Vareniclina tartrato nella disassuefazione da fumo di tabacco

Vareniclina tartrato nella disassuefazione da fumo di tabacco Profilo farmacologico e clinico

2007 by Sentrix Global Health Communications Piazzale Türr 5 20149 Milano Tutti i diritti sono riservati. Nessuna parte può essere riprodotta in alcun modo senza autorizzazione scritta dell Editore. Progetto grafico e cura editoriale: Sentrix Global Health Communications Piazzale Türr 5 20149 Milano

Vareniclina tartrato nella disassuefazione da fumo di tabacco Profilo farmacologico e clinico

SIGLE USATE NEL TESTO 95% IC Intervallo di confidenza al 95% AUC BMI BPCO bid Area sottesa alla curva delle concentrazioni plasmatiche Body Mass Index (indice di massa corporea) BroncoPneumopatia Cronica Ostruttiva bis in die CHO/HGPRT Chinese hamster ovary cell/hypoxanthine-guanine phosphoribosyl-transferase C max CO COHb CYP EC 50 ETS ISS Ki LILT MAO mceq MMG MNWS NRT Concentrazione plasmatica massima Monossido di carbonio Carbossiemoglobina Citocromo p450 Concentrazione Effettiva mediana Environmental Tobacco Smoke (fumo passivo) Istituto Superiore di Sanità Costante di inibizione Lega Italiana per la Lotta Contro i Tumori MonoAmino Ossidasi The modified Cigarette Evaluation Questionnaire Medico di Medicina Generale Minnesota Nicotine Withdrawal Scale Nicotine Replacement Therapy (terapia sostitutiva con nicotina) OCT2 Organic cation transporter 2 (trasportatore cationico organico 2) OMS OSSFAD QSU-brief RCT SIDS SR T 1/2 T max uid Vd VTA Organizzazione Mondiale della Sanità Osservatorio Fumo, Alcol e Droga The Brief Questionnaire of Smoking Urge Randomised Clinical Trial (studio clinico randomizzato) Sudden Infant Death Syndrome (morte improvvisa del lattante) Slow Release (rilascio controllato) Emivita plasmatica Tempo alla massima concentrazione plasmatica unum in die Volume apparente di distribuzione Ventral Tegmental Area (area ventrale-tegmentale)

indice 1. DATI EPIDEMIOLOGICI 7 2. I DANNI DA FUMO 2.1 Fumo e malattie cardiovascolari 9 10 2.2 Fumo e neoplasie 10 2.3 Fumo e malattie respiratorie 10 2.4 Fumo e apparato gastro-intestinale 10 2.5 Fumo e gravidanza 10 2.6 Fumo nelle donne: effetti aggiuntivi 10 2.7 Fumo passivo 11 3. LE LINEE GUIDA OSSFAD-ISS 3.1 L intervento clinico minimo 13 13 3.1.1 Ask: chiedere se fuma 14 3.1.2 Advice: raccomandare di smettere 14 3.1.3 Assess: identificare i fumatori motivati a smettere 15 3.1.4 Assist: aiutare a smettere 15 3.1.5 Arrange: pianificare il follow-up 15 4. DIPENDENZA DAL FUMO DI TABACCO 4.1 La gratificazione derivante dal fumo 17 17 4.2 I recettori neuronali per la nicotina 18 4.3 Stimolazione nicotinica dei recettori α 4 β 2 e dipendenza 18 5. TERAPIA 5.1 Terapie non farmacologiche 21 21 5.2 Terapie farmacologiche 21 5.2.1 Terapia sostitutiva con nicotina 22 5.2.2 Bupropione 23 5.2.3 Altre terapie 23 5.2.4 Problemi aperti nella farmacoterapia della disassuefazione dal fumo 24 6. VARENICLINA. PROFILO FARMACOLOGICO E CLINICO 6.1 Chimica 25 25 6.2 Meccanismo d azione 26 6.2.1 Affinità e selettività per i recettori nicotinici centrali α 4 β 2 26 6.2.2 Agonismo parziale per i recettori nicotinici α 4 β 2 : evidenze sperimentali 26 6.2.3 Effetti sulla dipendenza da nicotina 30 6.3 Parametri farmacocinetici 30 6.3.1 Assorbimento e distribuzione 30 6.3.2 Metabolismo ed eliminazione 30 6.3.3 Farmacocinetica in popolazioni particolari di pazienti 32 6.3.4 Potenziali interazioni farmacologiche 32 6.4 Dati di tossicologia 33 6.5 Studi clinici 33 6.5.1 Studi di dose-finding 33 6.5.2 Studi comparativi 36 6.5.3 Prevenzione delle ricadute dopo terapia d attacco 42 6.6 Tollerabilità 44 6.7 Modalità di trattamento 47 7. META-ANALISI DEGLI STUDI CLINICI CON VARENICLINA O CON ALTRE OPZIONI FARMACOLOGICHE 8. BIBLIOGRAFIA 49 51 5

1. DATI EPIDEMIOLOGICI Si stima che nel mondo i fumatori siano oltre 1,25 miliardi 1, mentre, in Italia, il loro numero supera abbondantemente i 12 milioni di soggetti (Figura 1) 2. I dati provengono da una rilevazione statistica DOXA, condotta per conto dell Istituto Superiore di Sanità (ISS) in collaborazione con l Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri e la Lega Italiana per la Lotta Contro i Tumori (LILT), nel periodo marzo-aprile 2006. La ricerca ha interessato complessivamente 147 comuni in tutte le regioni italiane; il campione statistico era rappresentato da 3.039 adulti (età 15 anni) di ambo i sessi, rappresentativi della popolazione generale. I dati statistici sono stati quindi proiettati riferendosi alla popolazione generale italiana residente al 1 gennaio 2005 2. 35 30 25 28,9 milioni 57,6% Figura 1. Fumatori in Italia. Rilevazione statistica DOXA-ISS Ist. Mario Negri-LILT su un campione di 3.090 adulti, rappresentativi della popolazione Italiana 2. 20 17,5 Milioni 15 10 5 12,2 milioni 24,3% 5,3 9,1 milioni 18,1% 3,3 11,4 0 6,9 Fumatori 5,8 Ex fumatori Non fumatori Maschi Femmine Analizzando il dato di prevalenza di abitudine al fumo nella popolazione italiana negli ultimi 50 anni, secondo le indagini DOXA condotte tra il 1957 e il 2006 è possibile osservare un trend generale di decremento con differenze sostanziali tra i due sessi. Tra la popolazione maschile, infatti, la prevalenza si riduce progressivamente in modo più marcato rispetto al dato generale. Tra la popolazione femminile, invece, si è registrato, nel tempo, un sensibile incremento con picchi di prevalenza nei primi anni 90 seguiti da una sostanziale stabilizzazione a valori superiori al 20% (Figura 2) 2. Relativamente all abitudine al fumo in relazione all età, mentre tra le persone anziane (oltre i 65 anni) e tra i giovani adulti (25-44 anni) si registra complessivamente un trend in decremento, tra i soggetti più giovani (15-24 anni) vi è una tendenza all incremento sia tra i maschi (+2,8 punti percentuali nel 2006 rispetto al 2005) sia tra le femmine (+5,2 punti percentuali nel 2006 rispetto al 2005) 2. Tra gli adulti in età matura (45-64 anni), invece, il trend è stazionario o in lieve decremento 2. 7

