Farmacologia clinica. Le sindromi coronariche acute (SCA) rappresentano, come noto, una delle

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1 Hear informer Farmacologia clinica La doppia antiaggregazione nelle sindromi coronariche acute: per quale paziente e in quali tempi? Flessibilità: questa, in estrema sintesi, la modalità d approccio più corretta alla doppia antiaggregazione perché solo una conoscenza approfondita del paziente e un corretto tempismo consentono di scegliere l opzione terapeutica più indicata nel singolo caso. Giuseppe Patti, Elisabetta Ricottini, Giuseppe Di Gioia Università Campus Bio-Medico di Roma O ra sono sicuro di avere un cuore... perché mi si sta spezzando. Il mago di Oz, film del 1939 Le sindromi coronariche acute (SCA) rappresentano, come noto, una delle manifestazioni clinicamente più rilevanti dell aterosclerosi coronarica. Nella maggior parte dei casi esse risultano correlate alla fissurazione/ulcerazione di placche coronariche vulnerabili sulle quali s innesta un attivazione piastrinica con conseguente formazione di un trombo occlusivo o semi-occlusivo 1. In queste condizioni, è intuibile come un adeguata inibizione piastrinica costituisca un target di fondamentale importanza sia nel trattamento di queste patologie, sia nelle procedure di angioplastica coronarica (PCI, percutaneous coronary intervention) nelle quali il trauma indotto sulla placca aterosclerotica esita in un attivazione piastrinica con conseguente possibile embolizzazione nel microcircolo coronarico, mentre l eventuale impianto di uno stent espone l organismo agli effetti di un corpo estraneo 2. Altrettanto intuibile risulta il ruolo critico svolto dalla doppia antiaggregazione (DAPT, dual antiplatelet therapy) con acido acetilsalicilico (ASA) e un inibitore orale del recettore piastrinico P2Y 12. Nelle SCA, infatti, l antiaggregazione più aggressiva ottenibile con la DAPT riduce non solo gli eventi legati al vaso culprit, anche dopo posizionamento di uno stent, ma è inoltre in grado di prevenire l aterotrombosi coronarica in altri distretti e l instabilizzazione di placche concomitanti. Le attuali linee guida stilate dall European Society of Cardiology (ESC) e dall European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS) 3, raccomandano il ricorso alla DAPT: per un anno dopo una SCA, indipendentemente dall approccio terapeutico utilizzato nel singolo caso (terapia medica vs PCI vs bypass aortocoronarico); per 6-12 mesi dopo l impianto di uno stent medicato (DES, drug eluting stent), a prescindere dalla sindrome clinica (angina stabile vs SCA); va tuttavia sottolineato che gli stent medicati di ultima generazione, caratteriz- 6

2 Farmacologia clinica zati da un endotelizzazione più rapida, richiedono una DAPT di durata inferiore (<6 mesi). Doppia antiaggregazione: quali performance nelle SCA? Se da un lato l ASA continua a essere un caposaldo del trattamento antipiastrinico, dall altro la classe degli inibitori del recettore P2Y 12 ha subito, nel corso di questi ultimi anni, diverse evoluzioni: al momento, sono disponibili tre molecole (clopidogrel, prasugrel e ticagrelor), caratterizzate da differenti profili di efficacia e sicurezza e da specifiche limitazioni. Clopidogrel È un pro-farmaco che necessita di un articolata trasformazione metabolica a livello enterico ed epatico prima di essere disponibile come farmaco attivo (15% della quantità assunta). Lo studio CURE 4, condotto in pazienti affetti da SCA senza sopraslivellamento ST (SCA-NSTE), ha evidenziato che, rispetto al solo ASA, l aggiunta di clopidogrel è associata a una riduzione di circa il 20% dell endpoint composito di morte cardiovascolare, infarto miocardico acuto o ictus a un anno, efficacia confermata dallo studio CREDO5 che ha documentato una riduzione di eventi cardiovascolari (-27%) anche in soggetti sottoposti a PCI. La massima inibizione piastrinica (approssimativamente il 70% rispetto al livello di aggregazione osservabile al basale) si ottiene però solo a distanza di ore dall assunzione della dose di carico di 300 mg, mentre viene raggiunta entro 2-4 ore utilizzando un carico di 600 mg, ossia il regime attualmente raccomandato quando si vuole ottenere un effetto relativamente più rapido 5,6. Va tuttavia rilevato che, nonostante una terapia allo steady-state, la risposta al clopidogrel è caratterizzata da una notevole variabilità