Autore: Dott. Dario Chiacchio Responsabile UOS Anestesia e Analgesia Ostetrico-Ginecologica UOC Anestesia e Rianimazione per il Dipartimento Materno Infantile Diettore: Prof. Gennaro Savoia SINDROME HELLP DEFINIZIONE La HELLP sindrome è una particolare forma di preeclampsia, descritta nel 1982 da Weinstein, come entità nosologica la cui sigla deriva dalla triade sintomatologica: Hemolisis, elevated Enzymes Liver e Low Platelet count. EPIDEMIOLOGIA La sindrome sembra essere più frequente nella razza bianca, con predominanza verso la multiparità; compare nel III trimestre di gravidanza e/o nelle prime settimane dopo il parto, nonostante circa nel 11% delle pazienti si verifichi almeno alla 27 settimana di gestazione. Compare spesso in concomitanza con un quadro tipico di preeclampsia, ma talora anche in assenza di ipertensione arteriosa, con una incidenza che va dallo 0,2 allo 0,6% delle gravide. A confronto l eclampsia presenta un incidenza del 5-10%. La HELLP si verifica fra il 4 e il 12% delle pazienti che presentano preeclampsia o eclampsia. Presenta alto rischio di morbilità e mortalità materna. Quando si presenta nel postpartum, l esordio si verifica entro le 48 ore dopo il parto, ma anche sette giorni dopo, in seguito ad una gravidanza condotta senza complicazioni apparenti. PATOGENESI E possibile che la sindrome origini da meccanismi patogenetici comuni (danno endoteliale, vasospasmo, alterazione del rapporto vasocostrittori/vasodilatatori ecc..) responsabili di un variabile spettro di manifestazioni patologiche che comprendono preeclampsia, Hellp, Porpora Trombotica Trombocitopenica, Sindrome Emolitico - Uremica. La sindrome sembra essere la manifestazione finale di insulti che portano a danno endoteliale e attivazione piastrinica intravascolare. Con l attivazione piastrinica vengono rilasciati Trombossano A e Serotonina, provocando vasospasmo, agglutinazione e aggregazione piastrinica, con ulteriore danno endoteliale. Ciò provoca una cascata di eventi che si interrompe solo con il parto. L emolisi è un anemia emolitica microangiopatica. I globuli rossi sono frammentati e passano attraverso i piccoli vasi provocando danno endoteliale e deposizione di fibrina. Uno striscio periferico può rivelara sferociti, schistociti, cellule triangolari e circolari. L innalzamento degli enzimi epatici è secondario all ostruzione del flusso epatico causata dai depositi di fibrina nei vasi sinusoidi. Questa ostruzione porta a necrosi periportale, emorragie intraepatiche, ematoma sottocapsulare, rottura del fegato. La trombocitopenia è stata attribuita ad aumento di consumo o distruzione della piastrine in seguito ad una maggiore aggregazione dovuta a inibizione sul "Platelet Activating Factor" (PAF), che risulta diminuito nelle gestosiche rispetto alle gravide sane. 1
Fattori attivanti l'aggregazione delle piastine sono inoltre la lesione dell'endotelio, gli immuno complessi circolanti, la diminuzione della Prostaciclina, e l'attività tromboplastino simile delle cellule del trofoblasto circolanti SINTOMATOLOGIA La varietà dell esordio può rendere difficile la diagnosi: Circa il 90% delle pazienti presenta malessere generale, il 65% dolore epigastrico, il 30% nausea e vomito, il 31% cefalea. Inoltre scotomi, dispnea, subittero, ipertensione, proteinuria. Poiché la diagnosi precoce è difficile, tutte le gravide che presentano malessere generale o sintomi di tipo virale nel terzo trimestre, dovrebbero praticare emocromo e valutazione delle funzionalità epatica. L esame obiettivo può essere negativo. Comunque nel 90% delle pazienti è presente aumento della resistenza della parete nel quadrante superiore destro dell addome. L edema non è un indice utile in quanto presente nel 30% delle gravidanze normali. L ipertensione e la proteinuria possono essere assenti, o leggere. La diagnosi differenziale