La farmacogenomica delle molecole utilizzate per la malattia di Alzheimer: inibitori della colinesterasi, memantinaed antipsicotici

Transcript

1 La farmacogenomica delle molecole utilizzate per la malattia di Alzheimer: inibitori della colinesterasi, memantinaed antipsicotici Prof. Giovambattista De Sarro Cattedra di Farmacologia Dipartimento di Scienze della Salute Servizio di Farmacologia Clinica e Farmacovigilanza Università degli Studi Magna Graecia di Catanzaro

2 Segni e sintomi Diagnosi Terapia Strategia empirica Trattare tutti i pazienti con la stessa diagnosi con lo stesso Approccio farmacologico

3 Problemi: Variabilità dell efficacia della terapia Imprevedibilità della risposta (buona, scarsa, assente). Un farmaco efficace in un paziente può non esserlo in altri. Tossicità Effetti collaterali Reazioni avverse La tossicità è la quarta causa di ospedalizzazione di mortalità negli Stati Uniti. e la quinta causa

4

5 Gli effetti di una terapia risultano comunque diversi nelle varie popolazioni (geneticamente diverse) Ogni individuo è diverso dall altro, sulla base di singole variazioni nucleotidiche presenti all interno dei nostri geni (polimorfismi) abbastanza frequenti perché NON PATOGENETICHE

6 L INFLUENZA DI GENI E AMBIENTE NELLA RISPOSTA AI FARMACI DOSAGGIO MALATTIE CONCOM IT ANT I ADERENZA ALLA TERAPIA INTERAZIONI CON ALTRI FARMACI PATOGENESI E GRAVITA DELLA MALATTIA ETA E FUNZIONALITA EPATICA GE NI DELL ASSORBIMENTO, DIS T RI BU ZIONE, METABOLISMO, ED ELIMINAZIONE GENI DEL BERSAGLIO DEL FARMACO ALTRI GENI Ambiente -A mbiente RISPOSTA AL FARMACO Geni -G eni

7 La farmacogenomica delle molecole utilizzate per la malattia di Alzheimer: inibitori della colinesterasi, memantina ed antipsicotici La variabilità genetica influisce dal 20 al 95% nella differenza inter-individuale riscontrata dopo l assunzione di un farmaco

8 Diversa efficacia di un farmaco Differenze genetiche Stessi sintomi Stessi sintomi Ste Stessa ssa malattia malattia St esse manifestazioni Stesse manifestazioni Stesso farmaco Stesso f armaco Diversi effetti Diversi effetti? Cause: Cause: Interazioni Interazioni tra farmaci tra Caso farmaci Oppure Caso Oppure

9 Alcuni Prodotti Genici Interagiscono con i Farmaci. Alcuni prodotti genici interagiscono con i farmaci Esistono proteine che attivano o inattivano chimicamente i farmaci. Altre proteine possono aumentare o bloccare direttamente l attività di un farmaco. Esistono anche geni che controllano la comparsa di effetti collaterali.

10 Farmacogenetica e farmacogenomica Farmacogenetica: come le differenze genetiche influenzano la variabilità della risposta farmacologica di un individuo. Farmacogenomica: l identificazione di differenze genetiche utili per lo studio di nuovi farmaci e il loro sviluppo.

11 G enetica G enetica o genomica? identificar e loci/geni di suscettibilità cor r elati con una m alattia. Genom ic a studiar e il genoma per identificar e nuovi geni associati a una m alattia. tr ovar e la giusta malattia per un dato gene In pratica, entrambi i termini sono usati in modo intercambiabile

12 Esempi di modulazione genica dell effetto farmacologico: Assorbimento: Aldeide Deidrogenasi, Citocromo P450 3A5, Multidrug Resistance Transporter (MRP) Azione: recettore dell Angiotensina II, recettore D4 della Dopamina, recettore 5HT4 della serotonina Catabolismo: Citocromi (P450 2A6, P450 2C9, P450 2C19, P450 2D6, P450 3A5, P450 3A4), Diidropiridina Deidrogenasi (DPD), UDP- Glucuronil Transferasi 1A1 (UGT 1A1), Glutatione - S - Transferasi (GST), Tiopurina metil transferasi (TPMT), Flavin Mono- Ossigenasi 3 (FMO- 3)

13

14 RISK FACTORS APOE, Other genes Alcohol misuse Unhealthy diet Hypertension Dyslipidemia Obesity Vascular insults Diabetes Smoking Neuronal damage Adult life Mid-life Late-life Transition Physical Cognitive and Brain reserve activity social activity? Education PROTECTIVE FACTORS DEMENTIA Mangialasche, Kivipelto et al., Alzheimers Res Ther 2012 ICAD

15 Pharmacological treatment of AD Preventative Diseasemodifying Stone JG, Casadesus G, Gustaw-Rothenberg K, et al. Frontiers in Alzheimer s disease therapeutics. Ther Adv Chronic Dis 2011; 2 (1): 9-23

16

17

18 J Clin Psychopharmacol Oct 23. [Epub ahead of print]

19

20

21 Koppel and Greenwald, 2014

22

23

24

25

26 1) Lo SNP rs nel gene CYP2D6 può influenzare l efficacia clinica del donepezil in pazienti con malattia di Alzheimer di grado lieve/moderato. 2) L analisi dei genotipi del CYP2D6 può essere utile per identificare sottogruppi di pazienti con differente risposta terapeutica.

27

28

29 Results confirm the association between rs and response to donepezil after 6 months of treatment p < 0.05; OR 1.74, 95% CI

30

31 Pharmacological Trials for AD Salomone S, Caraci F, Leggio GM, et al. New pharmacological strategies for treatment of Alzheimer s disease: focus on disease modifying drugs. Br J Clin Pharmacol 2012; 73 (4):

32

33

34 *

35 SOST ITUIRE I FARMACI O B rien JT, B urns A. C linical practice w ith anti-dem en tia drugs : a rev is ed (s ec ond ) cons ens us stat em ent from the Brit is h As soc iat io n for Ps ychopharm ac olog y. J Ps ychopharm ac ol 201 1; 25:

36 ASSOCIARE LA MEMANTINA Alzheimer s & Dementia - (2012) 1 6

37

38 TERAPIE PERSONALIZZATE PER RISOLVERE UN PROBLEMA MEDICO SOCIALE I PAZIENTI SONO DIVERSI I FARMACI SONO MOLTI MA NON CORRELABILI AL PAZIENTE ADATTO IL 30% DEI PAZIENTI NON TRAE ALCUN BENEFICIO DA UN FARMACO SOMMINISTRATO GLI EFFETTI COLLATERALI GRAVI SONO ANCHE NUMEROSI DIFFFERENZIARE LA PRESCRIZIONE «il farmaco giusto al paziente giusto»

39 DISTURBO DI MEMORIA CONCLUSIONI DISTURBO IN ALTRE AREE COGNITIVE E NON COGNITIVE RIDUZIONE ATTIVITA DI VITA QUOTIDIANA