Due vaccini, due prevenzioni?

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Rachele Giulia Tarantino
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1 Due vaccini, due prevenzioni? Simona Di Mario, Serv. Assistenza Distrettuale, Medicina Generale, pianificazione e Sviluppo dei Servizi Sanitari Torino 08 Aprile 2014

2 Piano dell incontro - Vaccini in Italia - Dati della letteratura - Efficacia contro cervicocarcinoma - Problema dell eterogeneità e della mancanza dei dati - Significato della risposta immune - Vaccini nei pazienti HIV+ - Efficacia contro i condilomi - Difficile decidere quando si è sotto pressione - Quale conclusione?

3 Due vaccini in commercio dal 2007 Cervarix Bivalente (GSK) contro HPV 16/18 Tre dosi a tempo 0, 1 e 6 mesi Da 21/11/2013 Due dosi a tempo 0, 6 mesi nelle ragazze 9-14 aa Gardasil Quadrivalente (Sanofi Pasteur MSD) contro HPV 6/11/16/18 Tre dosi a tempo 0, 2 e 6 mesi A breve (?) due dosi a tempo 0, 6 mesi nelle ragazze 9-13 aa Differiscono anche per il tipo di adiuvante

4 Vaccini offerti nelle regioni Giugno 2008 Giugno

5 Efficacia dei due vaccini Vaccino bivalente Vaccino quadrivalente Stessa efficacia contro cervicocarcinoma?

6 Studi disponibili, bivalente 1. Harper (2001) donne follow up medio 5.9 aa 2. PATRICIA ( ) donne follow up medio 4 aa 3. Konno (2006) donne follow up medio 14 mesi GSK Lancet 2009; 374: Lehtinen Lancet Oncol 2012;13:89-99 Konno Int J Gynecol Cancer 2010;20:847-55

7 Studi disponibili, quadrivalente 1. FUTURE I ( ) donne follow up medio 3.6 aa 2. FUTURE II ( ) donne follow up medio 3.6 aa Muñoz J Natl Cancer Inst 2010;102:

8 Follow-up più lunghi, piccoli sottogruppi 436 ragazze Brasile 1335 donne (25-50 aa) Colombia, no placebo Roteli-Martins Hum Vacc Imm 2012;83:390-7 Luna J. PLoS One Dec 31;8(12):e83431

9 Follow-up più lunghi, VERI FUTURE II (NCT ): second extension study, V effectiveness, immunogenicity and safety of GARDASIL, years. Subjects from Denmark, Iceland, Norway and Sweden: safety and effectiveness will be assessed by registrybased follow-up. Immunogenicity will be assessed by serological testing at approximately Year 5 and Year 10 of the V extension, respectively Lehtinen M et al. Int J STD AIDS 2006;17:517-21

10 Efficacia, popolazione considerata TVC naïve almeno una dose di vaccino + all arruolamento i. citologia normale ii. HPV DNA negativo per 14 tipi HPV oncogeno iii. sieronegative per HPV 16 and 18 Le naïve sono le più simili alla popolazione target ADOLESCENTI DI 12 ANNI

11 Efficacia contro i CIN2+ nelle naïve Efficacia vaccinale 65% (54; 74) 43% (23; 57) 58% (35; 72) Di Mario S. et al. submitted

12 Efficacia contro i CIN3+ nelle naïve Efficacia vaccinale 93% (77; 98) 43% (12; 63) 78% (<0; 97) Di Mario S. et al. submitted

13 Eterogeneità dovuta a Vera differenza fra i vaccini? Diverse popolazioni studiate nei trials?

14 Come scegliere fra i due vaccini?

15 Pooling dei risultati Pochi risultati comparabili Abbiamo 5 RCTs, di cui 3 numerosi Riusciamo a metanalizzare solo pochi esiti - Come fare una comparazione? - Ruolo delle agenzie regolatorie

16 EMA, fine C pdf

17 PLoS riprende l argomento Vedula S et al. PLoS Med 2013;10:e Editors. PLoS Med 2013;10:e

18 Iniziativa del BMJ

19 BMJ Da Gennaio 2013 non pubblicherà trial i cui dati non siano messi a disposizione dei ricercatori Godlee F. BMJ 2012;345:e7304; Godlee F. BMJ 2012;345:e7888

Differenze fra i vaccini Metanalisi del FUTURE e del PATRICIA Il bivalente sembra più efficace del quadrivalente contro HPV 31, 33 e 45, ma: differenze non

20 Differenze fra i vaccini Metanalisi del FUTURE e del PATRICIA Il bivalente sembra più efficace del quadrivalente contro HPV 31, 33 e 45, ma: differenze non significative forse dovute a differente disegno dei trial L efficacia inoltre sembra svanire nel tempo Più dati sono necessari Malagón T, et al. Lancet Infect Dis 2012;12:781-9

Potrebbe dipendere dalle popolazioni Nel FUTURE e nel PATRICIA due diversi metodi per identificare e dosare gli anticorpi sono stati usati la definizione di naïve potrebbe differire Quadrivalente

21 Potrebbe dipendere dalle popolazioni Nel FUTURE e nel PATRICIA due diversi metodi per identificare e dosare gli anticorpi sono stati usati la definizione di naïve potrebbe differire Quadrivalente clia (competitive Luminex immunoassay) Bivalente ELISA (enzyme-linked immunoassay) Fanno i due dosaggi su donne non vaccinate del CVT e li comparano con un terzo: SEAP-NA secreted alkaline phosphatase neutralization assay Safaeian M, et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2012;21:

22 75.2% dei campioni erano negativi per entrambi 7.2% erano positivi ad entrambi 17.7% erano ELISA+ e clia - Safaeian M, et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2012;21:

Differenze fra i vaccini RCT in due città inglesi 96 ragazze 12-15 aa ricevono bivalente 102 il quadrivalente Si dosano nel sangue gli anticorpi neutralizzanti 1 mese dopo ogni dose e a 1

23 Differenze fra i vaccini RCT in due città inglesi 96 ragazze aa ricevono bivalente 102 il quadrivalente Si dosano nel sangue gli anticorpi neutralizzanti 1 mese dopo ogni dose e a 1 anno dalla prima e a 7 mesi nelle secrezioni vaginali Il campione è metà di quello pianificato. Un quarto delle arruolate fornisce il tampone vaginale Draper E, et al. PLoSOne 2013;8:e61825

24 Draper E, et al. PLoSOne 2013;8:e61825

25 Draper E, et al. PLoSOne 2013;8:e61825

26 La risposta immunitaria È importante? 1. Controllo di qualità/stabilità dei vaccini 2. Bridging studies - estensione approvazione 3. Durata protezione 4. Correlato clinico 5. Comparazione fra vaccini in assenza di head to head trials Schiller JT, Lowy DR. JID 2009;200:166-71

27 Le tre metodiche Schiller JT, Lowy DR. JID 2009;200:166-71

28 Però Una domanda cruciale è se un vaccino più immunogenico è anche necessariamente un vaccino più efficace.dal momento che non è stato stabilito una correlazione fra immunità e protezione clinica per questi vaccini, non conosciamo il livello minimo di anticorpi necessari per conferire una solida protezione e non sappiamo se più elevati livelli conferiranno una protezione più duratura Schiller JT, Lowy DR. JID 2009;200:166-71

29 Parentesi (breve) su vaccino e HIV La RER a fine 2012 con DGR 1702/2012 «prevede la vaccinazione gratuita nelle persone a rischio aumentato in quanto HIV positive, su richiesta delle stesse, o di chi esercita la tutela in caso di minore, con i limiti di età previsti dalla scheda tecnica, cioè da 9 a 26 anni nei maschi e da 9 a 45 nelle femmine» Circa 2700 nuovi casi dal 2006 al 2012 (70% maschi, 75% italiani, fascia di età più rappresentata aa)

30 PERCHÉ?

31 Se si decide in base all immunità Bivalente, tre dosi, Sud Africa, 120 donne HIV+ asintomatiche randomizzate alla vaccinazione Quadrivalente, tre dosi, USA e Porto Rico, 99 donne HIV+ con o senza terapia antiretrovirale vaccinate e controllo storico 267 donne HIVvaccinate Denny L, et al. Vaccine 2013;31: Kahn JA, et al. Clin Inf Dis2013;57:735-44

32 EMA approva il Cervarix in due dosi 240 ragazze 9-14 anni txt. e 239 controlli _Product_Information/human/000721/WC pdf

33 Quindi Abbiamo ancora dubbi ma il bivalente potrebbe avere maggiore efficacia contro il cervicocarcinoma Sicuramente il quadrivalente ha elevata efficacia contro i condilomi genitali

34 Impatto in Australia del quadrivalente Fairley CK, et al. Sex Transm Infect 2009;85:

35 Sempre in Australia Due survey telefoniche donne anni 2001: 4874 donne (baseline) 2011: 2394 donne STI Popolazioni Anni n/n OR aggiustata HPV Target della vaccinazione / / (0.39, 0.89) Non target della vaccinazione / / (1.05, 2.54) Chlamydia Target dello screening / / (1.15, 3.37) Non target dello screening / / (0.93, 1.82) Liu B, et al. Sex Transm Infect 2014; Feb 25 Epub ahead of print

36 Un risultato inatteso PH segnala che dall inizio della campagna vaccinale riduzione del 21% delle nuove diagnosi di condilomi nelle under 19. Post-hoc analisi dei dati del PATRICIA (infezione persistente-6m-pcr dei tipi a basso rischio, non dati clinici) VE 34.5% (11.3, 51.8) for HPV-6/11 VE 34.9% (9.1, 53.7) for HPV-6 VE 30.3% ( 45.0, 67.5) for HPV-11 VE 49.5% (21.0, 68.3) for HPV-74

37 Condilomi o tumori? Che cosa ci interessa prevenire?

38 2006 Nuovi casi 3500 Incidenza 10/100mila N morti 1000 Mortalità 2/100mila 2012 Nuovi casi 1515 Incidenza 4/100mila N morti 697 Mortalità 1.5/100mila Rossi Tumori 2013;99:416-24;

39 i messaggi e i metodi con i quali i vaccini [ anti HPV ] sono stati commercializzati presentano una sfida importante per l attività dei professionisti e la professionalità dei medici. Scegliendo come target del vaccino il cervicocarcinoma, l aspetto della trasmissione sessuale dell HPV è stato minimizzato, la minaccia del cervicocarcinoma verso le adolescenti è stato ingigantito, e i gruppi più a rischio praticamente ignorati Rothman SM, Rothman DJ. JAMA 2009;302:781-6

l esempio della vaccinazione anti HPV suggerisce che c è una relazione simbiotica fra le ditte di vaccini e chi, a livello di governo, decide le politiche di salute.

40 l esempio della vaccinazione anti HPV suggerisce che c è una relazione simbiotica fra le ditte di vaccini e chi, a livello di governo, decide le politiche di salute. Le ditte dipendono dai decisori per stimolare la domanda, finanziare e distribuire il vaccino i decisori, a loro volta, dipendono largamente dalle ditte per ricevere informazioni, soprattutto in caso di scarse risorse (competenze e personale) Mello Am J Public Health 2012;102: Tomljenovic Am J Public Health 2012;102:e13-4

41 Non conclusioni Saremo in grado di fare meglio nel futuro? Due prove ci attendono VARICELLA ROTAVIRUS

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