1. DATI EPIDEMIOLOGICI Figura 2. Fumatori in Italia. Rilevazioni statistiche DOXA dal 1957 al 2006 2. 70 60 65,0 60,0 50 53,2 % 40 30 20 35,4 32,9 34,0 25,9 38,3 32,0 34,8 28,9 23,6 28,6 24,3 20,3 10 16,3 0 6,2 7,7 1956 1958 1960 1962 1964 1966 1968 1970 1972 1974 1976 1978 1980 1982 1984 1986 1988 1990 1992 1994 1996 1998 2000 2002 2004 2006 2008 Anni Maschi Femmine Totale 8

2. i danni da fumo I danni attribuibili al tabacco (fumato, masticato o annusato) derivano sia dalle molteplici sostanze tossiche in esso contenute o prodottesi con il processo della combustione (monossido di carbonio, benzene e altri idrocarburi aromatici, formaldeide, acetone, ammoniaca, metalli pesanti), sia dalla nicotina, alcaloide principalmente responsabile della dipendenza (fisica e psicologica) che si manifesta con entità paragonabile a quella di altre sostanze a forte rischio di abuso (eroina, cocaina) 3. L abitudine al fumo, ma anche l esposizione passiva allo stesso, si associa a diversi tipi di neoplasie (principalmente al polmone e alla vescica urinaria), a patologie respiratorie (BPCO, enfisema), cardiovascolari, e a un aumento dei decessi prenatali, peri-natali e prematuri. Si stima che a livello mondiale, nel 2000, si siano registrati 4,8 milioni di morti premature dovute al fumo di tabacco, di cui la metà nei Paesi industrializzati, dove rappresenta la prima causa di morte prevenibile, e l altra metà nei Paesi in via di sviluppo; a livello mondiale è il 4 fattore di rischio di malattia 1,3. In Italia le morti correlabili al fumo sono 85.000 all anno di cui il 25% nella fascia d età 35-64 anni 2,4. In media, un individuo che fuma per tutta la vita ha il 50% di probabilità di morire per una patologia tabacco-correlata; il decesso presenta un picco di prevalenza nell età compresa tra i 45 e i 54 anni. Il danno sanitario imputabile al fumo, inoltre, incide anche sul versante economico; in Italia i soli costi ospedalieri rappresentano l 8% della spesa sanitaria totale, lo 0,47% del Prodotto Interno Lordo (PIL), cui sono da aggiungere i costi delle cure domiciliari e quelli derivanti dalle giornate lavorative perse 3. Un confronto tra il numero di decessi correlati all abitudine al fumo e quelli dovuti ad altre cause accidentali o voluttuarie è riportato nella Figura 3 3. L abolizione dell abitudine al fumo è il provvedimento singolo più efficace tra le modificazioni dello stile di vita per la prevenzione delle malattie cardiovascolari e non cardiovascolari, incluso l ictus e la malattia coronarica; coloro che smettono di fumare prima della mezza età presentano un aspettativa di vita che risulta comparabile a quella di coloro che non hanno mai fumato 5. 500.000 450.000 400.000 350.000 300.000 250.000 200.000 150.000 Numero di decessi/anno 430.000 Figura 3. Morti annuali per fumo paragonate a una serie di altre cause negli Stati Uniti 3. 100.000 81.000 50.000 0 17.000 41.000 AIDS Alcol Incidenti stradali 19.000 Omicidi 14.000 Droga 30.000 Suicidi Fumo 9

2. I danni da fumo 2.1 FUMO E MALATTIE CARDIOVASCOLARI Le principali malattie cardiovascolari associate all abitudine al fumo sono la cardiopatia ischemica, responsabile del 50% circa di tutte le morti cardiovascolari, l ictus, le vasculopatie e l aneurisma dell aorta addominale; anche la morte cardiaca improvvisa vede nell abitudine al fumo uno dei principali fattori di rischio. Il fumo, inducendo la formazione di placche aterosclerotiche, è responsabile, per azione progressiva a livello dei vasi degli arti inferiori, di claudicatio intermittens, fino alla gangrena, che può determinare l amputazione dell arto 3. 2.2 FUMO E NEOPLASIE Oltre a neoplasie a livello delle vie respiratorie (polmone in primis, ma anche cavo orale, faringe e laringe) il fumo sostiene processi tumorali a livello esofageo, pancreatico, renale, vescicale, della cervice uterina, del colon. Anche alcune forme di leucemia sono provocate dal fumo. Circa un terzo dei decessi correlabili al fumo, in Italia, è determinato da patologia oncologica 3. 2.3 FUMO E MALATTIE RESPIRATORIE Il fumo è la causa principale di broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) e di enfisema polmonare e rende minoritarie le casistiche in cui tali patologie riconoscono una causa ambientale (inquinamento) o lavorativa. La BPCO, patologia progressiva e altamente invalidante, associandosi all effetto negativo del fumo sul sistema immunitario, nelle sue periodiche riacutizzazioni, rappresenta anche un elemento maggiore di emergenza infettivologica 3. 2.4 FUMO E APPARATO GASTRO-INTESTINALE L abitudine al fumo correla positivamente con l insorgenza di ulcera peptica, che risulta di più difficile guarigione nel fumatore. Correlazione diretta con il fumo è stata evidenziata anche per le riacutizzazioni in soggetti affetti da Morbo di Crohn 3. 2.5 FUMO E GRAVIDANZA Il fumo incide negativamente sullo sviluppo corporeo del nascituro; indagini approfondite hanno appurato che il peso del bambino alla nascita è inversamente proporzionale alla quantità di sigarette fumate dalla madre in corso di gravidanza. Il fumare in gravidanza rappresenta un fattore di rischio per natalità prematura, per trattamento intensivo perinatale e per decesso perinatale. Inoltre, nelle fumatrici è maggiore il rischio di abortività spontanea e nel neonato quello di morte improvvisa [SIDS (Sudden Infant Death Syndrome)] 3. 2.6 FUMO NELLE DONNE: EFFETTI AGGIUNTIVI Oltre al già accennato cancro della cervice uterina associato al fumo, la menopausa precoce, con gli aumenti di rischio cardiovascolare associati, e la fertilità ridotta descrivono peculiari effetti esercitati dal fumo di tabacco nella donna. Inoltre, l associazione tra fumo e uso di contraccettivi aumenta il rischio di morbilità cardiovascolare 3. 10

2.7 FUMO PASSIVO Per fumo passivo o ETS (Environmental Tobacco Smoke) si intende la miscela costituita dal fumo esalato dal fumatore e da quello rilasciato dalla sigaretta durante la combustione. Da un punto di vista tossicologico è classificato come cancerogeno di gruppo 1 (sostanze con effetti cancerogeni sull uomo per le quali esistono prove sufficienti per stabilire un nesso causale tra l esposizione e lo sviluppo di neoplasia). Oltre all azione cancerogena del fumo passivo, si è documentata la correlazione con l aumento di mortalità sia nell ambiente di lavoro sia in ambito domestico. Il fumo passivo, inoltre, sostiene disturbi di tipo respiratorio (tosse, ipersecrezione bronchiale, dispnea) e aumenta il rischio di malattie cardiache di tipo ischemico 3. 11

