Elementi essenziali di un vaccino per la prevenzione del cervicocarcinoma G. Gabutti Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale Università degli Studi di Ferrara Congresso Regionale Congiunto A.O.G.O.I.-A.G.I.T.E. Women in change Modena 25-27 Marzo 2010
Punti chiave Premesse epidemiologiche ed immunologiche Cosa vogliamo da un vaccino Il vaccino bivalente
Epidemiologia Fino all 80% delle donne acquisisce un infezione da HPV nel corso della propria vita Adattato da D. M. Parkin, F. Bray, Vaccine 24 Suppl 3, S11 (2006). 100% dei casi di neoplasia cervicale è attribuibile ad HPV Filogeneticamente, HPV 16 è strettamente correlato ad HPV 31 e HPV 18 è strettamente correlato ad HPV 45; questi sono i genotipi maggiormente associati ai casi di ca. cervicale, adenocarcinoma incluso, nel mondo
Risposta immune ai Papilloma Virus Immunità umorale L1 E4 E1, E2, E5, E6, E7 Assemblaggi o Virioni Replica DNA virale Infezione Ingresso Virus Principalmente diretta contro L1 Previene l ancoraggio del virus e la sua entrata (solo?) Immunità cellulo-mediata Capace di eliminare la maggior parte delle infezioni da HPV L infezione sub-clinica può persistere Handsfield HH. Am J Med 1997;102:16 20; Stern et al. J Clin Virol 2000;19:57 66; Bosch FX et al. J Clin Pathol 2001;54:163 175; Roden R et al. Rev Vaccines 2003;2:495 516.
Immunologia No viremia No citolisi o morte Ciclo infettivo lungo Stanley MA 2003 JNCI Monographs 31 117-124
L esposizione naturale ad infezioni virali produce una risposta immunologica di tipo anticorpale e cellulo-mediata I tipi HPV oncogeni stimolano fattori cellulari che inibiscono la risposta immune locale Infezioni pregresse da HPV oncogeni non necessariamente inducono immunità verso infezioni successive: Il livello di protezione conferito dall infezione naturale è variabile Sono possibili le reinfezioni o nuove infezioni
La risposta immune dopo vaccinazione e quella dopo infezione naturale hanno caratteristiche differenti Vaccino VLP Anticorpi Neutralizzanti Infezione naturale vaccinazione Anni
Il vaccino bivalente 20 µg HPV 16 VLP L1 20 µg HPV 18 VLP L1 + Sistema adiuvante AS04 PAMPS: Pathogen Associated Molecular Patterns
Cosa vogliamo da un vaccino? Sicurezza e Tollerabilità Immunogenicità ed Efficacia - Neutralizzazione dei tipi di HPV più comunemente implicati nello sviluppo delle neoplasie HPV-correlate - Elevati titoli di Ab neutralizzanti - Lunga durata della protezione - Cross-protezione
WHO 2006 Immunogenicità ed Efficacia - La risposta immune verso VLP di HPV dovrebbe basarsi sul riscontro di Ab neutralizzanti nel siero e nelle secrezioni Cervico-Vaginali - Non esiste un correlato immunitario di protezione - E importante valutare l induzione della memoria immunologica
Immunogenicità ed Efficacia La disponibilità di elevati titoli Ab neutralizzanti a livello della mucosa cervicale al momento dell esposizione al virus rappresenta la migliore garanzia di protezione dopo l immunizzazione, l eventuale esposizione al virus non stimola in modo significativo la produzione di elevati livelli anticorpali le eventuali reinfezioni non hanno la capacità di indurre una risposta sistemica
Vaccino bivalente Studio fase II: livelli anticorpali elevati e mantenuti nel tempo fino a 7.3aa (ELISA) Sieropositività 98% a tutti i time points 10,000 HPV 16 EU/ml 1,000 100 10 Livello Ab 13-volte più elevato rispetto al livello raggiunto dopo infezione naturale 1 0 7 12 18 25 32 33 38 39 44 45 50 51 56 57 62 63 68 69 74 75 76 77 82 83 88 10,000 Sieropositività 98% a tutti i time points HPV 18 EU/ml 1,000 100 10 Livello Ab 11-volte più elevato rispetto al livello raggiunto dopo infezione naturale 1 0 7 12 18 25 32 33 38 39 44 45 50 51 56 57 62 63 68 69-74 75-76 Mesi 77 82 83 88 Modificato da De Carvalho, N et al. 25th International Papillomavirus Conference (Abstract P-29.15), 2009.
Cervarix Studi di Fase II, verso CIN 1 3 0 1 2 3 4 5 6.4 7.3 Anni HPV001, N=1113 HPV001/007, N=776 on going Efficacia a lungo termine: che cosa ci si aspetta? Adapted from Harper DM et al. Lancet 2004;364:1757 65 Harper DM et al. Lancet 2006;367:1247 55 Gall S et al. AACR, Los Angeles, CA, 2007 Abstract 4900 The GlaxoSmithKline Vaccine HPV-007 Study Group. Lancet 2009. DOI:10.1016/S0140-6736(09)61567-1.
