoli respiratori e/o aumento del lavoro respiratorio, con l'uso dei muscoli accessori, respiro paradosso o retrazione degli spazi intercostali. Raccolta dei dati Tutti i dati verranno raccolti mediante una scheda raccolta dati su un'interfaccia web (case report form, CRF). Ogni centro avrà un accesso personale mediante username e password alla propria pagina per inserire i seguenti dati: Dari pre-operatori Età, sesso, EUROscore, ACEFscore, comorbidità (BPCO severa, ipertensione, diabete, fumo), funzione ventricolare sinistra (LVF), dialisi, creatinina pre-intervento; Dati intraoperatori Tipo di intervento chirurgico (CABG, chirurgia valvolare, chirurgia aortica), farmaci anestetici, emogasanalisi prima dell'induzione dell'anestesia, tipo di anestesia, durata dell'intervento, durata della circolazione extracorporea, durata del clampaggio aortico, temperatura durante la circolazione extracorporea, ematocrito (valore minore rilevato), trasfusione di emoderivati, diuresi e bilancio idrico. Dati post-operatori PaO 2 /FiO 2 ed emogasanalisi al momento dell'estubazione ed ogni tre ore fino al termine del trattamento, radiografia del torace, re-intubazione, parametri emodinamici (pressione arteriosa media, pressione venosa centrale), diuresi, bilancio idrico, tipo e dose delle catecolamine, SOFA score, atelectasie, polmonite, giorno di dimissione dalla terapia intensiva e dall'ospedale, mortalità a 30 giorni; Dati di outcome Durata della ventilazione meccanica, giorno di dimissione dalla terapia intensiva e dall'ospedale, riammissione in terapia intensiva, mortalità intraospedaliera a 30 giorni. 5

6 Statistica Dimensione del campione Sulla base di dati precedentemente pubblicati 4,5 e sulla valutazione retrospettiva di dati di uno studio multicentrico di pazienti sottoposti a chirurgia cardiaca e sviluppanti ipossiemia post-operatoria, la percentuale predetta di re-intubazione è stata stimata essere del 10%. Questo studio è stato disegnato per arruolare 480 pazienti per braccio al fine di dimostrare almeno un 50% di riduzione della percentuale di re-intubazione (dal 10% al 5%) con un 5% di rischio di errore di tipo I ed una potenza dell'80%. Analisi ad interim: ci aspettiamo di eseguire un analisi ad interim per la valutazione dell'efficacia del trattamento all'arruolamento del 50% del campione. Il metodo di O'Brien e Fleming verrà utilizzato per controllare l'errore di I tipo. Type I error 0,05 Observed Rate 0,10 Expected Rate 0,05 Power (%) 80 N per group 480 Analisi dei dati L'analisi statistica verrà condotta secondo i principi dell'intention to treat, analizzando l'intero campione di pazienti randomizzati. I dati verranno descritti per braccio utilizzando i metodi statistici più appropriati e verranno espressi come media e deviazione standard oppure mediana e range interquartile o proporzione. L'end point primario verrà espresso come percentuale di re-intubazione ed un test Chi quadro verrà utilizzato per valutare la differenza tra i due gruppi. Un test t-student per variabili indipendenti ed un test U di Wilcoxon Mann Whitney verrà utilizzato per analizzare le variabili degli end point secondari. La mortalità verrà descritta utilizzando il metodo di Kaplan Meyer e la valutazione di comparazione tra i due gruppi verrà eseguita mediante il test Log Rank. 6

7 Randomizzazione I pazienti verranno randomizzati centralmente utilizzando uno schema di randomizzazione a blocchi mediante un interfaccia web. La randomizzazione verrà eseguita per centro ed EUROscore. Ogni centro avrà accesso personale (username e password) alla pagina web per randomizzare i propri pazienti al momento del reclutamento. 7

8 Sicurezza Rischi potenziali Questo studio è finalizzato a mostrare gli effetti clinici della CPAP dopo chirurgia cardiaca per prevenire l'ipossiemia post-operatoria ed il rischio di re-intubazione. Durante lo studio tutti i pazienti di entrambi i gruppi riceveranno la terapia standard con l'aggiunta dell'effetto della CPAP nel gruppo di trattamento. La CPAP è un supporto ben conosciuto e già testato in diversi contesti clinici ed è considerato sicuro, senza incremento di rischi per il paziente. Vantaggio dello studio La CPAP è un supporto addizionale alla terapia standard per prevenire e trattare l'ipossiemia post-operatoria e può ridurre la percentuale di re-intubazione dopo chirurgia cardiaca, riducendo la durata della ventilazione meccanica e la durata della degenza nella terapia intensiva. Eventi avversi Ogni evento che risulterà nella morte, che sarà pericoloso per la vita del paziente o che richieda un prolungamento della ospedalizzazione verrà definito come evento avverso. Questi eventi, anche se non correlati al trattamento, saranno riportati al centro coordinatore, al comitato etico ed al dipartimento amministrativo di ogni centro. 8

9 Riferimenti bibliografici [1] Rochelle Wynne e Mari Botti. ``Postoperative pulmonary dysfunction in adults after cardiac surgery with cardiopulmonary bypass: clinical significance and implications for practice.'' eng. In: Am J Crit Care 13.5 (2004), pp [2] Patrick Pasquina et al. ``Continuous positive airway pressure versus noninvasive pressure support ventilation to treat atelectasis after cardiac surgery.'' eng. In: Anesth Analg 99.4 (2004), pp [3] L Magnusson et al. ``Atelectasis is a major cause of hypoxemia and shunt after cardiopulmonary bypass: an experimental study.'' eng. In: Anesthesiology 87.5 (1997), pp [4] A. Tenling et al. ``Atelectasis and gas exchange after cardiac surgery.'' eng. In: Anesthesiology 89.2 (1998), pp [5] Alexander Zarbock et al. ``Prophylactic nasal continuous positive airway pressure following cardiac surgery protects from postoperative pulmonary complications: a prospective, randomized, controlled trial in 500 patients.'' eng. In: Chest (2009), pp [6] D. Kindgen-Milles et al. ``Nasal continuous positive airway pressure: A method to avoid endotracheal reintubation in postoperative high-risk patients with severe nonhypercapnic oxygenation failure.'' eng. In: Chest (2000), pp [7] Vincenzo Squadrone et al. ``Continuous positive airway pressure for treatment of postoperative hypoxemia: a randomized controlled trial.'' eng. In: JAMA (2005), pp [8] M. Lang et al. ``Outcome and resource utilization in gastroenterological surgery.'' eng. In: Br J Surg 88.7 (2001), pp [9] Y. G. Weiss et al. ``Postcardiopulmonary bypass hypoxemia: a prospective study on incidence, risk factors, and clinical significance.'' eng. In: J Cardiothorac Vasc Anesth 14.5 (2000), pp

10 [10] John G. Laffey, John F. Boylan e Davy C. H. Cheng. ``The systemic inflammatory response to cardiac surgery: implications for the anesthesiologist.'' eng. In: Anesthesiology 97.1 (2002), pp [11] Enrico Zupancich et al. ``Mechanical ventilation affects inflammatory mediators in patients undergoing cardiopulmonary bypass for cardiac surgery: a randomized clinical trial.'' eng. In: J Thorac Cardiovasc Surg (2005), pp [12] Miquel Ferrer et al. ``Noninvasive ventilation during persistent weaning failure: a randomized controlled trial.'' eng. In: Am J Respir Crit Care Med (2003), pp [13] Andres Esteban et al. ``Noninvasive positive-pressure ventilation for respiratory failure after extubation.'' eng. In: N Engl J Med (2004), pp