Direttore: Dr. Marino Scherillo

DIPARTIMENTO DI CARDIOSCIENZE Direttore: Dr. Marino Scherillo Centro Diagnosi e Cura Malattie Cardiovascolari Responsabile: Dr. Domenico Raucci Le Statine ad alto dosaggio nelle SCA Dr. Domenico Raucci VIII Congresso Regionale ARCA Campania Napoli 9 Ottobre 2009 Monascus Purpureus

La lunga storia delle statine 1578 Ben Cao Gang Mu (compendium di Materia Medica) 1970 mevastatina da P. citrimum (Endo 1976) e P. brevicompactum (Brown 1976) 800 a.c. Dinastia Tang 1980 lovastatina (monacolina K) da A. Terreus (Alberts) 1985 meccanismo ipocolesterolemizzante delle statine (Goldstein e Brown) 1990 i grandi studi clinici (4S, Woscop, Care, Lipid ) 1990 (fine) statine sintetiche (fluvastatina, atorvastatina) I primi studi importanti sulle statine escludevano i pazienti con SCA CARE (N=4159) 4S (N=4444) LIPID (N=9014) AVERT (N=341) Tempo dell'evento coronarico indice 1 2 3 4 5 6 Tempo dall'evento coronarico (mesi) 4S=Scandinavian Simvastatin Survival Study; CARE=Cholesterol and Recurrent Events; LIPID=Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease; AVERT=Atorvastatin VErsus Revascularization Treatments. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344:1383-1389. Lewis SJ et al. Ann Intern Med. 1998;129:681-689; LIPID Study Group. N Engl J Med. 1998;339:1349-1357; McCormick LS et al. Am J Cardiol. 1997;80:1130-1133.

Studi Osservazionali Studi osservazionali suggeriscono benefici potenziali della terapia ipolipidemizzante in SCA Studio GRACE NRMI 4 PRISM SYMPHONY & SYMPHONY II PURSUIT/ GUSTO IIb OPUS-TIMI 16 Swedish Register (RIKS-HIA) Pazienti (N) 15,481 * 148,106 * 1616 12,365 20,809 10,288 19,599 Pazienti in terapia ipolipidemizzante (%) 38 14.8 23 47 18 38 Riduzione del rischio osservata con terapia ipolipidemizzante Durante ospedalizzazioneor 0.87, P>.05 Durante ospedalizzazione OR 0.23, P<.001 30-giorni OR 0.49, P=.004 90-giorni HR 1.08, mortalità 1-anno HR 0.99 6-mesi OR 0.48, P<.0001 1-anno OR 0.58, P<.0001 28 1-anno OR 0.75, P=.001 GRACE=Global Registry of Acute Coronary Events; NRMI=National Registry of Myocardial Infarction; PRISM=Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Management; SYMPHONY=Sibrafiban vs Aspirin to Yield Maximum Protection from Ischemic Heart Events Post-acute Coronary Syndromes; PURSUIT=Platelet Glycoprotein IIb/IIIa in Unstable Angina: Receptor Suppression Using Integrilin Therapy; GUSTO=Global Use of Streptokinase or t-pa for Occluded Coronary Arteries; OPUS-TIMI=Oral glycoprotein IIb/IIIa inhibition with orbofiban in patients with unstable coronary syndromes; RIKS-HIA=Register of Information and Knowledge About Swedish Heart Intensive Care Administration. *Pazienti precedentemente non trattati con statine; Solo terapia con statine; qualsiasi terapia di riduzione dei lipidi;; OR=odds ratio; HR=hazard ratio. Stenestrand U et al. JAMA. 2001;285:430-436; Cannon CP et al. J Am Coll Cardiol. 2001;35:334A; Heeschen C et al. Circulation. 2002;105:1446-1452; Newby LK et al. JAMA. 2002;287:3087-3095; Aronow HD et al. Lancet. 2001;357:1063-1068; Spencer FA et al. Ann Intern Med. 2004;140:857-866; Fonarow GC et al. Am J Cardiol. 2005;96:611-616.

GRACE: la terapia a base di statine migliora l'esito clinico di SCA L'interruzione della terapia a base di statina è associata a esiti clinici peggiori in GRACE VT=tachicardia ventricolare; VF=fibrillazione ventricolare Adattato da Spencer FA et al. Ann Intern Med. 2004;140:857-866. NRMI: L'uso di statina nelle prime 24 ore dopo IMA è associato a una riduzione di morbilità e mortalità intraospedaliera Eventi clinici (%) 30 25 20 15 10 5 * 0 * Morte * * Eventi clinici per uso di statina * Scompenso cardiaco 300.823 pzi Continuavano statine: Iniziavano statine: Non ricevevano statine : Interrompevano statine: SI/SI NO/SI NO/NO SI/NO * * * * * * * * Rottura Shock VT/VF Reinfarto Si/Si No/Si No/No Si/No Rispetto al non uso, somministrare statina nelle prime 24 ore di ospedalizzazione porta a una riduzione della mortalità pari al 77% *P<.001 vs No/No pazienti. Yes/yes= pazienti che continuano la terapia con statina; no/yes= pazienti appena inseriti nella terapia con statine; no/no=pazienti che non hanno ricevuto statina né prima né durante le prime 24 ore di ospedalizzazione; yes/no=pazienti in cui la terapia con statina è stata interrotta. Adattato da Fonarow GC et al. Am J Cardiol. 2005;96:611-616.