La cessazione dell abitudine al fumo è un comportamento efficace che incide in maniera molto favorevole sulla riduzione della mortalità fumo-correlata nel medio termine; infatti, con una riduzione del 50% nel numero dei fumatori si potrebbero evitare, nel mondo, dai 20 ai 30 milioni di morti premature in una proiezione a 25 anni e circa 150 milioni a 50 anni 6. I Medici di Medicina Generale, gli Specialisti e gli operatori sanitari hanno l opportunità di poter incidere positivamente sulla riduzione del tasso di fumatori e su morbilità, mortalità e costi economici associati all abitudine al fumo. In letteratura, infatti, è ampiamente dimostrato che il consiglio del Medico curante incrementa il numero di fumatori che mettono in atto seri tentativi di smettere, il primo passo di un percorso che conduce alla disassuefazione. L autorevole consiglio del Medico viene inoltre rafforzato in termini persuasivi da altri fattori socio-culturali radicati nella attuale realtà nazionale: consapevolezza nella popolazione dei danni da fumo; alta percentuale di fumatori che vogliono smettere; supporto specialistico di centri di disassuefazione; disponibilità di trattamenti efficaci 6,7. Sulla base di queste premesse l Osservatorio Fumo, Alcol e Droga (OSSFAD) dell Istituto Superiore di Sanità (ISS) ha coordinato il lavoro di un gruppo multidisciplinare che, sulla base di una revisione sistematica della letteratura scientifica, ha elaborato un documento nazionale di linee guida cliniche per la cessazione dell abitudine al fumo aventi l obiettivo di promuovere la cessazione dell abitudine al fumo nella popolazione italiana, obiettivo che vede nell intervento dei Medici in generale e dei MMG in particolare, la sua attuazione. Lo strumento di intervento si basa su brevi interventi colloquiali (intervento clinico minimo) rivolti agli assistiti nel corso della normale attività ambulatoriale 6. 3. Le Linee Guida OSSFAD-ISS 3.1 L INTERVENTO CLINICO MINIMO L intervento clinico minimo, di comprovata efficacia e raccomandato anche dalle principali linee guida prodotte da organismi nazionali di diversi Paesi europei ed extraeuropei è conosciuto con la sigla 5A: Ask, Advice, Assess, Assist, Arrange (Figura 4) 6,7. Tale intervento è di grande applicabilità pratica in quanto richiede solo pochi minuti nel corso di una qualunque visita ambulatoriale. ASK Chiedere se fuma ADVICE Raccomandare di smettere ASSESS Identificare i fumatori motivati a smettere Figura 4. Diagramma di flusso dell intervento clinico minimo 5A da applicare durante una qualsiasi visita medica. Ricaduta Motivato ASSIST Aiutare a smettere Non motivato Fornire consigli per promuovere motivazione ARRANGE Pianificare follow-up 13

3. Le Linee Guida OSSFAD-ISS 3.1.1 Ask: chiedere se fuma Nel primo step è previsto di chiedere a tutti i soggetti che si presentano in ambulatorio, indipendentemente dall età e dal motivo della visita, se sono fumatori registrandone la condizione (Sì, No, Ex) tra i dati paziente. In particolare ai fumatori e a coloro che hanno smesso da meno di 1 anno la domanda andrebbe posta a ogni visita. Nei fumatori, un approfondimento utile per testare il grado di dipendenza da nicotina (lieve, media, forte, molto forte) prevede la somministrazione del test di Fagerström, intervista strutturata di 6 domande di semplice interpretazione (Figura 5) 6. Figura 5. Test di Fagerström per rilevare il grado di dipendenza dalla nicotina. Domande risposte Punti 1. Dopo quanto tempo dal risveglio Entro 5 minuti 3 accende la prima sigaretta? Entro 6-30 minuti 2 Entro 31-60 minuti 1 Dopo 60 minuti 0 2. Fa fatica a non fumare in luoghi in cui Sì 1 è proibito (cinema, chiesa, mezzi pubblici, etc.)? No 0 3. A quale sigaretta le costa di più rinunciare? La prima del mattino 1 Tutte le altre 0 4. Quante sigarette fuma al giorno? 10 o meno 0 11-20 1 21-30 2 31 o più 3 5. Fuma più frequentemente durante la prima ora Sì 1 dal risveglio che durante il resto del giorno? No 0 6. Fuma anche quando è cosi malato Sì 1 da passare a letto la maggior parte del giorno? No 0 Un punteggio da 0 a 2 indica lieve dipendenza, 3 o 4 media dipendenza, 5 o 6 forte dipendenza, da 7 a 10 dipendenza molto forte 3.1.2 Advice: raccomandare di smettere La base della comunicazione per questo secondo step è la motivazione. L approccio, quindi deve mettere in evidenza gli aspetti positivi piuttosto che quelli negativi o colpevolizzanti sottolineando il vantaggio rappresentato dall uscire da uno stato di dipendenza (la rinuncia al fumo non fa perdere qualcosa ma fa acquistare libertà). In questa fase andrà posto maggior impegno in termini temporali in quei soggetti in cui il fumo ha già compromesso significativamente lo stato di salute (es. cardiopatici, bronchitici cronici) o in cui sono associati altri fattori di rischio (es. ipertensione, diabete, dislipidemia, ecc.) 6. L advice deve seguire tre fasi sequenziali: 1. stabilire un alleanza con il paziente; 2. discutere gli aspetti di prevenzione delle malattie legate al fumo; 3. illustrare i vantaggi addizionali (estetici, economici, affettivi) 6. 14

