Facoltà di Medicina e Chirurgia Corso di Laurea in Medicina a Chirurgia

Facoltà di Medicina e Chirurgia Corso di Laurea in Medicina a Chirurgia Disordini emorragici Prof. Giovanni Davì

Disordini emorragici difetto dei vasi (porpora vascolare) TROMBOCITOPENIA (diminuzione del numero delle piastrine) TROMBOCITOPATIA (alterata funzione piastrinica) alterata emocoagulazione aumento dell attività fibrinolitica

Inquadramento clinico del paziente emorragico 1. Analisi del tipo di emorragia 2. Raccolta accurata dell anamnesi 3. Esame fisico generale 4. Indagini di laboratorio

Tipo di emorragia Piastrine importanti nell arresto del sanguinamento da piccoli vasi (petecchie, porpora, gengivorragie ), coagulazione essenziale per l arresto di emorragie da vasi più grandi (ecchimosi > 6 cm, emorragie muscolari, ematomi profondi, emartri). L emorragia da difetto piastrinico si arresta con la pressione locale mentre quella dovuta a coagulopatia risponde scarsamente ad essa. Le alterazioni del fattore vascolare provocano solitamente emorragie in sedi preferenziali tendenti alla recidiva (epistassi giovanile recidivante, emorragie in sedi di malformazione vascolare nella teleangiectasia ereditaria). Talvolta le lesioni vascolari possono essere diffuse su ampie zone di cute, come nelle vasculiti non piastrinopeniche.

Principali manifestazioni emorragiche glossario Petecchie: piccole macchie rosse della grandezza di una capocchia di spillo, dovute a fuoriuscita di sangue dai vasi per alterazione della loro permeabilità. Sono generalmente raggruppate e si presentano in pazienti con trombocitopenia o trombocitopatia. Porpora: petecchie molto numerose con tendenza a confluire in macchie più grandi. Ecchimosi: spandimento di sangue fuoriuscito dai vasi in seguito a trauma. Frequenti in pazienti con disordini piastrinici o vascolari.

Principali manifestazioni emorragiche glossario Ematoma: ecchimosi estesa che infiltra il tessuto sottocutaneo o muscolare con discromie e deformazioni. Non scompare con la compressione. Può essere associato a difetto coagulativo nella emofilia, in corso di leucemia, iperfibrinolisi, eccessiva somministrazione di anticoagulanti orali. Teleangiectasie, Angiomi: dovuti a malformazioni vascolari che determinano la comparsa di macchie rosse. Sono legati a presenza di sangue in vasi dilatati e scompaiono con la pressione. Emartro: emorragia intrarticolare tipica di gravi coagulopatie come l emofilia. Ematuria: presenza di sangue nelle urine, può essere espressione di lesioni locali (calcolosi o carcinoma renale) o di gravi disordini coagulativi (emofilia, sovradosaggio di anticoagulanti orali).

L anamnesi familiare assume Anamnesi particolare valore per le modalità trasmissione caratteristiche di alcune malattie (trasmissione legata al sesso della emofilia A e B, anche se 1/3 degli emofilici ha una storia familiare negativa). L anamnesi personale è fondamentale : tempo di comparsa della manifestazione emorragica, per stabilire la natura congenita o acquisita del difetto (emorragie dal cordone ombelicale, alla caduta dei denti decidui dopo eventuale circoncisione. storia dell emorragia: precedenti epistassi, gengivorragie, sanguinamento da piccole punture, eccessive perdite mestruali, sanguinamento abnorme a seguito di estrazioni dentarie di

Esame fisico generale Ricerca di emorragie cutanee (petecchie, ecchimosi ) e profonde (ematomi sottofasciali, muscolari, emartri). Ricerca di segni di pregressi episodi (deformità articolari di ginocchio, gomito ). emorragici articolari Ricerca di alterazioni vasali (teleangectasie delle dita o del cavo orale ). Ricerca di segni di una eventuale malattia primitiva (emorragie secondarie).

Indagini di laboratorio Consentono una prima diagnosi qualitativa del paziente emorragico e successivamente una precisazione quantitativa del difetto. Indagini di primo livello: Conta piastrinica Tempo di protrombina Tempo di tromboplastina parziale attivata Tempo di emorragia

Diagnosi differenziale fra malattie emorragiche congenite ed acquisite Malattie emorragiche Malattie emorragiche acquisite congenite «Plasmatiche» «Piastriniche» Età di insorgenza Quasi sempre pediatrica (ma emofilie lievi e von Willebrand anche in età adulta) Neonati e adulti Tutte le età Sesso Prevalenza maschile Maschi e femmine Prevalenza femminile Anamnesi familiare Spesso, ma non obbligatoriamente positiva Negativa Negativa Sindrome emorragica Di tipo «plasmatico»: ematomi, epistassi, emorragie tubo digerente e app. genito-urinario ecc. Emorragie post-chirurgiche Di tipo «plasmatico»: ematomi, epistassi, emorragie tubo digerente. Non emartri Di tipo «piastrinico»: porpora, epistassi, gengivorragie, ematuria, metrorragie, ecc. Altra patologia associata o dominante Nessuna Prematurità, epatopatie ostruzioni biliari, terapia anticoagulante Nessuna, oppure - collagenopatie e malattie autoimmuni - ematopatie - aplasie midollari - farmaci