si pone con la statosi acuta del fegato, la porpora trombotica trombocitopenica e la sindrome uremico emolitica. A causa della variabilità della presentazione clinica, la diagnosi di HELLP è posta di solito con circa otto giorni di ritardo. In molte donne che presentano questa sindrome la diagnosi è spesso confusa con altri disordini, come colecistite, esofagite, gastrite, epatite, trombocitopenia idiomatica. La comparsa di dolore acuto in zona epigastrica può essere il primo sintomo che si manifesta; esso è dovuto a disordini vascolari a carico del distretto microcircolatorio del letto vascolare epatico (microangiopatia epatica), associati a disordini dei meccanismi interattivi fra piastrine ed endotelio: a carico del fegato compaiono aree segmentarie di vasospasmo con lesioni endoteliali da depositi di fibrina con consumo di piastrine e ostruzione vascolare, da cui danno cellulare, emorragie interstiziali, swelling (rigonfiamento del fegato fino alla rottura), distensione della capsula glissoniana con comparsa di dolore. Il danno epatocellulare si evidenzia con l'elevazione degli enzimi epatici. Compaiono complicanze a carico di altri distretti, quali cervello, reni, polmoni e sistema coagulativo, evidentemente dovute allo stesso fattore etiologico. Come la classica preelampsia, sono presenti anche ipertensione, oliguria, disturbi del sensorio. DIAGNOSI Le tre anomalie principati riscontrate nella HELLP sono l emolisi, l innalzamento degli enzimi epatici e la riduzione delle piastrine. L ematocrito può ridursi o restare normale, e di solito è l ultima delle tre anomalie a comparire. La ricerca di una riduzione di aptoglobina può confermare l insorgenza di emolisi quando l ematocrito è normale. Le transaminasi sieriche possono aumentare fino a 4000 unità per litro, ma elevazioni più modeste sono frequenti. La conta piastrinica può ridursi fino a 6000/mm3, ma le piastrine possono rimanere a livelli di 150000. Finchè non si presenta CID, nelle pazienti con HELLP il tempo di protrombina, di tromboplastina parziale, il fibrinogeno sono normali. Se il livello di fibrinogeno scende al di sotto di 300 mg%, bisogna sospettare l insorgenza di CID, specialmente in presenza di altre alterazioni di laboratorio. Proteinuria e aumento della concentrazione di acido urico sono frequenti in caso di preeclampsia, ma non di HELLP. Un Dimer test positivo nel monitoraggio della preeclamsia è stato recentemente indicato come predittivo nelle pazienti che svilupperanno HELLP. Il Dimer test è un sensibile indice di coagulopatia subclinica, e può essere positivo prima che indagini sulla coagulazione siano alterate. 2
La diagnosi si pone con: piastrine <100000; transaminasi >30 U/I; comparsa di emolisi evidenziata da striscio ematico periferico con presenza di schistociti, aumento dell LDH e della bilirubina; ricerca di aptoglobina sierica. Una diagnosi di coagulazione intravascolare disseminata (CID) è effettuata nel 30-40% dei casi, per lo più in presenza di complicanze ostetriche, in base a: Fibrinogeno < 200 mg./dl, antitrombina III < 80%, D dimero > 200. In base al numero di piastrine circolanti, la HELLP viene classificata in tre classi: Classe I: Piastrine < 50000 Classe II: Piastrine > 50000 < 100000 Classe III: Piastrine > 100000 < 150000 Finchè non si presenta CID, nelle pazienti con HELLP il tempo di protrombina, di tromboplastina parziale, il fibrinogeno sono normali. Se il livello di fibrinogeno scende al di sotto di 300 mg%, bisogna sospettare l insorgenza di CID. Un Dimer test positivo nel monitoraggio della preeclamsia è stato recentemente indicato come predittivo nelle pazienti che svilupperanno HELLP. Il Dimer test è un sensibile indice di coagulopatia subclinica, e può essere positivo prima che indagini sulla coagulazione siano alterate. DIAGNOSTICA DIFFERENZIALE Quadri aspecifici di