interindividuale, potendo risultare inadeguata in circa il 30% dei casi 7 e che in presenza di un inibizione piastrinica subottimale il rischio di eventi cardiovascolari dopo PCI, inclusi l infarto del miocardio e la trombosi intrastent, risulta raddoppiato 7,8. Di conseguenza, gli sforzi della ricerca si sono focalizzati sulla sintesi di nuovi inibitori del P2Y 12 in grado di superare questi limiti di efficacia. prasugrel È un profarmaco caratterizzato da un metabolismo più efficiente rispetto a quello di clopidogrel, grazie a un processo di attivazione epatica più semplice e meno influenzato da varianti genetiche e alterazioni acquisite del sistema del citocromo P4509. Queste caratteristiche favorevoli conferiscono a prasugrel un attività antiaggregante molto rapida e potente poiché la massima inibizione piastrinica (>90%) viene raggiunta a distanza di minuti dalla somministrazione di una dose di carico di 60 mg 9. Nello studio TRITON-TIMI 38 10, condotto su pazienti affetti da SCA sottoposti a PCI e trattati con ASA, l uso di prasugrel rispetto al clopidogrel ha determinato una riduzione del 19% del rischio relativo di eventi cardiovascolari maggiori [9,9% vs 12,1%; HR 0,81 (IC 95% 0,73-0,90); p <0,001], principalmente di infarto acuto del miocardio, nonché una diminuzione significativa della trombosi intrastent [1,1% vs 2,4%; HR 0,48 (IC 95% 0,36-0,64); p <0,001]. Il beneficio clinico si è manifestato precocemente, ossia nelle prime settimane dopo l evento coronarico acuto, e si è mantenuto fino al termine del follow-up di un anno. Sotto il profilo della sicurezza, la maggiore inibizione piastrinica ottenuta con prasugrel si è tradotta, come atteso, in un maggior tasso di sanguinamenti non correlati a bypass aorto-coronarico [2,4% vs 1,8%; HR 1,32 (IC 95% 1,03-1,68); p= 0,03]. In ogni caso, l incidenza di eventi emorragici è risultata bassa, tanto che il beneficio clinico netto si è mantenuto significativamente a favore di prasugrel. Sono stati comunque identificati alcuni contesti clinici in cui il farmaco non deve essere somministrato a causa dell elevato rischio di sanguinamento (storia di pregressi eventi cerebrovascolari) o in cui andrebbe preferenzialmente utilizzato alla dose di 5 mg/die invece che di 10 mg/ die (età >75 anni e peso corporeo <60 kg). Un analisi dello studio TRITON-TIMI ha evidenziato che, rispetto a clopidogrel, l utilizzo di prasugrel 10 mg secondo RCP (in pazienti senza eventi cerebrovascolari, con età <75 anni e peso corporeo 60 kg) è in grado di determinare una riduzione del rischio relativo di complicanze ischemiche maggiori e di trombosi intrastent pari, rispettivamente, al 27% [7,8% vs 10,5%; HR 0,73 (IC 95% 0,65-0,83; p <0,001] e al 57% [0,9% vs 2,1%; HR 0,43 (IC 95% 0,31-0,61; p <0,001], senza un aumento significativo di complicanze emorragiche maggiori [1,7% vs 1,5; HR 1,15 (IC 95% 0,84-1,57); p=0,40). Va inoltre sottolineato come prasugrel abbia mostrato un beneficio maggiore in alcune sottocategorie di pazienti caratterizzati da un profilo ischemico particolarmente elevato, come quelli affetti da diabete (-30% di incidenza di eventi avversi) o da IMA con 7

3 ST sopraslivellato (-21%) in entrambi i casi senza incremento nei sanguinamenti maggiori e quelli con eventi cardiaci ricorrenti (-35%) Infine, nello studio TRILOGY-ACS, condotto su pazienti affetti da angina instabile o SCA-NSTE trattati con terapia medica e non rivascolarizzati (indicazione non registrata), prasugrel non ha significativamente ridotto la frequenza dell obiettivo composito di morte cardiovascolare, infarto del miocardio o ictus a 30 mesi rispetto a clopidogrel 15. Le percentuali di sanguinamento maggiore, comprendenti quelle a rischio di morte, quelle mortali e le emorragie intracraniche, sono risultate simili nei due gruppi di trattamento. Anche nei pazienti di età 75 anni o con peso <60 kg (N= 3.022), randomizzati a prasugrel 5 mg, non è stata rilevata alcuna differenza rispetto clopidogrel 75 mg negli esiti cardiovascolari e neppure nelle percentuali di sanguinamento maggiore. In ogni caso, prasugrel 5 mg è risultato associato a un effetto antipiastrinico maggiore rispetto a clopidogrel 75 mg. e ticagrelor Appartenente alla classe delle ciclopentiltriazolopiridine, è un antagonista diretto e reversibile del recettore piastrinico P2Y 12 che non richiede l attivazione metabolica a livello epatico. Rispetto