Classificazione patogenetica delle porpore piastrinopenica centrale (amegacariocitica) o da difetto di produzione midollare da esaltata distruzione da difetto intrinseco piastrinico (piastrino- poiesi inefficace) periferica (megacariocitica) da consumo da fattore antipiastrinico Porpora da sequestro (da alterata distribuzione) non piastrinopenica da piastrinopatia da piastrinemia malattia di von Willebrand sindrome di Bernard-Soulier tromboastenia di Glanzmann aspirin-like disease storage pool disease da difetto vascolare

Caratteristiche principali delle porpore Porpora piastrinopenica - tempo di sanguinamento allungato (Ivy > 6 min.) - conta piastrinica <140.000/mm 3 - prove di funzionalità piastrinica normali o, più frequentemente, alterate - megacariociti ben rappresentati ( piastrinopenie da alterata distribuzione o da ridotta permanenza delle piastrine in circolo) scarsi (piastrinopenie arigenerative) - prove di esplorazione del fattore vascolare normali o alterate

Caratteristiche principali delle porpore Porpora da alterazione funzionale delle piastrine - tempo di emorragia - conta piastrinica = (o lievemente ) - funzionalità piastrinica alterata con comportamento diverso a seconda del tipo di difetto funzionale - megacariociti di solito normali (tranne che in singole forme) - talvolta chiare alterazioni morfologiche delle piastrine - prove di esplorazione del fattore vascolare di solito normali

Caratteristiche principali delle porpore Porpora vascolare - tempo di emorragia di solito normale ( talvolta lievemente allungato) - conta piastrinica di solito normale - prove di funzionalità piastrinica di solito normali (ad eccezione della malattia di von Willebrand) - prove di esplorazione del fattore vascolare alterate

Difetti vascolari Caratteristiche: soffusioni emorragiche emorragie spontanee Patogenesi: Difetto legato a modificazione della struttura dei vasi o ad alterazioni vasali legate a processi infiammatori e a disordini immunologici o, infine, ad alterazione del connettivo perivasale Quadro clinico: Emorragie non gravi, cutanee, solitamente insorgenti subito dopo il trauma Laboratorio: Tests di screening lievemente o per nulla alterati

Difetti vascolari ereditari Teleangiectasia emorragica ereditaria autosomica dominante, rara vasi sanguigni abnormemente dilatati per alterazione del connettivo subendoteliale comparsa teleangiectasie generalmente in età adulta (sedi più frequenti: viso, mani, piedi, mucose del naso e della bocca) manifestazione clinica più frequente: epistassi eventuale anemia sideropenica da stillicidio cronico Altri: sindrome di Ehlers-Danlos osteogenesi imperfetta pseudoxantoma elastico

Difetti vascolari acquisiti Porpora semplice benigna, frequente in giovani donne in età fertile causa sconosciuta, comunque legata ad aumentata fragilità dei vasi cutanei comparsa di ecchimosi circoscritte, spontanea o in seguito a trauma Porpora senile Tipica degli anziani Sedi più frequenti: superficie estensoria degli avambracci, mani Cute anelastica, sottile nelle sedi colpite, con marcata atrofia del collageno

Difetti vascolari acquisiti Infezioni e farmaci Infezioni: da formazione di microtrombi e da alterazioni dell endotelio vasale causate da tossine batteriche circolanti; eventuale coesistenza di CID. Occasionalmente, soprattutto nei bambini, la porpora può essere la prima manifestazione di un infezione latente. Farmaci: la porpora generalmente scompare a pochi giorni dalla sospensione del farmaco e ricompare ad ogni sua nuova assunzione. Alcuni farmaci responsabili di porpora vascolare possono causare anche porpora trombocitopenica.

Difetti vascolari acquisiti Sindrome di Schönlein-Henoch Patogenesi: reazione di ipersensibilità con infiammazione acuta diffusa dei capillari e delle arteriole, aumento della permeabilità vasale, essudazione e stravasi emorragici. Cause: infezioni delle prime vie aeree (streptococco emolitici gruppo A), farmaci, eziologia sconosciuta. Manifestazioni cliniche: comparsa improvvisa a poussée di macule emorragiche e porpora (bilaterali e simmetriche su natiche, gomiti, superfici estensorie di gambe, ginocchia, piedi) dolori articolari e gastrointestinali, ematuria.

Scorbuto Difetti vascolari acquisiti Causa: carenza di vitamina C, indispensabile per la normale sintesi del collageno. Manifestazioni perifollicolari), traumatismi. più cliniche: frequenti Malattia di Cushing ecchimosi e petecchie su gambe e zone (spesso soggette Cause: ipersecrezione di ormoni corticosteroidei o a trattamento prolungato con dosi elevate di cortisonici, con conseguente perdita del tessuto sottocutaneo di sostegno. Manifestazioni cliniche: ecchimosi, petecchie e porpora su tutto il corpo a

2 Maturazione dei megarociti 4 8 Proliferazione 16 Maturazione 8 16 8 16 Immissione in circolo 8 16

Trombopoietina Trombopoietina aumenta il numero aumenta l entità della maturazione citoplasmatica produzione di piastrine

Livelli circolanti di piastrine e trombopoietina in diverse patologie ematologiche Piastrine Trombopoietina Soggetti sani = = Trombocitosi reattiva Trombocitopenia post-chemioterapia Anemia aplastica Trombocitopenia autoimmune Leucemia mieloide cronica Trombocitemia essenziale Leucemia mieloide acuta =

Megacariocitopoiesi Fattori proliferativi TPO IL-1alpha IL-3 IL-6 G-CSF GM-CSF SCF LIF Fattori maturativi TPO EPO IL-3 IL-6 IL-11 Fattori di inibizione TGF-beta IFN PF4 Fattori di inibizione PF4

cellula staminale progenitore multipotente SCF TPO progenitore megacariocitario SCF, IL-1, Flt-3, IL-3, IL-6, IL-11, G-CSF, TPO megacariocita immaturo megacariocita maturo IL-6; IL-11, TPO TPO Rappresentazione schematica della differenziazione megacariocitaria. Sono indicate le citochine emopoietiche responsabili della regalazione ai diversi livelli.

