Aspetti tossicologici e vie di contaminazione dei POPs

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1 Aspetti tossicologici e vie di contaminazione dei POPs PIETRO APOSTOLI Direttore UO Medicina del Lavoro, Igiene, Tossicologia Università degli Studi - AO Spedali Civili di Brescia

2 COSTANTE EVOLUZIONE Tipo e dose di xenobiotici Misura e interpretazione delle dosi Meccanismi di azione Dimostrazione degli effetti

3 INITIAL POPs TwelvePOPshavebeenrecognizedascausingadverseeffectson humansand the ecosystemand thesecan beplacedin 3 categories: Pesticides: aldrin, chlordane, DDT, dieldrin, endrin, heptachlor, hexachlorobenzene, mirex, toxaphene; Industrial chemicals: hexachlorobenzene, polychlorinated biphenyls(pcbs); By-products: hexachlorobenzene; polychlorinated dibenzo-pdioxins and polychlorinated dibenzofurans(pcdd/pcdf) Stockholm Convention 2001

4 VARIAZIONI «INITIAL POPS» Immissione in ambiente Diverso contributo espositivo per diversa cessione da depositi Interventi regolatori/prtevendtivi

5 THE NEW POPs Pesticides: chlordecone, alphahexachlorocyclohexane, beta hexachlorocyclohexane, lindane, pentachlorobenzene; Industrial chemicals: hexabromobiphenyl, hexabromodiphenyletherand heptabromodiphenyl ether, pentachlorobenzene, perfluorooctane sulfonic acid, its salts and perfluorooctane sulfonyl fluoride, tetrabromodiphenyl etherand pentabromodiphenylether; By-products: alpha hexachlorocyclohexane, beta hexachlorocyclohexane and pentachlorobenzene. Stockolm Convention on POPs 2009

6 ALTRI XENOBIOTICI ASSOCIATI AI POPS Idrocarburi arimatici poinucleari (PAH o IPA) Composti Organici Volatili (solventi aromatici alifatici clorurati) Elementi Metallici nelle loro diverse specie

7 Per gentile concessione del prof Ballarin Denti

8 Concentrazioni atmosferiche di PCDD/F: EUROPA CONFRONTO

9 Concentrazioni di PCDD/F nei suoli europei

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11 Relazione dose risposta Fondo Prevalenza Spontanea Risposta, % Dose U.A.

12 MISURA DEI POPs (e altri xenobiotici) Ambientali (aria,suolo,acqua) Alimenti (animali,vegetali) Biologiche (sangue,tessuti) OBIETTIVO : Mettere in relazione misure di esposizione dosecon effetti ( umani,animali, ambientali), considerando contemporanea presenza POPs e altri xenobiotici (finger printing)

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14 In Brescia a PCB production plant polluted soil and forage of the surrounding fields and caused a significant contamination of meat and milk of the cattle fed with local forage. This in turn induced elevated blood levels of PCDDs, PCDFs and PCBs in the consumers. The contamination levels and profiles measured in the perirenal fat, in the liver and in the milk of the overall 28 contaminated bovines are reported. TEQ levels varied from 30 to 81 pg WHO(2005)-TEQ g(-1) ( pg WHO(1997)-TEQ) for perirenal fat, from 107 to 138 pg WHO(2005)-TEQ g(-1) fat ( pg WHO(1997)-TEQ) for liver and from 45 to 50 pg WHO(2005)-TEQg(-1) fat(56-65pg WHO(1997)-TEQ) for milk; all these values are roughly tenfold higher than the European limits. Non-ortho dioxin-like (dl)pcbs are by far the largest contributors to TEQ and PCDF contribution also largely prevail over PCDD's; both these features are also present in both the contaminated forages and in the serum of consumers of contaminated food. The indicator PCB levels are in the following ranges: ng g(-1) for perirenal fat; ng g(-1) fat for liver; ng g(-1) fat for milk; their level is about 100 times higher than the regional background.

15 Control, respect and at different degree of pollution zones of Brescia town General population (reference groups) residents in S-W zone residents in S-E zone residents in restricted South zone ( highest locally produced food consumers) Chemical factory ( former and current workers)

16 TCDD PCDB PCDF in human serumconcentration (pg/g lipid) and total TEQ (WHO, pg TE/g lipid). GPB SE R-S SSW PWF FWP CCF 2,3,7,8-TCDD < < ,2,3,4,6,7,8-HpCDD OCDD ,3,4,7,8-PeCDF ,2,3,4,7,8-HxCDF ,2,3,4,6,7,8-HpCDF PCB+PCDD+ PCDF pg TE/g

17 Contribution of different POPs to the total TEQ concentration in human serum

18 MECCANISMI D AZIONE ARNT, aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator; CYP1A1 attivazione metabolica; XRE, xenobiotic-responsive element; TRE, Thyroidhormone-responsive element;

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23 EFFETTI TOSSICI DEI POPs * Cutaneiedepatici (specieacuti) Sugravidanza esviluppo (SNC) Effettimetabolici Endocrini (endocrinedisruption) Cancerogeni *In generale e con gradazione decrescente PCDD, PCDF, PCB (vedi TEQ)