addome acuto: Litiasi biliare, colecistite acuta, pancreatite acuta, epatite virale, ulcera peptica, gastroenterite, appendicite, calcolosi renale. Anemia emolitica microangiopatica in comune con sindrome emolitico-uremica, porpora trombotica trombocitopenica, acute fatty liver. MANAGEMENT Una volta posta la diagnosi di HELLP, gli indici migliori sono il livello di latticodeidrogenasi e la conta piastrinica. Le alterazioni di laboratorio raggiungono l apice 24-48 ore dopo il parto. Il picco del livello di latticodeidrogenasi è il segno dell inizio della risoluzione, con la normalizzazione della conta piastrinica. Il livello più basso delle piastrine circolanti è predittivo di complicanze emorragiche. L incidenza di complicanze emorragiche sale quando le piastrine sono meno di 40000 per mm3. Comunque immagini e biopsie epatiche hanno dimostrato che le alterazioni delle indagini di laboratorio non sono correlate con la gravità della sindrome. D altra parte pazienti con HELLP che presentano severo dolore all ipogastrio destro, o al dorso, dovrebbero essere indagati con immagini epatiche per diagnosticare una rottura di ematoma sottocapsulare. Una rapida diagnosi e un tempestivo inizio di terapia sono determinanti per il miglior outcome materno e fetale. Quando la sindrome fu descritta per la prima volta, fu raccomandato un parto immediato. Recenti studi suggeriscono che morbilità e mortalità non aumentano qua do la paziente 3
riceve un trattamento conservativo. L approccio terapeutico dovrebbe essere basato sulla valutazione dell età gestazionale e sulle condizioni della madre e e del feto. Un trattamento conservativo può essere adottato se la PA è sotto controllo, e inferiore a 160/110, l oliguria risponde alla terapia infusionale e non è presente dolore in sede ipogastrica. Uno studio ha dimostrato che la gravidanza è stata prolungata di due settimane con trattamento conservativo in una paziente alla 32 settimana di gestazione TERAPIA Un orientamento precedente imponeva che, volta diagnosticata la sindrome, bisognasse immediatamente interrompere la gravidanza mediante taglio cesareo, per l impossibilità di monitorare la progressione della malattia e prevedere l'insorgenza di CID. Oggi si può avere anche un atteggiamento conservativo, col tentativo di prosecuzione della gravidanza fino alle 31-32 settimane sotto stretta monitorizzazione materno-fetale. Interruzione del tentativo conservativo in presenza di anche lieve peggioramento del quadro clinico materno e dei parametri ematochimici, o di sofferenza fetale. Terapia per l ipertensione come indicato nella preeclampsia. Profilassi delle convulsioni : idem Plasma fresco congelato 10-20 ml/kg/die, secondo gli schemi adottati nel contesto delle microangiopatie trombotiche, sotto stretta sorveglianza clinica o con monitorizzazione della pressione venosa centrale, quando ritenuto opportuno. Infusione di antitrombina III, 2000 U dose attacco e 1000 U/12h di mantenimento per ottenere e mantenere livelli > 100% 1. Eparina a basso peso molecolare. Si sono rivelate utili la plasmaferesi e l'emodialisi, nel caso insorga anche insufficienza renale da tubulonecrosi tossico-ischemica da emolisi. La terapia conservativa, di attesa, prevede stretta sorveglianza della paziente in T.I.: assoluto riposo a letto, trattamento con vasodilatatori e plasmaexpanders. Si applica catetere di Swan Gantz e monitoraggio pressorio cruento, monitorando la pressione di incuneamento polmonare, che dev'essere mantenuta intorno ai 10-12 mmhg, e l'indice cardiaco (3,5-4,5 l/min/m2). Se l'indice di resistenza vascolare periferica e la pressione diastolica si mantengono alte ( 1600 dyne/sec/cm 5 /m 2 e >100 mmhg), viene aggiunta α metil dopa. Se c'è tendenza alle convusioni (iperattività dei riflessi tendinei profondi e cloni) si aggiungono anticonvulsivanti o diazepam. Inoltre trasfusioni di piastrine e monitoraggio ecografico fetale. 