Cinetica delle piastrine 20%nella milza sopravvivenza : 8-10 giorni Produzione: 4 giorni 80%in circolo

Fase piastrinica dell emostasi 1) Adesione e aggregazione primaria 2) Reazione di rilascio (ADP, amine vasoattive, etc). e di disponibilità del FP 3 3) Formazione dell aggregato secondario 4) Contrazione piastrinica (retrazione) 5) Stabilizzazione dell aggregato (trombo piastrinico)

Screening on platelet abnormalities bleeding time normal prolonged platelet count platelet count increased normal increased normal decreased thrombocytosis no abnormalities thrombocytopathy von Willebrand Disease vasopathy thrombo- cythaemia thrombo- cytopenia thrombocyto- pathy

Cause di trombocitopenia 1. mancata produzione 2. ridotta sopravvivenza 3. aumentato sequestro Cellule staminali Megacariociti Milza

1. Difetto di produzione Una diminuita produzione di piastrine può essere legata ad un numero ridotto di magacariociti o ad una minore produzione di piastrine in presenza di un numero normale di megacariociti

1. Difetto di produzione Diminuita quantità di megacariociti Trombocitopoiesi inefficace A. B. cellule staminali megacariociti megacariociti piastrine Diminuzione del numero megacariociti nel midollo. di Diminuzione del numero delle piastrine in circolo, associata ad un numero normale di megacariociti.

2. Aumentata distruzione a) Meccanismo immune b) Aggregazione piastrinica da trombina (trombosi intravasale) c) Altre forme di danneggiamento Se lo stimolo alla distruzione piastrinica è modesto ed in grado di determinare solo una lieve riduzione della sopravvivenza piastrinica, la conta risulta approssimativamente normale in quanto i meccanismi di compenso midollare sono sufficienti a bilanciare la perdita

Porpore piastrinopeniche periferiche 1. Da aumentata distruzione a) meccanismo immunologico b) meccanismo non immunologico 2. Da abnorme distribuzione a) aumentato sequestro splenico (splenomegalie) b) in corso di anestesia ipotermica 3. Da emodiluizione trasfusioni massive 4. Da perdita emorragie imponenti

Porpore piastrinopeniche periferiche 1. Da aumentata distruzione a) meccanismo immunologico - porpora piastrinopenica acuta e cronica - piastrinopenie da farmaci - porpore piastrinopeniche congenite - piastrinopenia post-trasfusionaletrasfusionale - piastrinopenie in corso di malattie autoimmuni e di altre malattie b) maccanismo non immunologico - da coagulazione intravascolare - porpora trombotica trombocitopenica - in corso di malattie infettive - piastrinopenia in corso di varie condizioni (somministrazione di ristocetina, protesi valvolari, circolazione extra corporea, uremia etc.)

Porpore piastrinopeniche immunologiche da autoanticorpi congenite porpora piastrinopenica ereditaria? piastrinopenie da passaggio di autoanticorpi materni acquisite porpora trombocitopenica idiopatica cronica sindrome di Evans lupus eritematoso ed altre condizioni con autoanticorpi autoanticorpi indotti da farmaci da isoanticorpi congenite acquisite incompatibilità materno-fetale (porpora iso-immune) immune) porpora post-trasfusionaletrasfusionale da anticorpi allergici da farmaci in corso di malattie con formazione di immunocomplessi (vaccinazioni, malattie infettive, allergie etc.)

Trombocitopenie neonatali: quadro sinottico Trombocitopenie ereditarie iporigenerative Trombocitopenie ereditarie iperrigenerative Infezioni batteriche (sifilide, sepsi), protozoarie (toxoplasmosi), virali (rosolia,cmv) fetali Leucemie ed aplasie midollari congenite Megaloblastosi congenita o da deficienza materna di Vit. B 12 o acido folico Porpora trombocitopenica idiopatica connatale Trombocitopenia da farmaci o da tossici Passaggio transplacentare di anticorpi in corso di trombocitopenia materna immunologica Malattia embolica del neonato Incompatibilità piastrinica materno-fetale Trombocitopenia del prematuro Sindrome di Kasabach-Merritt Trombocitopenia da trombosi delle vene renali

Trombocitopenie ereditarie Forme iporigenerative, per diminuita trombocitopoiesi 1. Da trombocitopoiesi insufficiente Ipoplasie megacariocitiche isolate Ipoplasie megacariocitiche in corso di: - m. di Albers-Shönberg - m. di Niemann-Pick, m. di Gaucher, altre tesaurismosi - m. di Fanconi e forme assimilabili - displasia congenita con assenza del radio 2. Da trombocitopoiesi inefficace Deficienza congenita di trombopoietina Anomalia di May-Hegglin Anemia perniciosa congenita e forme assimilabili Altre trombocitopenie ereditarie