24 ENDOCRINE DISRUPTION Interferenza con la produzione, il rilascio, il trasporto, il metabolismo, il legame, l azione o l eliminazione di ormoni che naturalmente presenti nell organismo, sono responsabili del mantenimento dell omeostasi e della regolazione dei processi di sviluppo(tiroidei,steroidi,sessuali) (Kavlock 1996)

25 EFFETTI SU ORMONI SESSUALI (GENERS BENDERS) * declino della qualità del seme umano **aumento di anomalie congenite del tratto genitourinario(criptorchidismo e ipospadia) ***aumento di alcuni tumori su base endocrina (mammella prostata, testicolo)

26 Cambiamento considerevole di esposizione umana a agenti chimici negli ultimi 70 anni con cambiamento in stile di vita individuali e in pratiche sociali Se gli agenti chimici ambientali causano effetti avversi sulla salute, questi saranno verosimilmente piccoli in relazione a quelli causati dagli agenti chimici naturali (estrogeni es esempio) presenti nella dieta o determinati dalle abitudini personali (BMJ 2004, 328: )

27 2008 Nov;108(3):380-6.

28 CANCEROGENICITÀ GRUPPO 1 Tetraclorodibenazodiossina 2,3,4,7,8,TCDD Pentaclorodibenzofurano 2,3,4,7,8-PeCDF

29 We have updated the cancer incidence study which now covers the period The study population includes subjects resident at the time of the accident in three contaminated zones with decreasing TCDD soil levels (zone A, very high; zone B, high; zone R, low) and in a surrounding non-contaminated reference territory. Environ Health Sep 15;8:39.

30 All cancer incidence did not differ from expectations in any of the contaminated zones. An excess of lymphatic and hematopoietic tissue neoplasms was observed in zones A (four cases An increased risk of breast cancer was detected in zone A females after 15 years since the accident (five cases,) No cases of soft tissue sarcomas occurred in the most exposed zones No cancer cases were observed among subjects diagnosed with chloracne early after the accident. No clear pattern by time since the accident and zones was evident partly because of the low number of cases. The elevated risk of breast cancer in zone A females after 15 years since the accident deserves further and thorough investigation. The follow-up is continuing in order to cover the long time period (even decades) usually elapsing from exposure to carcinogenic chemicals and disease occurrence Environ Health Sep 15;8:39.

31 All cancer incidence did not differ from expectations in any of the contaminated zones. An excess of lymphatic and hematopoietic tissue neoplasms was observed in zones A (four cases) An increased risk of breast cancer was detected in zone A females after 15 years since the accident (five cases) No cases of soft tissue sarcomas occurred in the most exposed zones No cancer cases were observed among subjects diagnosed with chloracne early after the accident. No clear pattern by time since the accident and zones was evident partly because of the low number of cases. Environ Health Sep 15;8:39.

32 CANCEROGENICITÀ PCB Finoal2012 PCB comegruppo IARC 2 (linfomi, tumori fegato,polmone,cavità orale,mammella) PCB 126 IARC 1 (colangiocarcinoma, neoplasie squamose del polmone e carcinoma gengivale a cellule squamose)

33 PCB 126 Fra i congeneri dei policlorobifenili il PCB 126 è quelli in grado di assumere una conformazione planare simile alla 2,3,7,8- tetraclorodibenzo-p-diossina (TCDD) e quindi in grado di legarsi al recettore Ah (Aryl Hydrocarbon receptor AhR) provocando azioni biologiche diossina-simili. Pertanto sulla base di questa analogia e sulle evidenze di studi condotti su animali che mostrano aumentare in modo certo l incidenza di tumore al fegato (colangiocarcinoma), neoplasie squamose del polmone (carcinoma a cellule squamose) e carcinoma gengivale a cellule squamose della mucosa orale, al PCB 126 era stata assegnata cancerogenicità certa(gruppo 1).

34 PCB COME TALI GRUPPO 1 IARC PER MELANOMA Per quanto riguarda le evidenze degli altri tipi di tumore si afferma che il rischio per il linfoma non Hodgkin e tumore mammella sono entrambi biologicamente plausibili. Tuttavia le associazioni non sono coerenti e portano ad evidenze limitate. Idatisuitumorineglialtrisitisonolimitatienonportano a conclusioni.

35 QUALCHE CONSIDERAZIONE CONCLUSIVA DIMOSTRATA E CONDIVISA, DA TUTTI COLORO CHE SI OCCUPANO DI POPs, E LA NECESSITA DI ESTENDERE ED APPROFONDIRE LE RICERCHE SPERIMENTALI E SULL UOMO

36 CRITERI DI VALUTAZIONE 13/10/

37 FOCUS DELLA RICERCA Invece di campagne di pesca, vanno promosse approfondite ricerche sui meccanismi fisiopatogenetici e sulla identificazione quantizzazione delle esposizioni prima di procedere ad ulteriori affermazioni su potenziali rischi per la salute. (Breithaupt H, EMBO Rep. 2004;5(1):16-8).

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