3.1.3 Assess: identificare i fumatori motivati a smettere Una volta accertato che il soggetto è motivato a smettere, andranno forniti subito i consigli comportamentali utili; andrà anche fissato un appuntamento a breve termine (entro due settimane) specifico per il percorso di disassuefazione (Assist) 6. 3.1.4 Assist: aiutare a smettere In questa fase viene concordata una strategia per smettere di fumare in termini temporali (possibilmente entro 2 settimane). Il medico, che può far sottoscrivere l impegno al paziente per dare maggior forza persuasiva all atto, dovrà insegnare a riconoscere e a dominare i sintomi da astinenza e il craving (desiderio impellente di fumare) e prescrivere il supporto farmacologico facilitante la disassuefazione. Nei casi in cui sia indicato un intervento più intenso (forti fumatori con elevato grado di dipendenza da nicotina) è proponibile anche la terapia cognitivo-comportamentale o il counselling professionale individuale 6. 3.1.5 Arrange: pianificare il follow-up Stante l elevato tasso di ricadute che caratterizza il percorso della disassuefazione, il follow-up ha importanza primaria nella definizione del successo clinico. I contatti con il paziente andrebbero presi entro la prima settimana dalla data concordata per la cessazione, possibilmente il giorno stesso, quindi entro la scadenza del primo mese, e, infine, a intervalli regolari fino a un anno dalla cessazione. Durante questi contatti, anche solo telefonici, si dovranno richiedere informazioni sulla situazione, e si dovranno fare i complimenti per i risultati ottenuti. Verranno rafforzate le positività associate alla cessazione del fumo (migliorata capacità respiratoria, miglior tolleranza allo sforzo, riduzione della tosse, ecc.) e si valuterà l adesione del paziente alla terapia farmacologica e/o comportamentale prescritta 6. Gestione delle ricadute In caso di ricadute, è fondamentale sia il valutare la disponibilità del soggetto a intraprendere un altro tentativo di smettere sia lo stimolare l adozione di tale comportamento 6. L abitudine al fumo è una malattia cronica, e la sua storia naturale prevede periodi di remissione e possibili recidive. La recidiva, quindi, non va intesa né vissuta come un fallimento (del medico o del paziente) e va invece trattata, come tutte le riacutizzazioni, con una terapia maggiormente intensa. Sul piano psicologico, il medico fornirà sostegno e incoraggiamento, evitando di colpevolizzare il soggetto. Con il paziente cercherà di individuare le cause responsabili del fallimento: stress, aumento di peso, ansia, depressione, riduzione della motivazione, fattori sociali. Per continuare a mantenere elevato il livello di motivazione andranno sottolineati i successi parziali ottenuti e sarà spiegato come ogni tentativo, conferendo nuove esperienze e conoscenze, avvicini al successo. In ogni caso, se il grado di priorità della disassuefazione è elevato, se il soggetto è motivato o se il medico ne ravvisi la necessità, è possibile indirizzare il soggetto verso un centro specializzato 6. 15

Anche se molti soggetti dediti al fumo di tabacco desiderano poter smettere di fumare, (oltre il 40% dei fumatori dichiara di aver tentato di smettere una o più volte) solo percentuali molto basse, senza alcun aiuto esterno, raggiungono l obiettivo, il 3% circa; anche con il ricorso a supporti terapeutici specifici, (farmacologici e/o comportamentali) si raggiunge il successo, a un follow-up temporale di 6 mesi, solo nel 14-49% dei casi 8,9. Alla base dei dati su esposti vi è il meccanismo della dipendenza, fenomeno che vede la nicotina quale maggiore, anche se non unico, responsabile. Infatti, oltre agli effetti neurobiologici esercitati dalla nicotina e alla crisi di astinenza associata alla sua sospensione, vengono invocati fenomeni psicologici (aspettativa di azioni piacevoli a ogni boccata), comportamentali (ruoli sociali, modelli comportamentali) e sociali (gruppo) che condizionano l abitudine al fumo 10. Secondo l OMS, in accordo con molte altre istituzioni scientifiche internazionali, la dipendenza da nicotina viene definita in base a tre criteri: 1. tentativo fallito di smettere di fumare; 2. difficoltà nel controllare l uso di tabacco; 3. comparsa di sintomi d astinenza alla sospensione 11. I sintomi d astinenza comprendono umore depresso, insonnia, irritabilità, ansia, difficoltà di concentrazione, irrequietezza, aumento dell appetito e craving (desiderio impellente di fumare). 4. dipendenza dal fumo di tabacco 4.1 LA GRATIFICAZIONE DERIVANTE DAL FUMO Il fumo di tabacco determina modifiche dell umore, dell attenzione e dell emotività. A una riduzione dell ansia e della tensione si associa un miglioramento percepito del senso di energia e vigore, dello stato di allerta e di attenzione, della capacità di concentrazione e dell attività psicomotoria. Si riduce anche il senso di fame. Pertanto l associazione tra la rimozione di uno stato di malessere e il rafforzamento di uno stato di benessere divengono il rinforzo comportamentale alla base del comportamento compulsivo dell atto di fumare 10. Alla base di questi effetti vi è la nicotina, alcaloide contenuto nel tabacco (Figura 6) che, per caratteristiche intrinseche unite all assunzione per via inalatoria, raggiunge le aree cerebrali pochi secondi dopo l aspirazione, creando contingenza tra l atto (la boccata di fumo) e l effetto (piacere), elemento fondamentale per lo stabilirsi di un comportamento compulsivo d abuso 9,10. N Figura 6. Tavola botanica della pianta del tabacco (Nicotiana tabacum) e formula di struttura del principale alcaloide del tabacco, la nicotina o 3-[2-(N-metilpirrolidinil) piridina]. N CH 3 17

4. dipendenza dal fumo di tabacco 4.2 I RECETTORI NEURONALI PER LA NICOTINA La nicotina esercita i propri effetti legandosi a un sottotipo di recettori colinergici, i recettori nicotinici, espressi in numerose regioni del sistema nervoso centrale e periferico. La loro stimolazione a opera del neurotrasmettitore endogeno acetilcolina o dell agonista nicotina influenza numerose funzioni psico-fisiologiche 9-12. I recettori nicotinici sono costituiti da cinque subunità polipeptidiche che delimitano un canale ionico (per i cationi Na +, K + e Ca ++ ). A oggi sono stati identificati 17 geni che codificano per altrettante subunità polipeptidiche (α 1 -α 10 ; β 1 -β 4 ; γ; δ; ε) 1,9. Il recettore nicotinico cerebrale costituito da due subunità α 4 e tre subunità β 2 (recettore nicotinico α 4 β 2 ) rappresenta un sito di legame ad alta affinità per i colinomimetici (Figura 7). Recettore nicotinico a 4 b 2 Figura 7. Struttura del recettore colinergico nicotinico α 4 β 2 11. b 2 Canale ionico a 4 b 2 b 2 a 4 Membrana cellulare L associazione tra questo tipo di recettore e la dipendenza da nicotina è stata dimostrata sperimentalmente. La deprivazione delle subunità β 2 determina la scomparsa della dipendenza da nicotina mentre la stimolazione delle subunità α 4 rafforza la dipendenza stessa 11. Il recettore α 4 β 2, inoltre, è altamente sensibile alla stimolazione nicotinica in quanto il 50% della sua attivazione massimale (EC 50 ) si ottiene con dosi molto modeste dell alcaloide (0,1-1,0 μmol) 11. Il recettore nicotinico può trovarsi in stato di riposo (canale ionico chiuso); il legame con un agonista (acetilcolina o nicotina) ne determina l attivazione: per qualche millisecondo il canale si apre e consente l ingresso nel neurone di ioni sodio, potassio e calcio che, localmente, producono depolarizzazione. Dopo questo evento il recettore entra nella fase di desensibilizzazione; il canale ionico è chiuso ma il recettore è refrattario all azione dell agonista 9-11. 18 4.3 STIMOLAZIONE NICOTINICA DEI RECETTORI α 4 β 2 E DIPENDENZA Una concentrazione particolarmente elevata di recettori nicotinici α 4 β 2 è presente a livello dell area ventrale-tegmentale (VTA) sulla membrana cellulare di neuroni dopaminergici che proiettano al nucleus accumbens (circuito del piacere) e alla corteccia prefrontale.