Trombocitopenie ereditarie Forme iperrigenerative, per esaltata trombocitolisi 1. Da difetto piastrinico intrinseco s. di Wiskott-Aldrich e forme assimilabili altre trombocitopatie trombocitopeniche ad alta ereditarietà autosomica 2. Da difetto piastrinico estrinseco di origine immunologica di origine non immunologica

Classificazione patogenica delle trombocitopenie Trombocitopenie iperrigenerative (o centrali, da diminuita produzione di piastrine) 1) Ipomegacariocitiche (trombocitopoiesi insufficiente): aplasie megacariocitiche (isolate o combinate) aplasie midollari acquisite e stati mieloftisici 2) Megacariocitiche (trombocitopoiesi inefficace) trombocitopenie congenite da trombopoiesi inefficace (alcune trombocitopenie ereditarie, isolate o associate a trombocitopatia) pancitopenie megaloblastiche stati preleucemici e m. di Di Guglielmo

Classificazione patogenetica delle trombocitopenie Trombocitopenie iperrigenerative (o periferiche, da esaltata trombocitolisi) 1) Da causa intracorpuscolare: trombocitopenie trombocitolitiche ereditarie da difetto intriseco 2) Da causa extracorpuscolare: a) da aumentata distruzione: trombocitopenie trombocitolitiche ereditarie da difetto estrinseco circolazione extracorporea lesione diretta di natura tossi-infettivainfettiva interazione antigene-anticorpo: - eteroimmune (adsorbimento di complessi immuni anti-infettiviinfettivi o antifarmaco) - isoimmune (neonatale, trasfusionale) - autoimmune (idiopatica, secondaria)

Classificazione patogenetica delle trombocitopenie Trombocitopenie iperrigenerative (o periferiche, da esaltata trombocitolisi) 2) Da causa extracorpuscolare: b) da aumentata utilizzazione: a livello di superfici estranee a livello di alterazioni endoteliali o di letti vascolari anomali da coagulazione intravascolare disseminata c) da sequestro o emodiluizione iperslepenismo emorragie profuse trasfusione massiva

Cause più frequenti di piastrinopenia nel bambino leucemia acuta anemia aplastica porpora trombocitopenica idiopatica acuta (post-infettiva) piastrinopenie da coagulazione intravascolare sepsi meningococcica infezioni batteriche non meningococciche infezioni virali e da rickettsie purpura fulminans sindrome di Kasabach-Merritt sindrome emolitico-uremica piastrinopenie eredo-familiari sindrome di Wiskott-Aldrich sindrome di Fanconi anomalia di May-Hegglin altre forme di piastrinopenia ereditaria piastrinopenie da cause diverse da cardiopatie cianotiche da splenomegalia

Cause più frequenti di piastrinopenia nell adulto infiltrazione midollare (leucemie, neoplasie, etc.) anemia aplastica porpora trombocitopenica idiopatica cronica piastrinopenie da farmaci e da tossici piastrinopenie da splenomagalia piastrinopenie da coagulazione intravascolare piastrinopenie in corso di malattie infettive piastrinopenia da alcoolismo piastrinopenia in corso di lupus sistematico porpora trombotica trombocitopenica sindrome emolitico-uremica piastrinopenie post-trasfusionalitrasfusionali piastrinopenie carenziali

Primarie Classificazione etiologica delle piastrinopenie 1) Porpora trombocitopenica idiopatica 2) Piastrinopenie ereditarie recessive legate al cromosoma X (Wiskott-Aldrich) autosomiche dominanti(may-hegglin) 3) Forme non classificate Secondarie 1) Da agenti chimici o fisici 2) Da malattie ematologiche (aplasia midollare, leucemie, infiltrazioni metastatiche del midollo, mieloma, mielofibrosi) carenza di vitamina B 12 o di acido folico gravi carenze di ferro anemie emolitiche (carenza G6PDH; A.E. microangiopatica; A.E autoimmuni, da protesi valvolari) 3) Da splenomegalia (congestizia, infiltrativa, infettiva, neoplastica) 4) Da infezioni (virali, batteriche, da rickettsie, micotiche) 5) In corso di varie condizioni (isoimmunizzazione dopo trasfusioni o incompatibilità materno-fetali, malattie epatiche, uremia, CID acuta o cronica)

Classificazione patogenetica delle piastrinopenie 1. Da deficiente piastrinopoiesi a) ipoplasia megacariocitica agenti chimici e fisici aplasia midollare primitiva processi mieloaplastici (settici, virali) b) piastrinopoiesi inefficace carenza di vitamina B 12 o di acido folico alcune forme ereditarie e acquisite c) alterazioni dei fattori di controllo carenza di trombopoietina?