a clopidogrel, induce un inibizione dell aggregazione piastrinica più consistente che supera il 90% a 2 ore dalla somministrazione 16. Il carattere reversibile dell antagonismo nei confronti del recettore risulta associato a minore durata dell azione antiaggregante che rende indispensabile un assunzione bi-giornaliera alla dose di 180 mg. Lo studio PLATO 17, che ha messo a confronto ticagrelor e clopidogrel in pazienti affetti da SCA con un approccio che presupponeva l uso upstream del farmaco, ossia al primo contatto medico, a prescindere dalle scelte terapeutiche successive (coronarografia ed eventuale PCI o terapia medica), ha evidenziato per ticagrelor una riduzione assoluta e relativa del rischio di eventi cardiovascolari maggiori pari, rispettivamente, all 1,9% e al 16%, con un aumento significativo dell incidenza di emorragie maggiori non correlate a bypass aorto-coronarico [4,5% vs 3,8%; HR 1,19 (IC 95% 1,02-1,38); p= 0,03]. Tuttavia, il beneficio clinico netto in termini di prevenzione ischemica confrontata con la propensione al sanguinamento è risultato a favore di ticagrelor. Una particolare protezione nei confronti degli eventi ischemici è stata osservata nei soggetti con insufficienza renale e in quelli trattati inizialmente con terapia medica che presentavano un profilo di rischio cardiovascolare basale maggiore. Il trattamento con ticagrelor richiede il monitoraggio di alcuni effetti legati all aumento delle concentrazioni ematiche di adenosina, come le pause sistoliche ventricolari e l insorgenza di dispnea (in circa il 15% dei pazienti), nonché l aderenza alla terapia, vista la necessità di una somministrazione bi-giornaliera. SCA-NSTE: quando il tempo diventa un fattore critico Il timing ottimale per l inizio del trattamento con gli inibitori orali del recettore P2Y 12 nei pazienti affetti da SCA-NSTE presenta ancora aree di incertezza. La somministrazione del farmaco upstream, ossia prima dell esame coronarografico trova il suo razionale nei seguenti aspetti: possibilità di prevenire gli eventi ischemici cardiaci in attesa dello studio angiografico coronarico; intervenire in presenza di un inibizione piastrinica ottimale nel caso che l indagine coronarografica sia seguita dalla PCI, in modo da limitare le ischemie periprocedurali e precoci. Nella popolazione dello studio CURE 4 sottoposta a PCI e trattata con clopidogrel è stata effettivamente osservata una riduzione degli eventi cardiaci nel periodo pre-coronarografia che, tuttavia, è stata effettuata mediamente a distanza di 10 giorni dalla randomizzazione, mentre l approccio attuale prevede l adozione di una strategia invasiva precoce. La metanalisi ACTION-PCI 18 ha dimostrato che il pretrattamento con clopidogrel diminuisce del 23% gli eventi cardiaci maggiori (in particolare IMA periprocedurale), senza incrementare i sanguinamenti maggiori, ma anche senza ridurre la mortalità. Tuttavia, il vantaggio insito di questa strategia terapeutica non si estrinseca quando il tempo di attesa tra la diagnosi di SCA e l esecuzione dello studio angiografico è molto breve poiché, in questo caso, gli eventi ischemici da prevenire sono rari. Nello studio ACCOAST 19, infatti, la somministrazione upstream di prasugrel, mediamente 4 ore prima dello studio emodinamico in pazienti con SCA ha infatti incrementato il rischio emorragico senza diminuire le complicanze ischemiche. Infine, come già accennato, lo studio PLATO 17 non ha esplorato l efficacia e, soprattutto, la sicurezza dell approccio upstream vs un utilizzo downstream di ticagrelor nel contesto di una PCI per SCA. Per contro, l astensione dal pretrattamento può ga- 8

4 Farmacologia clinica rantire l esecuzione precoce, qualora ve ne fosse indicazione dopo la coronarografia, di un eventuale bypass aorto-coronarico, che in caso di un secondo antiaggregante on board dovrebbe essere procrastinato di almeno 5 giorni. Del resto, la disponibilità di prasugrel e di ticagrelor potrebbe consentire di astenersi dal pretrattamento e quindi di iniziare la DAPT dopo la coronarografia, quando si è stabilita l indicazione alla PCI, e di proseguirla optando per la molecola più indicata nel singolo paziente. In questo modo viene comunque assicurata una protezione antischemica periprocedurale e precoce, dato che prasugrel e ticagrelor sono antagonisti del recettore P2Y 12 caratterizzati da una notevole efficacia e