1 L'AT III è un inibitore delle proteasi seriche che vengono attivate durante la cascata della coagulazione, ed è diminuita nello sviluppo della CID. Ma l'at III possiede anche un altro effetto che si discosta da quello anticoagulante: è stato dimostrato infatti che la molecola procura rilascio di Prostaciclina da parte delle cellule endoteliali per interazione con i glicosaminoglicani della superficie cellulare. La Prostaciclina è un potente fattore che inibisce l'aggregazione piastrinica e l'attivazione leucocitaria con inibizione del rilascio di citokine, prodotte dai leucociti attivati, riducendo quindi il danno d'organo che si verifica in seguito a tale attivazione. Quest'azione si svolge senza l'associazione farmacologica con eparina., per cui quest'attività di prevenzione del danno polmonare, si svolge al di là della sua attività anticoagulante, ma per qualche proprietà ancora sconosciuta; infatti tale lesione non è mediata dalla trombina, ma dall'aggregazione leucocitaria, anzi l'eparina, legandosi alla molecola dell AT III, ne impedisce l'effetto sul rilascio di prostaciclina, per cui la somministrazione contemporanea di eparina e AT III non previene il danno vascolare polmonare indotto dall'endotossina. Quindi l'at III somministrato da solo regolarizza sia le alterazioni della coagulazione, che il danno polmonare indotto dalle endotossine, mentre l'eparina è attiva solo verso la l'alterazione coagulativa. 4
Recentemente segnalati risultati favorevoli della terapia con steroidi (20-40 mg/die Metilprednisolone ev) nel consentire l approccio conservativo, oppure nel preparto Desametazone (10 mg ev ogni 12 ore), se le piastrine sono < 100000, oppure fra 100000 e 150000, ma con presenza di eclampsia. Nel postpartum 10 mg ev ogni 12 ore per due giorni, e poi 5 mg e.v. ogni 12 ore per altri due giorni, interrompendo la terapia dopo miglioramento clinico, con plt >100000 e riduzione di LDH. Pazienti con piastrine superiori a 40000 difficilmente possono sanguinare. Queste pazienti non richiedono trasfusioni finchè le piastrine non scendono al di sotto delle 20000/mm3. Le pazienti che debbono essere sottoposte a TC debbono essere trasfuse se le piastrine sono meno di 50000. La trasfusione preoperatoria di piastrine non riduce l incidenza di emorragia nel postpartum, né accelera la normalizzazione della conta piastrinica. Alle pazienti con CID va somministrato plasma fresco congelato e concentrati di globuli rossi. In caso di oligoanuria, infondere con colloidi,albumina, e contemporaneamente somministrare furosemide. Altre segnalazioni ancora episodiche riportano risultati favorevoli con ultrafiltrazione, plasmaferesi, dialisi. Complicanze La mortalità nelle donne con HELLP è di circa 1,1%, mentre quella neonatale va dall'8 al 22-24%. Dall 1 al 25% delle pazienti con HELLP vanno incontro a complicanze quali CID, distacco di placenta, ARDS, sindrome epatorenale, ematoma sottocapsulare e rottura del fegato Il feto va frequentemente incontro IUGR e distress respiratorio. Prognosi Le pazienti che vanno incontro a HELLP, hanno dal 19 al 27% di probabilità di sviluppare la sindrome in una successiva gravidanza, il 43% di possibilità di andare incontro a preeclampsia durante un altra gravidanza. Così anche per le pazienti con HELLP di grado I. Quando la sindrome si ripete in una successiva gravidanza, si verifica più tardi, e di solito in misura meno grave. Bibliografia: Sibai BM, Mercer BM, Schiff E, Friedman SA. Aggressive versus expectant management of severe preeclampsia at 28 to 32 weeks' gestation: a randomized controlled trial. Am J Obstet Gynecol 1994; 171:818-22 HELLP Syndrome: Recognition and Perinatal Management MAUREEN O'HARA PADDEN, LCDR, MC, USN, Naval Hospital, Camp Pendleton, California AFP, Sept 1, 1999 5