Classificazione patogenetica delle piastrinopenie 2. Da accelerata distruzione e da aumentato consumo A) per meccanismo immunologico 1) autoanticorpi 2) isoanticorpi porpora trombocitopenica idiopatica (PTI) porpora da farmaci LES anemie emolitiche primitive o secondarie post-trasfusionaletrasfusionale incompatibilità materno-fetale 3) altri processi immunologici (allergia, complessi immuni, reazioni anafilattiche) B) per meccanismi non immunologici 1) CID 2) processi microangiopatici - protesi valvolare - porpora trombotica trombocitopenica 3) varie - infezioni, trafusioni massive - circolazione extracorporea, alcune forme ereditarie

Classificazione patogenetica delle piastrinopenie 3.Da alterata distribuzione 1) splenomegalie 2) anestesia in ipotermia

Classificazione delle piastrinopenie 1. Piastrinopenia da ridotta o difettosa produzione piastrinica a) ereditarie e congenite - sindrome di Fanconi - piastrinopenia con assenza del radio (TAR) - piastrinopenie ereditarie (trasmesse in modo gonosomico, autosomico dominante o autosomico recessivo) b) acquisite - anemia aplastica - infiltrazione midollare (carcinoma, leucemia, mielofibrosi, tubercolosi, ecc.) - radiazioni ionizzanti, farmaci mielotossici - aplasia megacariocitaria - infezioni virali (rosolia, parotite, ecc.) - farmaci o sostanze ad azione specifica sulla produzione piastrinica (alcool, diuretici tiazidici) - difetti nutrizionali (vit. B12, acido folico, ferro)

Classificazione delle piastrinopenie 2. Piastrinopenia da iperdistruzione periferica su base non immune - porpora trombotica trombocitopenica e sindrome emolitico-uremica - emangiomi - farmaco indotte - veleno di serpente - sindrome da insufficenza respiratoria acuta (ARDS) - turbolenza circolatoria (by-pass cardiopolmonare, stenosi aortica severa, ecc.)

Classificazione delle piastrinopenie 3. Piastrinopenia da iperdistruzione periferica su base immune - porpora trombocitopenica idiopatica - infezione da HIV - piastrinopenia ciclica - farmaco-indotta - eparino-indottaindotta - porpora post-trasfusionaletrasfusionale

Classificazione delle piastrinopenie 4. Piastrinopenia da sequestro - ipersplenismo - ipotermia 5. Piastrinopenia da emodiluizione: conseguente ad abbondante supporto trasfusionale con globuli rossi concentrati 6. Pseudopiastrinopenia

Classificazione delle piastrinopenie Megacariociti Sopravvivenza piastrinica Turnover piastrinico I Gruppo Ridotta produzione di megacariociti Aplasie midollari Fortemente ridotti congenite: sindrome di Fanconi, piastrinopenia con assenza di radio (TAR) Normale Ridotto Acquisite: idiopatiche e secondarie (qgenti fisici, chimici, infettivi, ecc.) Neoplasie midollari (LAM, LAL, mieloma, LLC, ecc.) Infiltrazione neoplastica del midollo (linfomi, carcinomi, ecc.)

Classificazione delle piastrinopenie Megacariociti Sopravvivenza piastrinica Turnover piastrinico II Gruppo Ridotta produzione di piastrine Deficit di vit. B12, acido folico Sindromi preleucemiche (anemie diseritropoietiche, ecc.) Normali o aumentati Normale o lievemente ridotta Ridotto Piastrinopenie familiari Sindrome di Wiskott- Aldrich

Classificazione delle piastrinopenie Megacariociti Sopravvivenza piastrinica Turnover piastrinico III Gruppo Aumentata distruzione delle piastrine Cause extracor- puscolari Porpora trombocitopenica idiopatica o m. Werlhof Aumentati Fortemente ridotta Aumentato (ma anche normale o ridotto) alloanticorpi farmaci e infezioni collagenopatie anemie emolitiche autoimmuni malattie linfoproliferative

Classificazione delle piastrinopenie Megacariociti Sopravvivenza piastrinica Turnover piastrinico IV Gruppo Aumentato consumo di piastrine Coagulazione intravasale disseminata (CID) Porpora trombotica trombocitopenica (PTT) Aumentati Ridotta Aumentato Sindrome uremico- emolitica di Gasser

V Gruppo Classificazione delle piastrinopenie Megacariociti Sopravvivenza piastrinica Turnover piastrinico Marginazione delle Splenomegalia Normali o Normale Normale o piastrine Emangiomi giganti aumentati aumentato Emangiomi diffusi

Porpore trombocitopeniche immunologiche P.T. idiopatica (m. di Werlhof) P.T. associata a malattie autoimmuni - Anemia emolitica autoimmune (Fisher-Evans) - Collagenopatie (LES) P.T. associata a malattie linfoproliferative - Leucemia linfatica cronica - Linfomi Hodgkin e non Hodgkin - Paraproteinemia P.T. da farmaci - Clorotiazide - Chinino - Chinidina... P.T. da alloanticorpi - Immunizzazionze materno-fetale - Trasfusioni

Caratteristiche cliniche della piastrinopenia immunologica (ATP) Piastrine N. (x 10 9 /L) Sintomi Esame obbiettivo > 50 30-50 Ecchimosi post-traumatichetraumatiche Ecchimosi nelle sede dei traumi 10-30 Ecchimosi spontanee, menorragia < 10 Ecchimosi spontanee, emorragie mucose, rischio di emorragia cerebrale Porpora generalizzata, prevalente agli arti Porpora generalizzata, epistassi, emorragia gastrointestinale e genito- urinaria, alterazione del sistema nervoso centrale

Caratteri per la diagnosi di piastrinopenia immunologica 1. Ridotta sopravvivenza piastrinica * 2. Aumento dei megacariociti midollari 3. Presenza di anticorpi antipiastrine * 4. Esclusione di altre cause di piastrinopenia 5. Assenza di splenomegalia palpabile 6. Risposta al trattamento (corticosteroidi, splenectomia, lg e.v.) * non indispensabile per la diagnosi; utile in casi particolari

Porpora trombocitopenica idiopatica (PTI) acuta Più frequente nei bambini (85% dei casi) particolarmente al di sotto degli otto anni. Caratteristica l insorgenza (80 % dei casi) dopo un infezione acuta batterica (soprattutto a carico delle prime vie aeree) o virale (più frequentemente rosolia, morbillo, varicella); più raramente fa seguito ad alcune vaccinazioni. Osservata un incidenza stagionale della malattia (più frequente in primavera) probabilmente scatenanti. in rapporto con l andamento stagionale delle infezioni Intervallo fra l insorgenza della porpora e la precedente infezione: 1-2 settimane. Tale periodo di latenza consente di differenziare la PTI acuta dalle piastrinopenie che possono accompagnare la fase acuta viremica di molte infezioni.