Conclusioni Il trattamento con statine prima delle dimissioni è associato a una riduzione della morte e degli eventi clinici in ospedale e fino a 1 anno di follow-up In pazienti precedentemente trattati con statine, l'interruzione della terapia è associata a peggiori esiti clinici Spencer FA et al. Ann Intern Med. 2004;140:857-866: Spencer FA et al Arch Intern Med. 2004;164:2162-2168; Chang SM et al. Catheter Cardiovasc Interv. 2004;62:193-197. I FATTI: Studi Controllati Randomizzati

MIRACL è stato il primo studio controllato randomizzato a esaminare il beneficio della terapia a base di statina per i pazienti con SCA CARE (N=4159) 4S (N=4444) LIPID (N=9014) AVERT (N=341) MIRACL (N=3086) Tempo dell'evento coronarico indice 1 2 3 4 5 6 Tempo dall'evento coronarico (mesi) MIRACL=Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344:1383-1389; Lewis SJ et al. Ann Intern Med. 1998;129:681-689; LIPID Study Group. N Engl J Med. 1998;339:1349-1357; Pitt B et al. N Engl J Med. 1999;341:70-76. Schwartz GG et al. JAMA. 2001,285:1711-1718. TRIAL CLINICI CON STATINE IN SCA

MIRACL: disegno dello studio Caratteristiche pazienti Uomini e donne 18 anni UA o AMI TC 270 mg/dl Escluse le rivascolarizzazioni coronariche pianificate/anticipate 3086 pazienti 24-96 ore (mediana 63 ore) Atorvastatina 80 mg (n=1538) Placebo (n=1548) 16 settimane Endpoint principale di efficacia Composto di morte, AMI non fatale, arresto cardiaco con rianimazione, o ischemia del miocardio sintomatica ricorrente con ricovero TC=colesterolo totale Schwartz GG et al. JAMA. 2001;285:1711-1718. MIRACL: In pazienti con SCA Atorvastatina riduce la ricorrenza di eventi ischemici in maniera significativa Incidenza totale(%) 20 15 10 5 Occorrenza dell'endpoint primario combinato* Placebo n=1548 Atorvastatina (80 mg) n=1538 16% RRR nell'endpoint triplo combinato P=.048 RR: 0.84 Tendenza favorevole 0 0 4 8 12 16 Tempo dalla randomizzazione (settimane) *End poin primario combinato=morte, AMI non fatale, arresto cardiaco con rianimazione, o ischemia ricorrente sintomatica del miocardio con ricovero d'urgenza. RRR=riduzione del rischio relativo. Adapted from Schwartz GG et al. JAMA. 2001;285:1711-1718.

MIRACL: ictus fatali e non fatali Incidenza totale (%) 2 1.5 1 0.5 Placebo 1.6% Atorvastatina 0.8% Rischio relativo= 0.50 50%, p=0.045 0 0 4 8 12 16 Tempo dalla randomizzazione (settimane) Schwartz GG et al. JAMA. 2001;285:1711-1718. Tendenza favorevole MIRACL: La riduzione assoluta nel numero degli ictus raggiunta durante le 16 settimane dello studio MIRACL è simile alla riduzione raggiunta dopo circa 5 anni negli studi CARE e LIPID Adapted from Schwartz GG et al. Am J. Cardiol. 2005; 96(Suppl.): 45F-53F

Lo studio PROVE IT ha messo a confronto la riduzione intensiva dei lipidi con quella moderata in pazienti con SCA CARE (N=4159) 4S (N=4444) LIPID (N=9014) AVERT (N=341) MIRACL (N=3086) PROVE IT (N=4162) Tempo dell'evento coronarico indice 1 2 3 4 5 6 Tempo dall'evento coronarico (mesi) PROVE IT=Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344:1383-1389; Lewis SJ et al. Ann Intern Med. 1998;129:681-689; LIPID Study Group. N Engl J Med. 1998;339:1349-1357; Pitt B et al. N Engl J Med. 1999;341:70-76; Schwartz GG et al. JAMA. 2001,285:1711-1718; Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504. PROVE IT: disegno dello studio Caratteristiche pazienti Uomini e donne 18 anni Ricoverati con AMI o UA ad alto rischio TC 240 mg/dl Condizioni stabili, arruolati dopo PCI, se pianificato 4162 pazienti 10 giorni Atorvastatina 80 mg (n=2099) Pravastatina 40 mg (n=2063) 18-36 mesi Endpoint principale di efficacia Composto di morte per qualsiasi causa, MI, UA documentato con ricovero, rivascolarizzazione, e ictus Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504.