Secondo tre diversi modelli si stima che la durata della risposta anticorpale indotta dal vaccino bivalente, sia verso anti HPV 16 che verso HPV 18, nelle donne tra 16-23 anni di età, vada da 20 anni fino a tutta la vita Questi risultati sono stati conseguiti senza ricorrere ad alcuna dose di richiamo
Il 99,5% delle donne sieronegative al momento dell arruolamento ha sieroconvertito sia per HPV16 che per HPV18 dopo la seconda e terza dose. I titoli anticorpali raggiunti nelle vaccinate erano significativamente e consistentemente più elevati rispetto ai livelli evidenziati post-infezione naturale.
Efficacia vaccinale verso CIN2+ e CIN3+ nelle coorti ATP-E e TVC-E ATP-E HPV-16/18 VE% (96.1% CI) p corrisponde grossolanamente alle giovani donne, sessualmente attive CIN2+ 98.1% (88.4-100) <0.0001 CIN3+ 100% (36.4-100) 0.0038 TVC-E HPV-16/18 VE% (96.1% CI) p CIN2+ 97.7% (91-99.8) <0.0001 corrisponde grossolanamente alle ragazze mai esposte al virus, target della Vaccinazione di Massa CIN3+ 100% (78.1-100) 0.0038
Efficacia verso CIN2+ legate a ceppi HR diversi da HPV16 e 18 Tipo n HPV n Controlli CIN2+ HPV-31 o -45 0 24 100.0 82.2 100.0 HPV-31, 33, 45, 52, o -58 15 47 68.2 40.5 84.1 HPV-31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 o -59 20 63 68.4 45.7 82.4 NVT A9 species (HPV-31, 33, 35, 52 o - 58) VE % LL UL 16 47 66.1 37.3 82.6 NVT A7 species (HPV-39, 45, 59 o -68) 5 22 77.3 36.0 93.7 Questi dati consentono di ipotizzare che la cross-protezione possa aggiungere 11-16% di protezione addizionale verso il cancro cervicale, in più rispetto alla protezione assicurata verso HPV 16/18 Values with LLCI > 0 Statistically significant Paavonen J et al. Lancet 2009; 374 (9686): 301-314
Studi nelle donne >25 anni Schwarz TF et al, Vaccine 2009: 581-7 Sieroconversione del 100% delle donne, in tutte le fasce di età 15-25 anni 26-45 anni 46-55 anni a 24 mesi tutte le donne sono rimaste positive per anti-hpv16 e anti-hpv18, a prescindere dal gruppo di età di appartenenza.
Studi nelle donne >25 anni Alta correlazione tra gli anticorpi nelle CVS (Secrezioni Cervico-Vaginali) e nel Siero, in tutte le fasce di età 15-25 anni 26-45 anni 46-55 anni
Studio di confronto diretto tra i due vaccini Conclusioni risultati a 7 mesi In tutte le fasce di età valutate (18 26aa, 27 35aa, 36 45aa) per ambedue gli antigeni HPV 16 HPV 18: Cervarix induce livelli di anticorpi neutralizzanti che sono significativamente più alti di Gardasil (p<0.0001): per HPV 16, livelli di anticorpi più alti di 2.3-4.8 volte per HPV 18, livelli di anticorpi più alti di 6.8-9.1 volte La risposta delle cellule B di memoria è più alta con Cervarix che con Gardasil per ambedue gli antigeni
Follow-up a 18 mesi Cervarix mantiene livelli di anticorpi neutralizzanti significativamente più alti di Gardasil anche a 18 mesi (p<0,0001) per HPV 16, livelli di anticorpi più alti di 2.4-5.1 volte per HPV 18, livelli di anticorpi più alti di 7.9-9.8 volte Einstein M. PS 3-4 Eurogin; Montecarlo 17-22 Feb 2010
Follow-up a 18 mesi % di donne responders con cellule B di memoria specifiche più alta con Cervarix per HPV 16: CVX 86.7% vs GDS 58.6% (p = 0.0112) per HPV 18: CVX 74.5% vs GDS 45.2% (p = 0.0087) Einstein M. PS 3-4 Eurogin; Montecarlo 17-22 Feb 2010
Follow-up a 18 mesi % di donne responders con cellule T CD4+ di memoria specifiche significativamente più alta con Cervarix cellule CD4+ specifiche circolanti significativamente più numerose con Cervarix: per HPV 16: GMR* 2.89 (p = 0.0001) per HPV 18: GMR* 2.86 (p = 0.0012) Einstein M. PS 3-4 Eurogin; Montecarlo 17-22 Feb 2010
Cosa vogliamo da un vaccino? Sicurezza e Tollerabilità Immunogenicità ed Efficacia - Neutralizzazione dei tipi di HPV più comunemente implicati nello sviluppo delle neoplasie HPV-correlate - Elevati titoli di Ab neutralizzanti - Lunga durata della protezione - Cross-protezione
Conclusioni Il vaccino bivalente è altamente sicuro e ben tollerato Il vaccino bivalente induce una significativa risposta anticorpale, con elevati livelli di Ab verso HPV 16 e 18 che rimangono persistentemente superiori a quelli rilevati dopo infezione naturale, fino a 7.3 aa Il vaccino bivalente dimostra di indurre anticorpi neutralizzanti a livello cervico-vaginale, la cui concentrazione è direttamente correlata con quella a livello serico L efficacia protettiva del vaccino bivalente è documentata per oltre 6 anni e si stima persistente per almeno 20 anni, senza alcuna dose di richiamo Il vaccino bivalente conferisce una cross-protezione verso le infezioni persistenti e CIN2+ da HPV 31, 33 e 45