PTI acuta Diagnosi 1. Inizio improvviso della porpora con estrema frequenza in pazienti con infezione recente 2. Grave piastrinopenia inferiore a 20.000 p/mm 3 con = o n di megacariociti 3. Riduzione del tempo di sopravvivenza delle piastrine 4. Guarigione spontanea in 2 settimane - 4 mesi

Porpora trombocitopenica idiopatica (PTI) cronica La PTI cronica è più frequente negli adulti ed ha una chiara predilezione per il sesso femminile con un rapporto di 2-4 a 1. Si può ritenere tuttavia che la frequenza sia più alta perché molti individui hanno un numero di piastrine < 150.000/mm 3 (e pertanto con il 95% di probabilità di essere anormali), ma ignorano la propria malattia perché non hanno mai avuto manifestazioni emorragiche, che compaiono soltanto con conta piastrinica < 30.000-50.000/mm 3. Vi sono infine soggetti con stato piastrinolitico compensato, cioè non piastrinopenici, ma nei quali la sopravvivenza piastrinica è ridotta.

Porpora trombocitopenica idiopatica (PTI) cronica Diagnosi 1. Esclusione di ogni forma di piastrinopenia secondaria. Il mancato ritorno alla normalità del numero delle piastrine dopo 7-10 giorni in un paziente senza lesioni epatiche o renali e che non sia stato trattato con sali d oro consente di escludere una piastrinopenia da farmaci. Accurate ricerche devono essere rivolte ad accertare l esistenza di un LES, di un linfoma, della tubercolosi e della sarcoidosi. 2. Accertamento di una ridotta sopravvivenza piastrinica, la quale può coesistere anche con un normale numero di piastrine (stato piastrinolitico compensato). Una utile spia di un aumentata produzione piastrinica è data dall aumento dei megacariociti. 3. Aumentato numero dei megacariociti midollari. 4. Presenza di anticorpi antipiastrine in assenza di precedenti numerose trasfusioni di sangue o di piastrine.

Porpora trombotica trombocitopenica (PTT) o sindrome di Moschowitz Manifestazioni cliniche Affezione ad andamento fatale, caratterizzata da febbre, anemia emolitica, piastrinopenia con o senza porpora e segni di interessamento del SNC. Ha spesso un andamento sub-cronico, e può insorgere in soggetti apparentemente sani oppure già sofferenti di altre affezioni (ipertensione, vasculiti, artrite reumatoide, sindrome uremico-emolitica) emolitica). Può esordire acutamente con la manifestazione purpurica, di solito modesta, febbre, grave prostrazione, obnubimamento del sensorio, e segni fugaci di diffuso interessamento neurologico centrale. Frequenti subittero o ittero discreto, modesta petecchiali- ecchimotiche diffuse. tumefazione splenica e manifestazioni

Porpora trombotica trombocitopenica (PTT) o sindrome di Moschowitz Indagini di laboratorio piastrinopenia (piastrine di solito < 50.000/mm 3 ) e anemia discreta. La piastrinopenia è data da un aumentato consumo, la sopravvivenza delle piastrine è notevolmente ridotta e la durata di vita media delle piastrine può essere anche solo di un ora. Particolarmente caratteristica è la presenza sullo striscio periferico di numerosi sferociti, di emazie a elmetto e di emazie frammentate o schistociti (anemia emolitica microangiopatica). tempo di microvascolare. sanguinamento Lo studio allungato della coagulazione intravascolare latente. per la coagulazione piastrinopenia; mostra fragilità l esistenza di progressiva compromissione dela funzione renale che evolve verso l insufficenza.

Porpora trombotica trombocitopenica (PTT) o sindrome di Moschowitz Etiopatogenesi 1. Frequente associazione con altre malattie (LES, ipertensione maligna, anemia emolitica autoimmune, vasculiti). 2. Decorso di solito breve, ma può essere anche prolungato. glomerulonefrite, 3. Stretti rapporti con la sindrome uremico-emoliticaemolitica (SUE) sia sul piano morfologico che sul piano clinico. Anche nella SUE può aversi oltre all esaltato consumo di piastrine una vera e propria sindrome da coagulazione intravascolare. L elemento caratteristico della PTT è la vasculite diffusa che potrebbe riconoscere etiologie diverse e complicarsi per il grave danno endoteliale con la formazione di trombi arteriolo-capillari prevalentemente formati da piastrine. Questo può spiegare l esaltato consumo piastrinico e la piastrinopenia. In alcuni casi insorge una vera e propria sindrome coagulazione intravascolare, come è dimostrato dall aumentato turnover del fibrinogeno. da