Quando la nicotina stimola i recettori colinergici α 4 β 2 a livello di VTA, si determina liberazione di dopamina a valle con conseguente innesto dei fenomeni neuropsicologici di tipo edonistico e di benessere che sostengono la dipendenza (Figura 8). Rilascio di dopamina Corteccia prefrontale Stimolo nicotinico recettori a 4 b 2 Figura 8. Diagramma semplificato dell encefalo con indicazione dei siti anatomici VTA (area ventrale-tegmentale), nucleus accumbens e corteccia prefrontale ed effetti della stimolazione nicotinica dei recettori α 4 β 2 11. Nucleus accumbens Area ventraletegmentale (VTA) L aumento locale di dopamina, infatti, è correlato a un effetto euforizzante e a una sensazione di piacere; ciò determina l instaurarsi del rinforzo comportamentale, quel meccanismo che induce l uomo e gli animali da esperimento ad autosomministrarsi le sostanze d abuso 9,10. Se quanto fin qui descritto è valido per la somministrazione in acuto di nicotina, con la somministrazione in cronico vi sono altre variabili da considerare. La continua assunzione di nicotina determina dapprima desensibilizzazione recettoriale e quindi sviluppo di tolleranza; tuttavia la desensibilizzazione determina un aumento della densità recettoriale a livello di VTA. Allorché nel fumatore che si trova in una condizione di iperespressione recettoriale vengono a ridursi le quantità di nicotina a livello cerebrale, i recettori espressi a livello di membrana escono dallo stato desensibilizzato con conseguente ipereccitabilità dei processi colinergici controllati dai recettori nicotinici. Questa ipereccitabilità potrebbe spiegare il nervosismo e la tensione che spingono il fumatore a consumare l ulteriore sigaretta (craving) 9,10,13. Studi recenti sulla dipendenza sono in corso per evidenziare la possibilità che altre componenti del fumo di tabacco, diverse dalla nicotina, siano coinvolte nell abitudine al fumo 8,14. Questo indica la complessità del fenomeno della dipendenza da nicotina che si dovrebbe più propriamente definire dipendenza da tabacco. È ormai noto che il tabacco contiene inibitori reversibili e irreversibili delle MAO, enzimi responsabili della metabolizzazione della dopamina, che contribuiscono così, sinergicamente con la nicotina, ad aumentare le concentrazioni di dopamina cerebrale 14. 19

5. terapia Per curare la dipendenza e giungere quindi all obbiettivo di abolire l abitudine al fumo, è necessario un intervento medico ben strutturato, al pari di ogni altra patologia. Data la cronicità della dipendenza da fumo di sigaretta e la tendenza alla recidiva, spesso l intervento medico necessita di essere ripetuto più volte, con intensità crescente. I cardini della terapia per la disassuefazione dal fumo poggiano su interventi non farmacologici e farmacologici. In alcuni casi il fumatore decide di smettere da solo, senza ricorrere all assistenza del medico. Il tasso di successo in questi casi è molto basso in quanto il percorso è minato da una serie di problemi che potrebbero indurre il fumatore a riprendere a fumare. Innanzitutto, poche ore dopo l ultima sigaretta iniziano a manifestarsi i sintomi da sospensione che raggiungono la massima intensità nella prima settimana. La maggior parte dei sintomi affettivi tende a regredire e a risolversi entro 3-4 settimane, ma l aumento dell appetito con conseguente incremento ponderale persiste per molti mesi. Altro aspetto che persiste per molti mesi e che si manifesta in forme di intensità elevata è il craving. Tale fenomeno decreta spesso il fallimento della disassuefazione con recidiva. 5.1 TERAPIE NON FARMACOLOGICHE Il ruolo del Medico è fondamentale nella identificazione del fumatore, nella sua valutazione, nel follow-up e nell eventuale invio a un centro specializzato per la disassuefazione dal fumo. Studi randomizzati hanno dimostrato che il Medico è in grado, con il semplice consiglio professionale, di avere un impatto positivo sul comportamento del fumatore aumentando in questo modo il tasso di risposta. La meta-analisi di 16 studi controllati ha evidenziato come tale supporto psico-comportamentale sia in grado di aumentare del 2,5%, rispetto ai trattamenti standard, il tasso di risposta, Se tale approccio di minima viene rafforzato da un aumento della frequenza del consiglio medico con visite di follow-up il tasso di risposta tende ad aumentare ancora 15. Trattamenti non farmacologici più strutturati prevedono il ricorso a terapia cognitivocomportamentale o a counselling professionale individuale. Gli interventi maggiormente efficaci si sono dimostrati quelli in grado di: 1. fornire indicazioni pratiche di comportamento per risolvere problemi e gestire situazioni di difficoltà; 2. fornire supporto sociale come parte del trattamento; 3. aiutare a ottenere supporto sociale al di fuori del trattamento 6,15. Nella terapia di gruppo, alle strategie comportamentali si aggiunge la condivisione dei problemi e delle motivazioni con altri fumatori. Inoltre, la presenza di ex fumatori può fornire un rinforzo positivo 6. Tali trattamenti condotti da psicologi, da medici o da altri operatori sanitari appositamente formati, vengono solitamente realizzati presso centri specializzati (centri anti-fumo) 15. 5.2 TERAPIE FARMACOLOGICHE Il supporto farmacologico alla cessazione del fumo sta acquisendo sempre maggiore importanza. L obiettivo della terapia è quello di controllare i segni e i sintomi dell astinenza da nicotina facilitando così il raggiungimento della disassuefazione. La terapia farmacologica si basa sulla terapia sostitutiva con nicotina (NRT), sull uso di bupropione, un farmaco ad attività antidepressiva in grado di controllare anche i sintomi di astinenza e, infine, sull uso di vareniclina, un principio attivo specifico in grado di agire sui recettori nicotinici α 4 β 2 15-18. 21

5. terapia 5.2.1 Terapia sostitutiva con nicotina La terapia sostitutiva con nicotina (NRT: Nicotine Replacement Therapy) riduce i sintomi di astinenza fornendo, attraverso una via di somministrazione alternativa, la quantità di nicotina assunta fumando abitualmente le sigarette 6,15-18. Inoltre è in grado di gratificare il soggetto sostenendo gli stessi effetti piacevoli sull umore e sull attenzione ricercati nel fumo di sigaretta, anche se con nessuna delle formulazioni attualmente disponibili si raggiungono i livelli di nicotina che si ottengono fumando 18. Durante la fase di NRT il soggetto dovrà mettere in atto strategie per gestire sia gli aspetti comportamentali sia le componenti psicologiche legati al fumo 15. I prodotti per attuare la NRT sono concedibili senza obbligo di prescrizione medica; quando consigliati verbalmente e gestiti interamente dal paziente determinano tassi di successo inferiori rispetto alla gestione medica (prescrizione su ricettario con indicazione di dosi, via e tempi di somministrazione) 6. In base alla cinetica di rilascio (Figura 9) le varie formulazioni presentano funzioni d uso diversificate con somministrazione al bisogno o, in alternativa, continuativa per una terapia di fondo 15. Figura 9. Concentrazioni plasmatiche di nicotina raggiunte con sigarette o con formulazioni diverse di nicotina 15. Concentrazioni plasmatiche di nicotina (ng/ml) 25 20 15 10 5 0 0 Sigarette Spray nasale Gomme, inalatori, compresse Cerotto 10 20 30 40 50 60 Tempo (minuti) 22 La condizione ideale per smettere di fumare è di assumere la terapia sostitutiva e non fumare; è possibile, tuttavia, la sospensione graduale che viene effettuata sostituendo nell arco della giornata una o più sigarette con le formulazioni di nicotina a rilascio immediato (compresse, gomme, inalatori) fino a giungere, nei tempi pianificati, alla cessazione completa 6. Le forme a rilascio prolungato (cerotto transdermico), invece, sono indicate per una terapia sostitutiva di fondo con abolizione completa delle sigarette 6,15-18. La durata media del trattamento è di circa 3 mesi. Negli studi clinici, il tasso di cessazione dell abitudine al fumo con NRT risultava 1,5-3 volte maggiore rispetto al placebo; una meta-analisi di 123 studi di confronto tra NRT e placebo o nessun trattamento ha quantificato in un 7% l incremento di effetto attribuibile a NRT 15. I principali effetti collaterali della NRT sono l irritazione e il bruciore delle mucose