PROVE IT sottoanalisi: la terapia intensiva con Atorvastatina produce benefici nel breve e nel lungo termine in pazienti con SCA Occorrenza di endpoint triplo combinato (morte, IM, o riospedalizzazione per SCA ricorrente) Pazienti (%) 5 4 3 2 Randomizzazione a 30 giorni 28% RRR n=2063 endpoint triplo combinato P=.046 n=2099 Patients (%) 12 10 8 6 4 Mese 6 fino a fine dello studio n=1752 n=1812 28% RRR endpoint triplo combinato P=.003 1 2 0 0 5 10 15 20 25 30 Giorni successivi alla randomizzazione Atorvastatina 80 mg 0 6 12 18 24 Mesi successivi alla randomizzazione Pravastatina 40 mg Adattato da Ray KK et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1405-1410. Severe adverse event rates for intensive vs moderate statin therapy (n. 27,548 pts) Cannon et al, J am Coll Cardiol 2006; 48:438-4545 Rhabdomyolysis CPK >10 xuln AST/ALT >3 xuln Standard dose High dose Standard dose High dose Standard dose High dose (n=4162) PROVE IT 0% 0% 0.1% 0.1% 1.1% 3.3% A to Z (n=4497) 0% 0.13% 0.04% 0.4% 0.36% 0.84% TNT (n=10001) 0.06% 0.04% 0% 0% 0.18% 1.2% IDEAL (n=8888) 0.07% 0.05% 0% 0% 0.16% 1.37%

I Fatti: Studi recenti ARMYDA-ACS ACS Trial Studio YUN et al. ARMYDA-ACS Trial

580 pz esclusi per - 451 terpia con staine - 41 PTCA in urgenza - 43 EF <30% - 30 contraindicazioni a statine - 15 insuffucienza renale severa ARMYDA-ACS trial: Study design 20 pts esclusi per indicazione : - terapia medica (N=8) - Intervento di BPAC (N=12) 771 pz con NSTE-ACS con indicazione di angiografia precoce (<48 hours) Jan 05 - Dec 06 Randomizzzazione (N=191) Atorvastatina 80 mg 12 hrs prima della coro ulteriori 40 mg 2 hrs prima N=96 Placebo 12 hrs pre- coro ulteriore dose 2 hrs prima N=95 Coronarografia PCI atorvastatina N=86 PCI placebo N=85 30 days atorvast End Point Principale: incidenza30 giorni,morte, MI, rivascolariz vaso target 1 st campione emtico 2 nd and 3 rd campione ematico (pre-pci) (8 and 24 hrs post-pci) CK-MB, troponin-i, myoglobin, PCR End points Primari : Incidenza di eventi cardiaci avversi maggiori (MACE: morte, MI, Target Vessel Revascolarisation ) dalla procedura fino a 30 giorni. Definitione di IMA: ARMYDA-ACS trial: Study end points - Se normale il valore basale di CK-MB: incremento post-procedurale di CK-MB > 2 volte il valore iniziale UNL, in accordo consensus statement of the Joint ESC/ACC Committee for the Redefinition of Myocardial Infarction for clinical trials on coronary intervention) - Se elevato il livello basale di CK-MB: un conseguente aumento >2 volte della CK-MB dal valore basale iniziale. End points Secondari : Ogni incremento post procedurale dei markers di danno miocardico (CK-MB, troponin-i, myoglobina) variazioni Post-PCI del valore basale di PCR nei due bracci.

ARMYDA-ACSACS : Conclusioni ARMYDA-ACS trial indica che, anche un pretrattamento breve con atorvastatina prima di una PCI, può migliorare il risultato in pazienti con UA/NSTEMI Il beneficio è prevalentemente sostenuto da una riduzione dell' IMA periprocedurale (70% di riduzione del rischio) Questo reperto può sostenere l indicazione alla somminitrazione di alte dosi di statine upstream in pazienti con SCA trattati con precoce strategia invasiva Studio Yun et al. Rosuva 40 vs Placebo prima della PCI, FU 30d (R10 a tutti)

Studio Yun et al. Rosuva 40 vs Placebo prima della PCI, FU 30d (R10 a tutti) End-point Primario: incidenza di IMA peri-procedurale procedurale LE OPINIONI

Via di sintesi del Colesterolo e Isoprenoidi Ipotesi di effetto (pleiotropico) delle statine sui lipidi e non Patobiologia dei meccanismi lipidici e non nella SCA EFFETTI NON IPOLIPEMIZZANTI (effetto precoce/rapido) EFFETTI IPOLIPEMIZZANTI (effetto lento/ritardato) Disfunzione/attivazione endoteliale Statine Infiammazione/ attivazione immunologica inibitorio Coagulazione attivazione pistrinica Fegato Sintesi colesterolo epatico Statine inibitorio Rottura della placca/ occlusione trombotica trombo Nucleo lipidico Placca aterosclerotica ricca di lipidi Adapted from Ray KK et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1425-1433.

Alta dose di statina in SCA: Una ipotesi intrigante I benefici a breve termine nei pazienti con SCA, in cui le cellule infiammatorie sono fortemente attivate, sono mediati dall effetto antinfiammatorio. I benefici a brevissimo termine, nel paziente sottoposto a PCI, sono mediati dall effetto anti-infiammatorio infiammatorio ed anti-tromboticotrombotico Class Ia LOE B Class IIa LOE B