Eventi clinici associati alla piastrinopenia da eparina (HIT) Anomalie della conta piastrinica - Piastrinopenia - Riduzione del numero della piastrine di almeno il 40% (dal 5 giorno di somministrazione di eparina) Complicanze trombotiche venose - Trombosi venose profonde (prossimali degli arti inferiori); possono progredire verso la flegmasia cerulea dolens o la gangrena - Embolia polmonare - Infarto emorragico surrenale (verosimilmente secondario alla trombosi della vena surrenalica) - Trombosi venosa cerebrale Trombosi arteriose - Trombosi periferiche - Ischemia cerebrale - Infarto miocardico - Trombosi aortica - Trombosi dell arteria renale - Occlusioni dell innesto vascolare Reazioni cutenee - Placche eritematose - Necrosi cutanea

Profilassi e trattamento delle trombosi nei pazienti con piastrinopenia da eparina (HIT) Profilassi - Danaparoid: 750 unità anti-xa x 2 o 3/die s.c. Terapia - Danaparoid: * dose carico: 2.250 unità in bolo e.v., seguito da 400 unità/h, poi * mantenimento: 150-200 unità/ora (range terapeutico: 0.5-0.80.8 unità/ml); - Irudina ricombinante: oppure * dose carico: 0.4 mg/kg in bolo, seguito da * mantenimento: 0.15 mg/kg/ora in infusione (range terapeutico: aptt 1.5-3.0 volte il valore di base)

Provvedimenti antiemorragici generali in pazienti con piastrinopenia - Diagnosi rapida e controllo delle infezioni - Evitare manovre invasive non necessarie - Evitare farmaci interferenti con la funzione piastrinica (es. aspirina) - Considerare farmaci antifibrinolitici (es. emorragie mucose) - Diagnosi rapida di alloimmunizzazione e ricerca di donatori isocompatibili - Estrogeni per il controllo delle mestruazioni in donne in età fertile - Diagnosi rapida e trattamento di coagulopatie associate (es. carenza di vit. K; acido retinoico nella coagulopatia della leucemia acuta promielocitica) - Prevenzione e trattamento dell insufficenza renale - Trasfusioni di globuli rossi quando Hb<8.0 g/dl

Trombocitopenia cronica autoimmune A. IDIOPATICA B. SECONDARIA: - Lupus Eritematosus - Malattia di Hodgkin - Leucemia linfoide cronica La trombocitopenia cronica autoimmune è generalmente idiopatica e nella maggior parte dei casi non si accompagna ad altra patologia. Si osserva comunque anche in associazione ad alcune malattie come il lupus eritematoso sistematico, il linfoma di Hodgkin e la leucemia linfoide cronica. Colpisce più frequentemente i giovani adutli, soprattutto le donne. Nel corso di questa forma si ha la copmarsa in circolo di anticorpi contro strutture piastriniche. Questi anticorpi rivestono le piastrine del paziente: così modificate queste vengono poi disrutte dal sistema reticoloendoteliale. Le piastrine a cui hanno adeso un basso numero di anticorpi, vengono distrutte principalmente dalla milza, le altre dalle cellule de SRE sia del fegato che degli altri organi.

Piastrinopatie congenite ereditarie - Complessivamente non rare - Conta piastrinica = (o lievemente ) - Tempo di sanguinamento allungato - Funzionalità piastrinica alterata - Difetto piastrinico a livello della membrana o del sistema dei granuli endo-piastrinici - Prevalenza di porpora cutanea e di emorragie mucose

Recettori piastrinici di membrana E stato dimostato che diversi recettori della membrana piastrinica sono indispensabili per i processi di adesione e aggregazione piastrinica e per i successivi fenomeni di coagulazione. Con la cromatografia sono state isolate diverse glicoproteine di membrana. E stato dimostrato che le glicoproteine che si separano nelle frazioni Gpla e GPlb sono responsabili del legame con il fattore di von Willebrand. Nella sindrome di Bernrd-Soulier si osserva un deficit di queste frazioni.

Recettori piastrinici di membrana il disordine emocoagulativo è probabilemente legato all alterazione del legame tra il fattore VIII e la superficie piastrinica. Le frazioni glicoproteiche Iib e IIIa legano l ADP alla superficie piastrinica e sono assenti nella tromboastenia conconseguente deficit dell aggregazione e allungamento del tempo di emorragia. Si avrà cioè un alterazione del processo emocoagulativo in seguito alla mancata disponibilità dei siti recettoriali.

Alterata adesività piastrinica Malattia di von Willebrand Sindrome di Bernard-Soulier Ipergammaglobuline

Malattia di von Willebrand Nella malattia di von Willebrand è presente una alterazione qualitativa o quantitativa della frazione di von Willebrand del fattore VBIII; viene pertanto inibito il legame tra le piastrine e il collegamento sottoendoteliale. In realtà non si tratta di un disordine prorpio delle piastrine ma la diminuzione del fattore di von Willebrand ostacola la loro normale partecipazione al processo emostatico.

Sindrome di Bernard-Soulier Si osserva una anomalia della membrana piastrinica legata all assenza della glicoproteina di membrana Ib che normalmente agisce da recettore per la frazione di von Willebrand del fattore VIII. Di conseguenza le piastrine non aderiscono al tessuto sottoendoteliale. In soggetti con sindrome di Bernard-Soulier si osservano in circolo piastrine giganti incapaci di intervenire nel normale processo emocoagulativo.