orali ed esofagee (preparati per os e inhaler) o delle alte vie respiratorie (inhaler). I cerotti transdermici possono dare irritazione cutanea al sito di applicazione; nei forti fumatori l applicazione del cerotto per 16 ore può non coprire da crisi di astinenza al mattino. I cerotti da usare per 24 ore possono dare insonnia 16. Tuttavia, è difficile raggiungere i livelli di nicotina adeguati per ogni singolo paziente e talvolta si possono quindi raggiungere livelli di nicotina che determinano uno stato di tossicità acuta (dolori addominali, vertigini, cefalea, vomito, sincopi) 18. Inoltre, con la NRT vengono attivati anche i recettori nicotinici periferici che contribuiscono all insorgenza di effetti collaterali quali la nausea e la tachicardia 19. 5.2.2 Bupropione Il bupropione, farmaco sviluppato ed entrato nell uso clinico come antidepressivo, ha dimostrato in seguito di agire anche sul meccanismo biochimico della dipendenza da nicotina, che si traduce, in pratica, sia in una riduzione dei sintomi dovuti alla sindrome da astinenza sia in una attenuazione del craving 6,15. Il bupropione è un inibitore selettivo del reuptake delle catecolamine (noradrenalina e dopamina); l azione utile per la disassuefazione dal fumo, anche se non ancora provata, sarebbe dovuta alla riduzione del reuptake della dopamina a livello mesolimbico e al ridotto reuptake di noradrenalina a livello del locus coeruleus 15,18. Il farmaco, utilizzato per molti anni come antidepressivo, si è dimostrato attivo nella cessazione del fumo in soggetti fumatori non depressi e con differente grado di dipendenza dalla nicotina. Il livello di efficacia attribuibile a questo trattamento, rispetto a NRT o placebo, è del 10% e del 13,2% rispettivamente 15. Il bupropione, farmaco di prescrizione medica, è controindicato nei soggetti con epilessia o con anamnesi positiva per convulsioni 16-17. Altri disturbi psichiatrici che ne controindicano l uso sono la bulimia, l anoressia nervosa, così come un pregresso trauma cranico e la terapia con MAO inibitori 17. I principali effetti collaterali sono l insonnia, la secchezza delle fauci, la cefalea, i tremori, la nausea e l ansia 17. Cautela va utilizzata nei soggetti anziani, epatopatici e nefropatici, nei quali può essere necessario ridurre il dosaggio 6. 5.2.3 Altre terapie Nortriptilina La nortriptilina appartiene alla classe degli antidepressivi triciclici; inibisce il reuptake della noradrenalina e della serotonina. Si presume che agisca attraverso il suo meccanismo noradrenergico per ridurre i sintomi di astinenza, inoltre ha un effetto ansiolitico. La nortriptilina ha però molteplici effetti collaterali, soprattutto a livello cardiovascolare, e deve quindi essere somministrata con cautela nei soggetti con patologie cardiache e inoltre con patologie epatiche, epilessia e psicosi. La nortriptilina, pur avendo dati di trial clinici per la cessazione del fumo, è attualmente consigliata come terapia di seconda linea, comunque non è stata approvata dalla FDA per tale indicazione 18,20. Clonidina La clonidina è un alfa 2 agonista noradrenergico che riduce il rilascio di dopamina. Generalmente usata nel trattamento dell ipertensione, ma anche per la dipendenza da oppioidi e alcol, nel tabagismo migliora i sintomi di astinenza. Anche la clonidina possiede dati per la cessazione del fumo, ma gli eventi avversi quali l ipotensione ortostatica, la depressione e le vertigini limitano il suo uso 18,20. Vaccini nicotinici Determinano la formazione di anticorpi contro la nicotina, prevenendone quindi la penetrazione cerebrale. La nicotina plasmatica, in realtà, risulta diminuita più che 23

5. terapia completamente eliminata, pertanto i vaccini nicotinici potrebbero essere più utili nel trattamento delle ricadute. Gli studi nell uomo hanno evidenziato un ampia variabilità interindividuale: la risposta immunologica risulta infatti molto diversa nei soggetti studiati 18. 5.2.4 Problemi aperti nella farmacoterapia della disassuefazione dal fumo Per trattare la dipendenza da tabacco, una patologia medica cronica e ricorrente ad alta prevalenza e associata a livelli elevati di morbilità e mortalità, è necessario uno sforzo aggressivo in quanto l obiettivo è quello di conservare lo stato di salute 15. Allo stato attuale è possibile affermare che il tasso di successo nella disassuefazione dal fumo ottenibile con il solo trattamento non farmacologico è basso e che l associazione con terapia farmacologica migliora i risultati anche se, nel lungo periodo, restano ancora relativamente esigui i tassi di successo (Figura 10) 17. Figura 10. Tasso di risposta a 6 mesi per le diverse opzioni farmacologiche e non farmacologiche applicabili nella disassuefazione dal fumo 17. Percentuale pazienti 100 80 60 40 20 0 Minimal advice Counselling telefonico Materiale di auto-aiuto NRT cerotto NRT spray NRT inalazioni NRT losanghe NRT gomme Bupropione Valore minimo o medio Valore massimo È sentita l esigenza, pertanto, di nuove strategie di intervento, basate anche su farmaci di concezione più moderna e dotati di un più elevato profilo di efficacia 15. Ottenere il successo nel far smettere di fumare un soggetto ha un significato in termini sanitari e sociali di grandissimo rilievo in quanto vede il bilancio beneficio/ rischio/costo modificarsi in poco tempo verso la positività. 24