rapidità d azione. Le recenti linee guida dell European Society of Cardiology 20 non formulano nessuna raccomandazione a favore o contro il trattamento upstream con ticagrelor o clopidogrel in pazienti con SCA-NSTE, visto che negli studi disponibili l efficacia e la sicurezza di tale strategia non sono state adeguatamente valutate. Sulla base di queste considerazioni, dopo aver iniziato un trattamento con ASA, con un antitrombinico e con farmaci antischemici, appare ragionevole effettuare un pretrattamento con ticagrelor o clopidogrel (quest ultimo in presenza di rischio emorragico elevato) solo nei pazienti in cui è atteso un tempo superiore alle 24 ore prima dell esecuzione dello studio coronarografico. Dalla letteratura alla clinica pratica: lo switching tra antipiastrinici orali Un ulteriore punto di discussione riguarda la possibilità di passare da un inibitore orale del recettore P2Y 12 a un altro (tabella 1) 21. Mentre lo studio PLATO 17 ha valutato anche l efficacia e la sicurezza dello switching da clopidogrel a ticagrelor, i pazienti arruolati nel TRITON-TIMI erano tutti clopidogrelnaïve al momento dell inclusione e quindi non sono disponibili riscontri randomizzati in merito a questo specifico aspetto. Sono disponibili alcune metanalisi sull argomento 22,23 ; la più recente su 15 studi e un totale di pazienti non ha mostrato un incremento di sanguinamenti maggiori in caso di passaggio da clopidogrel a prasugrel in soggetti sottoposti a PCI 23, confermando la sicurezza di questo approccio che, tuttavia, richiede maggiori evidenze per poter essere inserito nella pratica clinica routinaria. È comunque ragionevole pensare che lo switching da clopidogrel a prasugrel non incrementi le emorragie, visto che queste due molecole hanno un metabolita attivo praticamente uguale. Tabella 1 Switching tra antagonisti orali del recettore P2Y 12 : possibili indicazioni Tipo di switch Da clopidogrel a ticagrelor/prasugrel Da ticagrelor/prasugrel a clopidogrel Da ticagrelor a prasugrel o viceversa Indicazioni Elevato rischio ischemico: diabete mellito, insufficienza renale, PCI con stent multipli (soprattutto DES), PCI su vasi coronarici molto prossimali (principalmente se coesiste un basso rischio di sanguinamento). Eventi ischemici cardiaci durante terapia con clopidogrel, soprattutto se è documentata una ridotta risposta al farmaco. Eventi emorragici maggiori. Necessità di terapia anticoagulante orale (per esempio, per insorgenza di fibrillazione atriale). Effetti collaterali rilevanti che precludono la prosecuzione del trattamento. Eventi ischemici cardiaci durante il trattamento. Effetti collaterali persistenti e non tollerati (dispnea e pause ventricolari sintomatiche per ticagrelor). DES= stent medicato; PCI= angioplastica coronarica. Modificata da: De Luca L et al, Am Heart J 2016 (in press) 9

5 In conclusione, nonostante i notevoli progressi compiuti in termini di strategie preventive e farmacologiche, il rischio residuo nei pazienti affetti da SCA non è trascurabile, attestandosi intorno al 10% a un anno. In accordo con le raccomandazioni contenute nelle linee guida più attuali e accreditate, per ridurre l incidenza di eventi ricorrenti può essere indicato associare all ASA un trattamento con prasugrel o ticagrelor e, solo quando questi ultimi risultano controindicati, dare spazio alla terapia con clopidogrel. La strategia farmacologica dovrebbe comunque essere guidata dalla valutazione approfondita delle caratteristiche cliniche del paziente, in modo da bilanciare correttamente il rischio di ricorrenza e quello delle complicanze emorragiche legate alla terapia antipiastrinica. bibliografia 1. Davì G, Patrono C. Platelet activation and atherothrombosis. N Engl J Med 2007; 357: Heusch G, Kleinbongard P, Böse D et al. Coronary microembolization: from bedside to bench and back to bedside. Circulation 2009; 120: Windecker S, Kolh P, Alfonso F et al ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization: The Task Force on Myocardial Revascularization of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS)Developed with the special contribution of the European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI). Eur Heart J 2014; 35: The Clopidogrel in Unstable Angina to prevent Recurrent events Trial Investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med 2001; 345: Steinhubl SR, Berger PB, Mann JT 3rd et al. CREDO Investigators. Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation. Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneous coronary intervention: a randomized controlled trial. JAMA 2002; 288: Patti G, Colonna G, Pasceri V et al. Randomized trial of high loading dose of clopidogrel for reduction of periprocedural myocardial infarction in patients undergoing coronary intervention: results from the ARMYDA-2 (Antiplatelet Therapy for Reduction of Myocardial Damage During Angioplasty) study. Circulation 2005; 111: Patti G, Nusca A, Mangiacapra F et al. Point-of-care measurement of clopidogrel responsiveness predicts clinical outcome in patients undergoing percutaneous coronary intervention results of the ARMYDA-PRO (Antiplatelet therapy for Reduction of MYocardial Damage during Angioplasty-Platelet Reactivity Predicts Outcome) study. J Am Coll Cardiol 2008; 52: Brar SS, ten Berg J, Marcucci R et al. Impact of platelet reactivity on clinical outcomes after percutaneous coronary intervention. A collaborative meta-analysis of individual participant data. J Am Coll Cardiol 2011; 58: Brandt JT, Payne CD, Wiviott SD et al. A comparison of prasugrel and clopidogrel loading doses on platelet function: magnitude of platelet inhibition is related to active metabolite formation. Am Heart J 2007; 153: 66.e Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH et al; TRITON-TIMI 38 Investigators. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2007; 357: Wilcox R, Iqbal K, Costigan TM et al. An analysis of TRITON-TIMI 38, based on the 12 month recommended length of therapy in the European label for prasugrel. Curr Med Res Opin 2014; 30: Wiviott SD, Braunwald E, Angiolillo DJ et al. Greater Clinical Benefit of More Intensive Oral Antiplatelet Therapy With Prasugrel in Patients With Diabetes Mellitus in the Trial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition With Prasugrel Thrombolysis in Myocardial Infarction 38. Circulation 2008; 118: Montalescot G, Wiviott SD, Braunwald E, et al. Prasugrel compared with clopidogrel in patients undergoing percutaneous coronary intervention for ST-elevation myocardial infarction (TRITON-TIMI 38): double-blind, randomised controlled trial. Lancet 2009; 373: Murphy SA, Antman EM, Wiviott SD, et al.; TRITON-TIMI 38 Investigators. Reduction in recurrent cardiovascular events with prasugrel compared with clopidogrel in patients with acute coronary syndromes from the TRITON-TIMI 38 trial. Eur Heart J 2008; 29: Roe M, Armstrong P, Fox K et al; TRIL- OGY ACS Investigators. Prasugrel versus clopidogrel for acute coronary syndromes without revascularization. N Engl J Med 2012; 367: Gurbel PA, Bliden KP, Butler K et al. Randomized double-blind assessment of the ONSET and OFFSET of the antiplatelet effects of ticagrelor versus clopidogrel in patients with stable coronary artery disease: the ONSET/OFFSET study. Circulation 2009; 120: Wallentin L, Becker R, Budaj A et al for the PLATO Investigators. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2009; 361: Bellemain-Appaix A, O Connor SA, Silvain J et al; ACTION Group. Association of clopidogrel pretreatment with mortality, cardiovascular events, and major bleeding among patients undergoing percutaneous coronary intervention: a systematic review and meta-analysis. JAMA 2012; 308: Montalescot G, Bolognese L, Dudek D et al; ACCOAST Investigators. Pretreatment with prasugrel in non-st-segment elevation acute coronary syndromes. N Engl J Med 2013; 369: Task Force for the Management of Acute Coronary Syndromes in Patients Presenting without Persistent ST-Segment Elevation of the European Society of Cardiology (ESC) ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. Eur Heart J 2016; 37: De Luca L, Capranzano P, Parodi G, Patti G. Switching of Platelet P2Y12 Receptor Inhibitors in Patients with Acute Coronary Syndromes Undergoing Percutaneous Coronary Intervention: Review of the Literature and Practical Considerations. Am Heart J 2016 (in press). 22. Rollini F, Franchi F, Angiolillo DJ. Switching P2Y12-receptor inhibitors in patients with coronary artery disease. Nat Rev Cardiol 2016; 13: Patti G, Ricottini E, De Luca L et al. Safety and Efficacy of Switching from Clopidogrel to Prasugrel in Patients Undergoing Percutaneous Coronary Intervention. A Study-level Meta-analysis from 15 Studies. J Cardiov Pharm 2016 (in press). 10