Piastrinopatie congenite ereditarie Sindrome di Bernard-Soulier Trasmissione: AR Eziopatogenesi: carenza congenita del complesso glicoproteico Ib -Ib -V-IXIX subendotelio che induce difetto di adesività piastrinica Sintomatologia: variabile, spesso presente dal infanzia (porpora, emorragie mucose e d organo); rari emartri; miglioramento con il progredire dell età Laboratorio: BT ; MPV con modica piastrinopenia; emivita piastrinica ; aggregazione in vitro assente a ristocetina, normale ad altri stimoli; GP Ib o assente. Terapia: sostitutiva quando indicata al

Ipergammaglobulinemia Sono state descritte alterazioni dell adesività piastrinica al tessuto sottoendoteliale in corso di ipergammaglobulinemie. Tali alterzioni sarebbero da imputare al rivestimento delle piastrine da parte delle immonoglobuline con conseguente ostacolo alla loro adesione alle strutture sottendoteliali.

Difetto di aggregazione Deficit della aggregazione piastrinica in presenza di ADP possono osservarsi in una rara ma ben conosciuta malattia primitiva: tromboastenia che lagata all assenza di uno specifico recettore glicoproteico della superficie piastrinica che sembra responsabile dell alterazione tra ADP e piastrine. I soggetti con trmboastenia presentano importanti manifestazioni emorragiche (porpora, ecchimosi, e petecchie).

Piastrinopatie congenite ereditarie Tromboastenia di Glanzmann Trasmissione: AR Eziopatogenesi: carenza congenita del complesso glicoproteico Iib-IIIaIIIa che induce difetto di aggregazione piastrinica Sintomatologia: come nella sindrome di Bernard Soulier Laboratorio: BT ; piastrinopenia assente; emivita piastrinica ; aggregazione in vitro assente a ADP, collagene, trombina, adrenalina; GP Iib-IIIaIIIa o assenti; retrazione del coagulo assente. Terapia: come nella sindrome di Bernard Soulier

Insufficiente liberazione dell ADP e del TxA 2 Riduzione della quantità di adenosin-di-fosfato (storage pool desease): diminuzione numerica dei granuli contenenti ADP (granuli densi) e mostrano una normale aggregazione in presenza di collageno, trombina e adrenalina. La malattia è a carattere familiare, il tempo di sanguinamento è allungato, le manifestazioni emorragiche possono essere più o meno gravi.

Insufficiente liberazione dell ADP e del TxA 2 Alterazione dei meccanismi di liberazione piastrinica: Quantità normali di ADP all interno dei granuli che, tuttavia, non lo rilasciano in quantità sufficiente in risposta alla stimolazione del collageno o dell adrenalina. In molti casi è stata rilevata un alterazione della sintesi prostaglandinica con conseguente deficit del mediatore della reazione di liberazione piastrinica, il TxA 2.

Insufficiente liberazione dell ADP e del TxA 2 Quando la piastrine vengono sottoposte a stimolazione con collageno, trombina, adrenalina, viene attivato un enzima presente sulla loro superficie, la fosfolipasi A 2 che distacca l acido arachidonico dai fosfolipidi di membrana. L Acido arachidonico viene ossidato dalla ciclo-ossigenasiossigenasi e endoperossidasi, PGG 2 e PGH 2. La PGH 2 una volta convertita a trombossano A 2 dalla trombossano-sintetasi, sintetasi, induce la liberazione di adenosindifosfato da parte dei granuli densi e determina l aggregazione piastrinica anche independentemente dalla liberazione di ADP.

Alterazione dell attività coagulante piastrinica A seguito dell aggregazione piastrinica in risposta a vari stimoli, si ha l esposizione di specifici recettori molecolari di superficie, probabilmente per variazioni conformazionali della membrana. I fattori della coagulazione si legano a questi recettori dando così l avvio alla cascata coagulativa. Se non avviene l aggregazione piastrinica o se i recettori sono alterati è inibita l interazione tra questi ultimi e le piastrine.

Difetti associati Alterazioni associate alla liberazione e dell aggregazione piastrinica si manifestano con insufficienza renale, malattie mieloproliferative ed ipergammaglobulinemie. La piastrinopatia che compare nel corso di insufficienza ranale è reversibile con la dialisi ed è dovuta alla ritenzionedi un metabolita dell acido guanidinsuccinico in grado di interferire con la funzionalità piastrinica.

Sindromi emorragiche da inibitori acquisiti 1. Carenza ereditaria del fattore XIII - fisiopatologia - patogenesi - quadro clinico - diagnosi - terapia 2. Difetti acquisiti - diagnosi 1. Afibrinogenemia 2. Ipofibrinogenemia 3. Disfibrinogenemia congenita 4. Disfibrinogenemia acquisita 1. Carenza congenite dei fattori del complesso protrombinico - carenza congenita del fattore II - carenza del fattore V - carenza combinata dei fattori V e VIII - carenza del fattore VII - carenza congenita dei fattori VII e VIII - carenza del fattore X 2. Carenze acquisite dei fattori del complesso protrombinico - malattia emorragica del neonato - malattie epatiche - carenza di vitamina K - terapia

Sindromi emorragiche da inibitori acquisiti 1. Difetto del fattore Hageman - fisiopatologia - quadro clinico - diagnosi 2. Difetti del fattore Fletcher - fisiopatologia - diagnosi 3. Difetto di chininogeno ad alto peso molecolare 4. Difetto del fattore Passovoy