6. VARENICLINA. PROFILO FARMACOLOGICO E CLINICO Lo smettere di fumare determina benefici considerevoli sullo stato di salute indipendentemente dall età e dal sesso. Tuttavia, una volta raggiunto l obbiettivo, risulta piuttosto comune la ricaduta nell abitudine al fumo 11. La stimolazione dei recettori nicotinici cerebrali, infatti, particolarmente gli α 4 β 2 a livello dell area ventrale-tegmentale anteriore determina il rilascio di dopamina nel sistema mesolimbico con effetti globali di appagamento e gratificazione cui è difficile rinunciare. La sospensione del fumo, inoltre, provocando sintomatologia d astinenza e craving, è un forte segnale a favore della ripresa all uso di nicotina 11. A un anno dalla sospensione del fumo ottenuta con l impiego di svariate opzioni terapeutiche (NRT, bupropione, nortriptilina, clonidina), opzioni che di per sé danno tassi di successo abbastanza contenuti, circa l 80% dei casi riprende a fumare 11. Vareniclina, farmaco appositamente sviluppato per la disassuefazione dal fumo di sigaretta, apre un nuovo capitolo nella terapia della dipendenza da nicotina modificando in modo sensibile sia il tasso di successo raggiungibile in corso di terapia, sia il tasso di ricadute successive al trattamento 1. 6.1 CHIMICA Vareniclina, nella forma salificata (tartrato) rappresenta il principio attivo della specialità farmaceutica Champix (Pfizer) 21. La sua sintesi è da inserire all interno di un progetto di ricerca volto ad approfondire le caratteristiche del composto naturale (-) citisina, alcaloide contenuto in varie piante della famiglia delle leguminose, dotato di attività agonista parziale a livello dei recettori nicotinici α 4 β 2, ma di rischioso uso clinico dato l alto livello di tossicità intrinseca (Figura 11) 22,23. H N N H 2 + N Figura 11. Formula di struttura dell alcaloide naturale (-) citisina e di vareniclina 22. O N N (-) citisina vareniclina* * in forma di tartrato nella specialità Champix Vareniclina è definita chimicamente 7,8,9,10-tetraidro-6,10-metano-6H-pirazino[2,3-h][3]benzazepina. Si presenta sotto forma di polvere bianco-giallastra fortemente solubile in acqua. Il peso molecolare è di 361,35 Dalton e la formula bruta C 13 H 13 N 3 C 4 H 6 O 6 24. 25

6. VARENICLINA. PROFILO FARMACOLOGICO E CLINICO 6.2 MECCANISMO D AZIONE Vareniclina è un agonista parziale del recettore nicotinico dell acetilcolina α 4 β 2 1,22,23. Si definisce agonista parziale quella sostanza che, in funzione delle concentrazioni di neurotrasmettitore endogeno, è in grado di comportarsi sia come agonista (mimando l azione del neurotrasmettitore naturale) sia come antagonista (annullando l azione del neurotrasmettitore naturale). Inoltre, l azione agonista di un agonista parziale si caratterizza per un effetto ceiling (limitato) conferendo margini di tollerabilità e sicurezza vantaggiosi in ambito clinico 25. 6.2.1 Affinità e selettività per i recettori nicotinici centrali α 4 β 2 Gli studi di legame in vitro su preparati animali hanno dimostrato che vareniclina possiede la maggiore affinità di legame per i recettori nicotinici α 4 β 2 ; inferiore (almeno di 3 ordini di grandezza) è risultata essere l affinità per altri sottotipi recettoriali nicotinici. A fronte di valori di affinità (Ki) pari a 0,06 nmol/l, vareniclina possiede Ki di 240, 322 e 3.540 e nmol/l rispettivamente per i sottotipi recettoriali α 3 β 4, α 7 e α 1 βγδ. L affinità relativa, pertanto, risulta essere da 4.000 a 60.000 volte maggiore per il recettore α 4 β 2 rispetto agli altri sottotipi recettoriali. (Tabella I) 1,26. Tabella I. Affinità per sottotipi recettoriali nicotinici di vareniclina; studi in vitro su recettori animali 1. Sottotipo recettoriale Ki affinità relativa nicotinico centrale (nmol/l) [Ki rif. /Ki a4b2 ] a 4 b 2 0,06 1 a 3 b 4 240 4.000 a 7 322 >5.000 a 1 bgd 3.540 59.000 26 I dati su materiale di origine animale sono stati confermati con studi successivi in recettori cerebrali e in recettori clonati umani. I valori di Ki per il sottotipo recettoriale α 4 β 2 umano sono risultati pari a 0,11-0,17 nmol/l 26. L affinità di vareniclina per i recettori α 4 β 2 umani è di circa 20 volte maggiore rispetto a quella della nicotina; per quest ultima, infatti, il valore corrispondente di Ki è di 2,1 nmol/l 26. Ciò sta a significare che la contemporanea presenza delle due molecole a livello recettoriale a pari concentrazione vedrà formarsi preferenzialmente il legame vareniclina-recettore rispetto a quello nicotina-recettore. Vareniclina, inoltre, è selettiva per il recettore nicotinico α 4 β 2 : infatti, si lega con affinità molto bassa (Ki>350 nmol/l) ai recettori non nicotinici, ai canali ionici, ai siti modulatori di legame e ai sistemi di trasporto transmembrana 26. 6.2.2 Agonismo parziale per i recettori nicotinici α 4 β 2 : evidenze sperimentali Con l utilizzo di test elettrofisiologici con recettori α 4 β 2 umani espressi su ovociti di Xenopus, si è dimostrato sia l agonismo di vareniclina, sia l antagonismo verso la risposta indotta da nicotina. L interazione della nicotina (10 μmol/l) con il recettore α 4 β 2 determina una risposta biologica (depolarizzazione di membrana) di una certa entità, cui viene attribuito arbitrariamente il valore del 100%; vareniclina a dosi equivalenti determina una risposta di ampiezza minore; vareniclina, pertanto, possiede il 68% dell attività agonista della nicotina (effetto ceiling) (Figura 12) 1,26,27.

Farmaco 0,1 µm 0,3 µm 1 µm Figura 12. Attività agonista parziale di vareniclina rispetto a nicotina 26. 10 µm D: 68% 10 µm Vareniclina 200 pa Nicotina 1 S In presenza di nicotina (10 μmol/l) vareniclina, possedendo una affinità recettoriale maggiore, esercita attività antagonista. Pertanto la risposta biologica attesa sarà quella di una riduzione della depolarizzazione indotta dalla nicotina. Tale riduzione è del 34% quando le due molecole sono usate a pari concentrazione (Figura 13) 1,26,27. Vareniclina 10 µm nicotina Figura 13. Attività antagonista di vareniclina rispetto a nicotina 26. 10 µm D: 34% 1 µm 0,1 µm 0 µm 200 pa Vareniclina 5 S Sulla base di queste evidenze sperimentali è possibile ipotizzare che vareniclina, in quanto agonista parziale del recettore α 4 β 2, determini un rilascio di dopamina ridotto rispetto alla nicotina, effetto utilizzabile in clinica per il controllo dei sintomi da sospensione e del craving. 27

6. VARENICLINA. PROFILO FARMACOLOGICO E CLINICO L ipotesi farmacologica è stata confermata con studi specifici. Con modelli sperimentali ex vivo, in cui venivano utilizzati preparati di neuroni striatali dopaminergici, si è valutato il rilascio di dopamina a seguito di stimolazione con nicotina (10 μmol) o con dosi scalari di vareniclina; già concentrazioni pari a 0,03 μmol esercitavano un significativo effetto inibitorio sul rilascio di dopamina ( 20%), con effetto massimale (>50%) alla concentrazione di 1 μmol (Figura 14) 26. Figura 14. Rilascio di dopamina marcata con trizio da neuroni striatali in presenza di nicotina o di dosi scalari di vareniclina 26. Rilascio di dopamina marcata (DS) (% vs 10 μmol di nicotina) 120 100 80 60 40 20 ** ** ** ** **p<0,01 ** 0 10 0,03 0,1 1 10 100 Nicotina Vareniclina µmol Questi dati sono stati confermati in vivo con studi di microdialisi cerebrale nel ratto in cui si è evidenziato che il turnover di dopamina nel nucleus accumbens 1 ora dopo la somministrazione sottocutanea di vareniclina (5,6 mg/kg) ha un effetto significativamente inferiore ( 32%; p<0,05) rispetto alla somministrazione s.c. di 1 mg/kg di nicotina 1. La somministrazione contemporanea di nicotina e vareniclina, sulla base dei dati elettrofisiologici che dimostrano l antagonismo tra le due molecole, dovrebbe anch essa produrre un ridotto rilascio di dopamina a livello del nucleus accumbens. Tale ipotesi è stata confermata nell animale con evidenze di un ridotto turnover di dopamina, pari al 60% circa (p<0,01) (Figura 15). Con la somministrazione orale di 1 mg/kg di vareniclina, l effetto viene mantenuto per 6 ore 1,26. Quindi, l antagonismo verso la nicotina dovrebbe tradursi al lato pratico in un minor piacere esercitato dal fumo, aspetto utile nella prevenzione delle recidive. In sintesi, vareniclina, esercitando un effetto agonista parziale della nicotina a livello dei recettori α 4 β 2, è in grado di modulare il rilascio di dopamina a livello del nucleus accumbens. Questa azione è probabilmente utile, e l ipotesi sarà confermata con la sperimentazione clinica, per controllare la sintomatologia che caratterizza la sospensione del fumo (sintomi da sospensione e craving). L effetto antagonista nei confronti della nicotina, oltre a caratterizzare potenzialità di tipo sintomatologico, potrebbe esercitare un effetto che riduce il piacere che si prova nel fumare, prevenendo in tal modo le ricadute (Figura 16). 28

Turnover di dopamina (DS) (% del controllo) 200 180 160 140 120 100 *p<0,05 vs veicolo **p<0,01 vs veicolo #p<0,05 vs 1 mg/kg ** * ** ** ** # ** ** ** # * Figura 15. Turnover di dopamina a livello del nucleus accumbens in ratti trattati con nicotina e/o vareniclina 26. 80 veicolo 0,01 0,1 1 10 Dose (mg/kg s.c.) Vareniclina Nicotina Vareniclina+Nicotina Assenza di nicotina Vareniclina NUCLEUS ACCUMBENS Dopamina D D Recettore nicotinico a 4 b 2 Agonista parziale Legame ad alta affinità ai recettori nicotinici a 4 b 2 Turnover di dopamina ridotto rispetto alla stimolazione nicotinica Prospettive terapeutiche: controllo dei sintomi da sospensione controllo del craving Figura 16. Rappresentazione grafica del meccanismo d azione di vareniclina in presenza o meno di nicotina con ipotesi di effetti sfruttabili in clinica. Presenza di nicotina Vareniclina Nicotina NUCLEUS ACCUMBENS Dopamina D D Recettore nicotinico a 4 b 2 Antagonista Legame preferenziale per i recettori nicotinici a 4 b 2 Turnover di dopamina ridotto rispetto alla stimolazione nicotinica Prospettive terapeutiche: controllo dei sintomi da sospensione controllo del craving minor piacere nel fumare prevenzione delle ricadute 29

6. VARENICLINA. PROFILO FARMACOLOGICO E CLINICO 6.2.3 Effetti sulla dipendenza da nicotina Studi di farmacologia comportamentale hanno dimostrato che vareniclina è in grado di modificare i comportamenti che caratterizzano la dipendenza da nicotina. Nel modello di autosomministrazione di nicotina, modello per il quale è stata dimostrata la predittività nei confronti della dipendenza da tabacco, il pretrattamento con vareniclina ha determinato una riduzione del 50% della nicotina che gli animali si autosomministravano 26. Per contro, è stata indagata anche l ipotesi che vareniclina, in quanto agonista parziale, possa dare dipendenza. Animali addestrati ad autosomministrarsi nicotina presentano, nel tempo, un rinforzo del comportamento; se invece l addestramento prevede che l animale si autosomministri vareniclina, non si registra alcun rinforzo, confermando la regola farmacologica che un agonista parziale determina un potenziale di abuso significativamente inferiore rispetto all agonista puro 26. 30 6.3 PARAMETRI FARMACOCINETICI All interno dei dosaggi raccomandati per l uso clinico, vareniclina presenta una farmacocinetica lineare, sia dopo somministrazione singola sia durante trattamento continuativo. Inoltre, la farmacocinetica di vareniclina non presenta differenze correlate al genere o all appartenenza a gruppi razziali diversi 1,21,24. 6.3.1 Assorbimento e distribuzione Dopo somministrazione orale, vareniclina è assorbita in modo pressoché completo; il tempo per raggiungere la concentrazione plasmatica massima del principio attivo (T max ) è di circa 3-4 ore 21,24. Si raggiungono livelli ematici (C max ) di 4,8 e di 6,2 ng/ml, rispettivamente, in adulti fumatori e non fumatori, a seguito della somministrazione orale di una singola dose di 1 mg 28. Con la somministrazione continuativa del farmaco, si ottengono concentrazioni plasmatiche stabili (steady state) entro il 4 giorno 1,21,24. L area sottesa alla curva delle concentrazioni plasmatiche nel tempo (AUC 0 ) ha un valore di 140 ng h/ml nei fumatori e di 102 ng h/ml nei non fumatori 1,28. La biodisponibilità dopo somministrazione orale è elevata e non viene infuenzata né dal cibo né dall orario di assunzione della compressa (Figura 17) 21,24,28. Vareniclina si distribuisce a tutti i tessuti, cervello compreso, in quanto supera la barriera ematoencefalica. Il volume apparente di distribuzione (Vd), allo steady state, ha un valore medio di 415 l. Il legame con le proteine plasmatiche è basso, inferiore al 20% ed è indipendente dall età e dalla funzionalità renale. Gli studi di distribuzione tessutale condotti nell animale hanno evidenziato la presenza del farmaco a livello placentare/fetale e nel latte materno 21. 6.3.2 Metabolismo ed eliminazione Vareniclina viene eliminata principalmente in forma immodificata attraverso l emuntorio renale (92%). Una quota minore di principio attivo subisce metabolismo ossidativo e di coniugazione con formazione di un idrossi-derivato e di un N-carbamoil glucuronide-derivato, escreti anch essi principalmente per via urinaria 1,21,24,29. L eliminazione renale avviene principalmente attraverso filtrazione glomerulare ed escrezione tubulare attiva mediante il trasportatore cationico organico OCT2 21,24. Solo quote marginali (0,9%) di radioattività si rinvengono nelle feci dopo somministrazione di vareniclina marcata 1,29.